拉替拉韦钾片药物详细说明　

　拉替拉韦钾片药物详细说明　 药品名称: 通用名称:拉替拉韦钾片 英文名称:ISENTRESS (Raltegravir Potassium Tablets) 商品名称:艾生特 成份: 拉替拉韦钾 适应症: 本品适用于与其他抗反转录病毒药物联合使用，用于曾接受过治疗的HIV-1感染的成年患者，这些患 者有病毒复制的证据并且对多种抗反转录病毒药物耐药。 本品适应症的确立是基于对两个临床对照研究24周时的血浆HIV-1 RNA水平进行的分析。这些研究是 在接受过三种抗反转录病毒抑制剂治疗(非核苷类反转录酶抑制剂、核苷类反转录酶抑制剂、蛋白酶 抑制剂)并有疾病临床进展的成年患者中进行的。 本品与其他活性药物联合使用时产生治疗应答的可能性更大。(见临床试验)在未经治疗的成年患者或 儿童患者中尚无本品的安全性和有效性数据。 尚没有本品影响HIV-1感染的临床进展的研究结果。 规格: 每片含拉替拉韦钾434.4mg，相当于拉替拉韦400mg(游离酚) 用法用量: 用于治疗HIV-1感染者时，口服本品400 mg，每日两次，餐前或餐后服用均可。本品应与其他抗反转 录病毒药物联合使用。 不良反应: 同心堂心脑血管专科医院(www.bw188.cn)此药物的容易出现的不良反应有:曾接受过治疗的患者 出现的不良事件 对于曾接受过治疗的患者，本品的安全性评价是基于来自随机临床试验中安全性数据的汇总分析，临 床试验P005、P018和P019了507名患者服用本品推荐剂量400 mg，每日两次合并优化背景疗法 (OBT)治疗，与对照组282名接受安慰剂合并OBT联合治疗的患者进行比较。在双盲治疗期内，服 用本品400mg，每日二次组的总随访期为702.8病人年，而服用安慰剂组为257.1病人年。 在临床试验P005、P018和P019的汇总显示: 服用本品400 mg，每日两次+ OBT组患者(平均随访 72.3周)和服用安慰剂+OBT对照组(平均随访47.6周)患者，不考虑不良事件严重程度或因果关系， 最常出现的(任一组中,10%)的不良事件及其发生率分别为:腹泻20.3%和21.3%、恶心12.2%和 15.6%、头痛10.8%和12.8%、疲劳10.5%和5.7%、上呼吸道感染10.3%和7.8%、发热7.7%和11.7%。 该汇总分析显示，本品+OBT治疗组因不良事件中止治疗的患者比例为2.6%，安慰剂+OBT组为3.2%。 与药物相关的不良事件 下表所示的临床不良事件是研究者认为严重程度呈中至重度，且与联合治疗中的某种药物相关(单独与本品或安慰剂相关;与本品/安慰剂合用OBT相关;或者单独与使用OBT相关): 表1列出了本品+OBT治疗组?2%的成人患者出现的与药物相关的中至重度临床不良事件。 本品+OBT治疗组曾接受过治疗的的患者(n=507)，按照系统器官分类，发生率不到2%的与药物相关的中至重度临床不良事件如下: [常见(,1/100，,1/10)，罕见(,1/1，000，,1/100)] 血液与淋巴系统疾病 罕见:贫血、巨幼红细胞性贫血，中性粒细胞减少症 心脏疾病 罕见:心肌梗塞、心悸、室性早搏 听觉和迷路障碍 罕见:眩晕 眼部疾病 罕见:视觉障碍 胃肠道疾病 常见:腹痛 罕见:腹胀、上腹痛、便秘、胃肠道疼痛、腹部不适、消化不良、胃肠胀气、胃炎、舌炎、胃食管返流病，口干燥 全身性不适和给药部位异常 常见: 衰弱、疲乏 罕见: 发热、胸部不适、寒战、自觉发热、激惹，药物不耐受，面部浮肿，脂肪坏死 肝胆疾病 罕见:肝炎、肝脏肿大、高胆红素血症 免疫系统疾病 罕见: 药物过敏、超敏反应 感染和寄生虫感染 罕见: 蜂窝组织炎、单纯疱疹，生殖器疱疹伤害，中毒和程序并发症( Procedural Complication) 罕见:药物毒性，压缩性骨折 系统检查结果异常 罕见: 体重减轻、体重增加 代谢和营养障碍 罕见: 糖尿病、中心性肥胖、脂代谢紊乱、高乳酸血症、高脂血症、高甘油三酯血症、食欲增加、食欲减退、脂肪增多症 肌肉骨骼与结缔组织疾病 罕见:肌肉痛、肢体痛、背痛、肌肉痉挛、骨骼肌疼痛、肌炎、肌萎缩( muscleatrophy)、肌萎缩 (amyotrophy)、骨质疏松症 神经系统疾病 常见:头晕 罕见:外周神经疾病、痛觉超敏、神经病变、感觉异常、多神经病、嗜睡、紧张性头痛、震颤、外周感觉神经病变 