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word 编辑 - 河西学院教务处 河西学院化学系2005届本科毕业(学位)论文 中 文 摘 要 第一章 氮原子上的烷基化反应 综述部分主要讨论了伯胺、仲胺、叔胺的制备方法，以及不同的溶剂、烷基化试剂、催化剂、原料用量配比、反应温度、空间位阻等对氮烷基化产物的影响。随条件的不同，产物中伯胺、仲胺、叔胺的量比不同。因此，选择合适的条件在烷基化反应中显得优为重要，如何提高制备伯胺、仲胺、叔胺产率使其朝我们预期的化合物反应方向进行已成为烷基化反应中研究最热的问题。所以本文综述部分主要讨论了如何制备较纯净的各种胺的化合物。 关键词:胺，烷基化，综述 第二章 二芳基二胺四乙酸乙酯的合成 实验部分通过比较和研究了不同溶剂，催化剂，氮烷基化试剂后，在合成化合物(1) [1]时用DMF作溶剂，合成化合物(2)时以Pd-C作催化剂，氮烷基化试剂以溴乙酸乙酯[2]113合成了目标化合物(3)。经IR, HNMR,CNMR数据得以确证。 关键词:合成，胺烷基化 催化剂(Pd-C) 0 河西学院化学系2005届本科毕业(学位)论文 Abstract Chapter 1: The review of the alkylation of amine In this review, the methods of preparation of amine including primary amine, secondary amine and tertiary amine were discussed. At the same time, all kinds of reaction conditions on the alkylation of amine, which are the sovent, tempreature, catalyst, material usage’s rate, steric hindrance etc., were also summed up. The yield of all kinds of amines can change with reaction conditions. Therefore, it is very important to select optimized reaction conditions in the alkylation of amines. It has been a hot spot that how to increase the yield of the desired compound. So the aim of this review is to discuss how to prepare separately purer amines. Keywords: Amine; Akylation; Review. Chapter 2: The synthesis of ethyl diaryldiaminetetroacetate The synthesis of target molecular, ethyl diaryldiaminetetroacetate, was achieved. 2-nitrophenol was used as strting merterial and reacted with 1,2-dibromoethane to give 1,2-bis(2-nitrophenoxy)ethane. The product obtained was ctalysted by Pd-C to obtain the hydrogenated compund, 2-(2-(2-aminophenoxy)ethoxy)benzenamine. Finally, the synthesis of target molecular, ethyl diaryldiaminetetroacetate, was finished via the alkylation of amine 113obtained above. All products were confirmed by IR, HNMR and CNMR. Keywords: Sythesis; Amine; Akylation; Pd-C; Hydrogenation. 1 河西学院化学系2005届本科毕业(学位)论文 第一章 氮原子上的烷基化反应 随着人们生活水平的提高和科学技术的进步，胺类物质与人类生活的关系越来越亲 A)，结构为: 密，许多胺类物质都是有很好生理活性的药物，如多非利特(dofetilide)( SCHNHO23CH3 NO HCSOHN32(A) [1,2](A)属于第?类延长动作电位时程型抗心律失常药，是一种新型的选择性?型钾通道阻滞剂。由美国辉瑞公司研制开发并于2000年5月在美国上市，商品名Tikosyn， [3]可用于房颤、房扑的药物复律。同时，也有许多胺类物质是主要的有机合成中间体，如N,N一二乙基苯胺是合成药物的重要中间体，也是合成染料等有机合成的重要试剂，其 [4]应用十分广泛。