Ⅰ期临床试验的要点与现场核查及相关注事项-吕媛

nullⅠ期临床试验的要点与现场核查及相关注事项 Ⅰ期临床试验的要点与现场核查及相关注事项 吕媛 北京大学临床药理研究所*null 医学的进步是以研究为基础的，这些研究在一定程度上最终有赖于以人作为受试者的试验 。 －－《赫尔辛基宣言》 一期临床研究内容一期临床研究内容*主要内容主要内容一、 I期临床研究的基本要点 二、I 期临床研究的软件和硬件要求 三、现场检查注意事项 *I期临床研究定义I期临床研究定义 新药试验的起始期，包括耐受性试验、药代动力学研究、药物相互作用、各种影响因素等。目的是确定可用于临床新药的安全有效剂量与合理给药。 根据药物类别不同，I期临床研究的内容不同 必须在SFDA规定的国家药品临床研究机构（Ⅰ期）进行* I期临床试验要点 I期临床试验要点 新药临床研究的起始阶段 健康人体 从绝对安全的初始剂量开始 目的： 1）考察人体对该药的耐受性； 2) 了解ADME 3) 确定临床试验的安全剂量 ； 4）确定合理给药方案； 5）其他：依研究内容而定 *新药I期临床研究的内容新药I期临床研究的内容 体现药物特点: 耐受性（单剂、多次）； 药代 一般药代（单剂、多次） ； 影响因素：如性别、人种 吸收（如食物）、分布、代谢（代谢途径、代谢产物、代谢产物活性、毒性，代谢产物的定量分析和物料平衡）、排泄； 群体药代（老年、青年、少年等）； 特殊人体药代（肝肾功能受损）； 患者药代； *nullPK/PD（健康人、患者）； 心脏QT间期影响； 血生化影响； 免疫系统影响； 药物相互作用； 等等 *新药I期临床研究的内容I期临床研究项目的时间顺序I期临床研究项目的时间顺序第一阶段（开始人体暴露）； 耐受性研究和药代研究， PK/PD等 确定健康人体耐受剂量、吸收、性别、食物影响等 第二阶段（健康人体） 药物相互作用、QTc/血生化/免疫影响、PK/PD、群体药代、体内过程、代谢产物、酶底物等 第三阶段（患者体内） PK/PD、不同肝肾功能PK、患者药代、患者的群体药代等*I期临床试验工作程序I期临床试验工作程序第一部分 伦理 1．接到药政管理当局(SDA)下达的批件 2．阅读有关资料及文献确定评价剂量 3. 制定I期临床试验方案、CRF、IF 4．呈报伦理委员会审批 5. 签订合同 6．接收试验用药 7. 开始临床研究 *null第二部分．试验准备工作 招募志愿受试者 准备知情同意书 准备表格与试验流程图 血药浓度监测方法化考核 I期病房准备（监护、急救、观察等） 制定SOP，试验 进度 *null第三部分 试验进行 受试者签署知情同意书 筛选志愿受试者 合格受试者随机分组 按照试验方案与进度计划进行I期临床试验 及时填写CRF 第四部分 试验结束 数据处理、统计分析 总结报告 *方案方案 研究目的（主要、次要） 研究设计 志愿者选择（入选、排除） 剂量确定 研究治疗 研究分配 药物供应（剂型和包装、准备和发放、药物服用、依从性） 药物储存和清点 伴随用药 *null试验方法 试验药物、试剂 仪器设备 研究程序（筛选、研究周期） PK样本的采集和分析（PK） 志愿者退出 评价（耐受性、PK、安全性、BE ） 不良事件报告（定义、报告期限、严重程度、SAE报告、因果关系） 数据分析、统计学方法（样本量、分析人群、PK、BE、安全性） *null质量控制和保证 数据处理分记录保存（CRF/电子数据记录、档案） 伦理（IRB/IEC） 实验研究的伦理指导 IF 参考文献 缩写 *I期临床试验方案设计时的具体考虑I期临床试验方案设计时的具体考虑1．单次耐受性试验 目的 获得药物人体安全性的最基本信息，为后期的试验提供相对安全的剂量范围。 受试者 一般为健康志愿者，男女各半。可能有特殊或其他毒性作用的药物，或对免疫系统等有较强影响的药物，可以根据药物的具体情况，选择适宜的志愿者。