精神疾病 罕见:抑郁、失眠、梦异常、焦虑 肾脏和泌尿系统疾病 罕见:中毒性肾病、肾病综合征、肾炎、间质肾炎、肾石病、夜尿症、尿频、肾衰、急性肾衰、慢性肾衰、肾脏损害、肾小管坏死 生殖系统和乳腺疾病 罕见:勃起功能障碍、男子女性型乳房 呼吸、胸腔和纵隔疾病 罕见:鼻衄 皮肤和皮下组织疾病 罕见:皮疹、多汗症、痤疮性皮炎、红斑、脂肪萎缩、皮下脂肪萎缩、脂肪肥大、盗汗、斑疹、斑丘疹、瘙痒疹、皮肤干燥症、痒疹、面容消瘦 严重事件 临床试验P005、P018和P019报告了下列与药物相关的严重不良事件:超敏反应、贫血、中性粒细胞减少症、心肌梗塞、胃炎、肝炎、药物过敏、中毒性肾病和肾衰、生殖器疱疹、意外用药过量、急性肾衰、慢性肾衰和肾小管坏死。选择的不良事件 在曾接受过本品加OBT治疗和安慰剂加OBT治疗的患者中观察到癌症事件，其中数例为原有癌症复发。癌症的具体类型和发生率符合重度免疫缺陷人群的特征(许多患者的CD4+计数低于50个/mm3，且大多数曾被诊断为AIDS)。在这些研究中服用本品和服用对照药物而发生癌症的风险是类似的。 在使用本品治疗的患者(见表2)中观察到2-4级肌酸激酶实验室值异常。已报告有肌病和横纹肌溶解的发生;然而尚不清楚这些事件与使用本品是否相关。对于肌病或横纹肌溶解风险增加的患者，如同时服用了已知能导致这些疾病的其他药物的患者，需谨慎使用本品。 混合存在状况的病人 混合感染乙肝和/或丙肝病毒的患者 在?期试验中，允许纳入伴有慢性(非急性)活动性乙肝和/或丙肝混合感染的患者(N=113/699或16.2%)，只要其基线肝功能指标没有超过正常值上限的5倍。尽管在两个组的乙肝和/或丙肝混合感染患者亚组中，AST和ALT的异常率稍高，但总的来说，本品的安全性在乙肝和/或丙肝混合感染患者与非乙肝和/或丙肝混合感染患者中基本一致。 上市后经验 不考虑因果关系在上市后经验中已报告下列其他不良经验: 皮肤和皮下组织疾病 Stevens-Johnson综合征 实验室检查结果 实验室异常 在临床试验P005、P018和P019的本品400 mg，每日两次治疗组中，出现与基线相比加重的2至4级实验室异常的曾接受过治疗的患者比例参见表2。 禁忌: 本品禁用于对本品任何成份过敏的患者。 注意事项: 同心堂乳腺专科医院(www.bw188.com.cn)提醒广大患者应该注意的事项:免疫重建综合征 在治疗初期，抗反转录病毒治疗疗效较好的患者可能对潜伏的或残余的机会性感染产生炎症反应(如 非结核分枝杆菌、巨细胞病毒、卡氏肺孢子虫肺炎、结核，或带状疱疹水痘病毒的再激活)，这可能需 要开展进一步的评价和治疗。 药物相互作用 本品与尿苷二磷酸葡糖苷酸转移酶(UGT)1A1的强诱导剂(例如:利福平)合用时，由于这些药物会 降低拉替拉韦的血浆浓度，需注意。(见药物相互作用) 孕妇及哺乳期妇女用药: 在家兔(剂量达1000 mg/kg/天)和大鼠(剂量达600 mg/kg/天)中开展了发育毒性试验。这些试验 采用的最大剂量在这些动物中所产生的全身暴露量大约是人临床推荐剂量暴露量的3到4倍。在家兔中 没... 儿童用药: 尚未确立本品用于16岁以下儿童的安全性和有效性。 老年用药: 本品临床试验尚未纳入足够样本量的65岁及65岁以上的老年患者，因此目前还不能确定老年患者对本 品的反应是否与青年患者不同。其他已报告的临床使用经验尚未发现老年患者与青年患者之间的有效 性差异。通常对于老年... 药物相互作用: 拉替拉韦并非细胞色素P450 (CYP)酶的底物，在体外不会对CYPIA2、CYP286、CYP2C8、CYP2C9、 CYP2C19、CYP2D6或CYP3A产生任何抑制作用(ICso,100μM)。此外，体外拉替拉韦也不会诱导CYP3A4。与咪达唑仑的药物间相互作用试验显示，拉替拉韦对CYP3A4的敏感底物咪达唑仑不会产生任何有意义的药代动力学影响，这证实了拉替拉韦不太可能会影响体内经CYP3A4代谢的药物的药代动力学特征。 同样，拉替拉韦并非所测试的UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)UGT1A1、UGT287的抑制剂(IC50,50 μM)，拉替拉韦也不会抑制由P-糖蛋白介导的转运过程。