*null剂量： ①最低剂量：人的预期常规治疗剂量的1/5-1/10；两种敏感动物 LD 50的1/600 、毒性剂量的1/60和EDmin的1/60；据 NOAELS计算最大推荐人体起始剂量等。 ②最大剂量： 可根据药理学和毒理学的研究结果，参考同类药物的临床最大耐受剂量； 动物长毒试验致中毒症状或脏器可逆性损害剂量的1/10，并应超过临床预期治疗剂量。动物长毒试验中最大耐受量的1/5~1/2等。 *null分组 设若干剂量组（依药效和毒性而定）。一般至少设5组，每组6－8人。各组应另有若干名受试者接受安慰剂，特别是关键剂量组或可能产生毒性作用的剂量组。 给药 由低向高剂量递增进行。前一剂量组研究结束，且未显示不能接受的AE时，方可进入下一剂量组试验。 每名受试者只能接受一个剂量的试验，不得对同一受试者进行剂量递增试验或连续给药，不得多个剂量组同时进行。 如在递增至设定的最大剂量时无临床不能接受的任何不良反应发生，则可结束耐受性试验。 *null如尚未达到设定的最大剂量时已出现不能接受的不良反应时，则应中止耐受性试验。此时，前一组剂量即为耐受剂量。 观察指标 常规项目，依药物特点而定 观察时间 受试前1日，给药后一定时间内的时间点。 当出现AE或Lab检查等异常时，需追踪至AE消失以及Lab检查等恢复正常为止。 *null2.PK 目的 阐明药物在人体的吸收、分布、代谢和排泄规律， 为制订合理的临床方案提供依据。 受试者 8-12例，男女各半。选择条件类似耐药性研究 剂量确定 耐受性试验中全组受试者均能耐受的若干个剂量. 中间的剂量应与临床单次剂量相同或相近.几个剂量间应呈等比或等差关系 *null随机方法 拉丁方等 采血点 据半衰期等确定。一般为：分布相或吸收相取3－4点，平衡相取2－3点，消除相4－6点，共计9－13点。 样本测定方法学要求 精确度、重复性、灵敏度、回收率、特异性、稳定性等 数据处理与统计 3. 其他研究（略） *null 总结报告应提供： 研究设计与研究方法 测试方法及条件 仪器与试剂 方法学的标准化考核结果 血浓度，尿浓度与尿累积排出百分率 药代动力学参数值。 对所得药代动力学参数进行分析，说明其临床意义，对II期临床试验方案提出建议。 方法学报告 样品分析报告 统计报告*I 期临床研究的软件和硬件要求I 期临床研究的软件和硬件要求*硬件设备—房间硬件设备—房间*一期病房一期病房*null硬件设备—房间硬件设备—房间*硬件条件—仪器设备硬件条件—仪器设备病房： 基本抢救设备：呼吸机、转运呼吸机、氧气、除颤仪、心电监护仪、负压装置或吸引器等 基本仪器设备：血压计、心电图机、输液泵、冰箱、冰柜、离心机、同步时钟、电脑、备用电源、温度记录仪等 其他仪器设备：抢救车、药品柜、文件柜、治疗车、身高体重仪等 急救药品 ……*null病房 病房 *硬件条件—仪器设备硬件条件—仪器设备PK 实验室 LC-MS/MS HPLC GC 样本测定所需其他仪器设备：冰箱、低温冰柜、天枰、离心机、低温离心机进样器、氮吹仪、温度记录仪等 安全防护设施、应急设施和急救设施：生物安全柜、通风橱、喷淋设备等 ……null软件要求—人员软件要求—人员一支领会GCP精神、掌握I期临床试验研究技术规范的分析人员和临床医师的专业队伍。 QA: 独立于病房、实验室、试验； 试验病房：病房负责人、医生、护士及其他工作人员。 所有人员应具备与承担工作相适应的专业特长、资格和能力，并经过临床药理学专业知识和技能、《GCP》培训。 *软件要求—病房人员软件要求—病房人员（一）病房负责人：执业医师，医学本科或以上学历、高级技术职称、五年以上临床试验实践和管理经验，组织过药物Ⅰ期临床试验。 （二）医生：执业医师，医学本科或以上学历、一年以上的临床工作经验，接受过急诊和急救方面的培训。 （三）护士：执业护士，中专或以上学历、一年以上临床工作经验，接受过急诊和急救方面的培训；至少一名护士应具有重症监护室工作的经验。*软件要求—实验室人员实验室：负责人、分析负责人及其他实验人员。 具备与承担工作相适应的专业特长、资格和能力，并经过临床药理学专业知识和技能、《GCP》培训。 （一）实验室负责人：相应专业本科或以上学历、高级技术职称，能有效组织、指导和开展临床试验生物样本分析工作，并对分析结果和分析报告负责。 （二）分析负责人具体负责某项临床试验生物样本的分析工作，具备相应专业本科或以上学历，两年以上临床生物样本分析工作经验，能够独立进行临床生物样本分析方法的建立和验证。*软件要求—实验室人员软件要求—QC与QA软件要求—QC与QA质量保证部门--内部质控 质量保证部门应制定完善的工作制度，独立进行质量保证工作，并做好监控记录。 质量保证部门应针对人员资质、仪器设备状态、试验设施和环境、管理制度和标准操作规程等进行定期或不定期的系统稽查，针对试验项目或关键操作进行有计划或临时性稽查。发现问题及时提出改进措施，并做好记录。*软件要求—管理制度软件要求—管理制度药物Ⅰ期临床试验研究室应在遵循所在机构临床试验有关管理制度的前提下，完善和细化专业内部的管理制度。 Ⅰ期临床试验运行管理制度 质量管理制度 人员培训制度 仪器设备管理制度 试验病房管理制度 实验室管理制度 ……。*软件要求—SOP软件要求—SOP根据自身专业特点制定一系列标准操作规程或技术规范。标准操作规程或技术规范涉及的内容包括（但不限于）： 管理制度、标准操作规程或技术规范的起草、修改、审核、批准、保存，各类Ⅰ期临床试验的设计，知情同意书的设计，病例报告表的设计，给药剂量和方案的确定，受试者的招募、筛选、临床监护，急诊、急救，重要和常用的临床操作，不良事件或严重不良事件的观察、记录、处理和报告，仪器设备的操作，生物样本的采集、保存和处理，分析方法的建立和验证，数据的管理和统计分析，试验结果的总结和报告，试验资料的保存和归档等。*I期临床试验质量保证I期临床试验质量保证临床试验前（QA对SOP执行情况进行确认并签字） 申办方提供有关文件SOP 研究者和申办方制定给药方案CRF表的SOP 申请伦理委员会的SOP 试验启动前培训的SOP 接待监查员的SOP 受试者招募的SOP 受试者知情同意的SOP 分析方法建立的SOP 试验用品准备的SOP …… I期临床试验质量保证I期临床试验质量保证临床试验中（QA对SOP执行情况进行确认并签字） 受试者入住I期病房的SOP 护士给药的SOP 受试者监护的SOP 样品采集的SOP 样品处理的SOP ADR上报的SOP …… I期临床试验质量保证I期临床试验质量保证3. 临床试验后（QA对SOP执行情况进行确认并签字） 试验总结报告书写的SOP 试验材料交付申办方的SOP 试验文件归档的SOP 样品保存的SOP ……现场核查和相关注意事项现场核查和相关注意事项软件 组织机构 人员组成 资质 SOP和制度 仪器管理和维修记录 档案 *硬件 病房基本设施 抢救、监护设备 PK室条件具体项目情况 文件 IF、CRF 等等1.机构核查—认证中心；2.项目核查：SFDAnull现场核查和相关注意事项 房间：基本房屋是否有，设备如何 人员：资质、GCP培训证书、问答等 仪器：基本设备是否有、使用、维护和维修记录、冰箱/柜温度测定仪器显示和记录、年检证明等 SOP和管理制度： 是否有、定期更新、更新计划； SOP和管理制度不仅装订成册，还要把不同的SOP放在相应的地方，随时可以阅读 null*档案Archives room Archives room null记录！记录！记录！“如果没有书面记录， 那么就不是真实存在的” “NO Document, No Done”（ Dr Lisook ; FDA ）GCP箴言null*联系方式 电话：13910332958 邮箱： LYZX5857@sina.com