基于上述数据，本品可能不会影响作为上述酶类或P-糖蛋白底物的药物(如蛋白酶抑制剂、NNRTIs、美沙酮、阿片类镇痛药、他汀类药物、唑类抗真菌药物、质子泵抑制剂和抗勃起功能障碍药物)的药代动力学特征。 基于体内、体外试验，拉替拉韦主要经UGTIA1介导的葡萄糖醛酸化途径代谢清除。 与UGTIA1强诱导剂，如利福平(许多药物代谢酶的诱导剂)联用时，本品的血药浓度会下降。当本品和利福平或其他UGTIA1强诱导剂合用时需谨慎(见注意事项)。尚不知药物代谢酶的其他强诱导剂，例如苯妥英和苯巴比妥对UGTIA1的影响。而本品的推荐剂量可与其他诱导作用较弱的药物(如依非韦伦[efavirvenz]、奈韦拉平[nevirapine])、利福布汀、皮质类固醇激素、连翘、吡格列酮)联用。 与已知的UGTIA1强抑制剂(如阿扎那韦[atazanavir])联用时，本品的血药浓度会上升。但上升幅度不大，且临床试验显示与上述抑制剂的联合治疗耐受性良好，故无需调整剂量。 基于在高pH值时本品会增加溶解度，与已知的增加胃pH值的药物(如奥美拉唑)合用时，本品的血浆浓度可能会增加。在方案018和019研究中观察到，同时服用本品和质子泵抑制剂或H2阻滞剂的病人，相对于没有同时服用质子泵抑制剂或H2阻滞剂的病人的安全性情况是相似的。基于这些数据，质子泵抑制剂和H2阻滞剂与本品合用不需要调整剂量。 拉替拉韦对其他药物药代动力学的影响 在药物间相互作用试验中，拉替拉韦对下列药物的药代动力学没有产生任何有临床意义的影响:激素类避孕药、泰诺福韦( tenofovir)咪达唑仑和拉米夫定(lamivudine)。在多剂量给药的药物相互作用试验中，当与本品合用和不与本品合用时比较，乙炔基雌二醇和NorelgestrominAUC分别是98%和114%。在多次给药的药物间相互作用试验中，与拉替拉韦联用时泰诺福韦( tenofovir)的AUC和谷浓度分别是泰诺福韦( tenofovir)单药治疗时的90%和87%。在其他药物间相互作用试验中，与拉替拉韦联用时咪达唑仑的AUC是咪达唑仑单药治疗时的92%。在一项?期试验中，无论与拉替拉韦或依非韦伦(efavirvenz)联用，拉米夫定(lamivudine)的药代动力学特征均相似。 其他药物对拉替拉韦药代动力学的影响 在药物间相互作用试验中，阿扎那韦( atazanavir)、依非韦伦(efavirvenz)、利托那韦( ritonavir)、泰诺福韦(tenofovir)和替拉那韦(tipranavir)/利托那韦( ritonavir)对拉替拉韦的药代动力学没有产生任何有临床意义的影响。利福平这种药物代谢酶的强诱导剂可降低拉替拉韦的谷浓度。药物间的相互作用详见表3。 药物过量: 目前尚无有关如何处理本品用药过量的具体信息。在I期试验中，本品单次给药的剂量高达1600mg， 多次给药的剂量高达800mg每日二次，均未发现任何毒性证据。在?期/?期试验中，本品的剂量偶 然达到每日18... 药理作用: 作用机制 拉替拉韦可抑制HIV整合酶的催化活性，这是一种病毒复制所必需的HIV-编码酶。抑制整 合酶可防止感染早期HIV基因组共价插入或整合到宿主细胞基因组上。整合失败的HIV基因组无法引 导生成新的感... 毒理研究: 毒理研究 急性毒性 在犬中进行的3天静脉给药剂量递增试验中，大剂量下导致了犬死亡;死亡原因认 为是药物剂型中钾盐过量导致心律失常。小剂量下仅观察发现体征的轻度变化。在犬中进行的7天静脉 给药试验中，以... 药代动力学: 1(吸收 拉替拉韦口服给药后迅速吸收，空腹状态下Tmax出现于给药后约3个时。在100mg至600mg 的剂量范围内，拉替拉韦AUC和Cmax随着剂量的增加成比例增长。在100mg至800mg的剂量范... 性状: 本品为灰色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。 贮藏: 30?以下保存。 包装: HDPE瓶，60片/瓶 有效期: 30个月 执行标准: 进口药品注册标准JX20080224 批准文号: 进口药品注册证号H20090267 生产企业: Merck Sharp&Dohme td. 药物分类: 抗病毒药 核准日期: 2009年03月31日 修改日期: 2009年08月25日