3-乙胺基-4-甲基苯酚是合成荧光染料-碱性玫瑰精6GDN、酸性玫瑰红、 [5]巴萨克利尔蓝(Basacry Blue X- 4GFL)等的重要染料的中间体，N-烷基咔唑广泛用于染 [6,7]料、颜料、农药以及光、电导材料等。在合成胺类物质中有一个重要的步骤是N-烷基化反应。早在1849年，Hoffman就发现氨可在氮上烷基化，而不同的烷基化剂对反应有 [8]不同的影响。所以在反应的过程中选用合适的烷基化剂是很重要的 1 反应特点 卤代烃和胺、氨作用，然后用碱处理，可直接引入烃基，但多取代不可避免。例如溴乙烷与氨反应生成乙基溴化铵， NaOHHCBr3CNHHHCNHBrNH32+333 (1) 后者与氨可达到平衡，放出乙胺，乙胺与氨都能与溴乙烷反应，因此将有仲胺生成。同样，仲胺盐继续反应，最后得伯、仲、叔胺及季铵盐的混合物。伯胺以卤代烃烃化，也易得到混合物。 HCNHBrHCNHNHNHBr3332++34 2 河西学院化学系2005届本科毕业(学位)论文 BrH HCNHHCBr32+3CNHCHH33 HBrH HCNHCH+NHHCNCH333+NHBr334 HHBr HCNCH+HCBrHCNCH33333 CH3 HBr HCNCHCNCHH33+BrNHNH333+4 CHCH33 CH3 HCNCH33HCBr+3CNBrCHH33 CH3CH3 (2) 在卤代烃中，不同卤素对反应活性有影响，其活性如下:I>Br>Cl>F。如用溴或氯代烃进行烃化，在混合物中加入碘盐，可促进卤素交换，而增加溴或氯代烃的反应活性。 虽然卤代烃与胺反应易得混合物，但通过长期实践，人们还是找到了一些制备伯、仲、叔胺的方法。卤代烃的结构、不同烃化基、原料配比、反应溶剂、添加的盐类等都可以 [9]影响反应速度及反应产物。 2伯胺的制备 2.1用卤代烃反应制备 COOHCOOHNH(70当量)3(70%) NH2Br (3) 烃化反应中加氯化铵、硝酸铵和醋酸铵等盐类，因增加了铵离子，使氨的浓度增高，将有利于反应进行。 3 河西学院化学系2005届本科毕业(学位)论文 NH2Cl NO2NO2NH/AcONH34(70%)o170C NO2NO2 (4) 2.2 用Gabriel法制备 Gabriel法是把氨先制备成邻苯二甲酸亚胺，再进行N-烷基化反应。这时，氨中两个氢原子已被酰基取代，只能进行单烃化反应。利用氨上氢的酸性先与氢氧化钾生成钾盐，然后与卤代烃作用，得N-烷基邻苯二甲酸亚胺，肼解或酸水解既可得纯伯胺。酸性水解需较强烈条件，例如与盐酸在封管中加热到180?，现多用肼解法。此反应为Gabriel合成，应用范围很广，是制备伯胺较好的方法。 (i)OOO KOH,EtOHRX,DMFNHNKNR OOO(ii) O NHNHNH22(ii)RNH+2NH O COOHHCl/HO2(ii)NHR+2 COOH (5) 如在Gabriel合成中，所用卤代烃中有两个活性官能团则可进一步反应，得结构较为复杂的衍生物。抗疟药伯胺喹的合成就是一个例子。 OBr NaCO23Br+oNH,2h145-150 O 4 河西学院化学系2005届本科毕业(学位)论文 O Br6-甲氧基-8-氨基喹啉/NaCO23 No140-145,8h O O CH3 NHNNHNH HO(80%)EtOH222 NO6h MeO CH3 NH2HN N Me (6) 2.3 利用三氟甲磺酸酐酰化苄胺法制备 利用三氟甲磺酸酐酰化苄胺得N-苄基三氟甲磺酰胺，这是氨上只有一个氢，在三氟甲磺酰基吸电子效应影响下有一定酸性很容易在碱性条件下与卤代烃反应，然后用氢化钠催化消除，水解得伯胺。例如: OO OOSNHN2EtN/CHCl22CF3HSS +CFSOHEtN+333oCOCFF-7833OO OOOOSSHBr/NaOHn-CNCF7153NCF3 CH-n715H CH-n71510% HCl/THFNNaH/DMFHNHn-C7152100,3h3h [10] (7) 2.4酸解苯硫基法 5 河西学院化学系2005届本科毕业(学位)论文 也可以用两个苯硫基封锁氨中的氮，然后与丁基锂反应得锂盐，然后与卤代烃反应，经水解得伯胺。 SSSSNNBuLi/THF oLi-20H SSHClNRXRNH2 R [11] (8) 2.5 Leuckart反应制备伯胺 用甲酸及其胺盐也可对醛酮进行还原烃化这叫Leuckart反应，如:脂肪醛酮类与氨以Raney镍氢化还原，其烃化产物收率的高低与酮类的立体位阻有关。 ONH2H/Raney Ni2NH+3(90%)Men-Prn-PrMe [12](9) ONH2H/Raney Ni2(65%)+NH3Mei-Bui-BuMe [13](10) ONH2H/Raney Ni2(48%)NH+3i-Pri-Pri-Pri-Pr2222 [14](11) 五个碳以上脂肪醛与过量氨在镍催化剂存在下还原烃化主要得伯胺，收率较高。例如，苯甲醛与等摩尔氨用此条件还原烃化主要得苄胺。 H/Raney Ni/EtOHPhCHO/H2PhNPhHN+PhNH2 HH 7%(90%) [15](12) //2.7 Delepine反应制备伯胺 用卤代烃与环六亚甲基四胺反应得季胺盐，然后水解可得伯胺，此反应称为//Delepine反应，环六亚甲基四胺是胺与甲醛反应所的产物，氮上已没有活性氢，不能 6 河西学院化学系2005届本科毕业(学位)论文 发生多取代反应，如: NNHCl/EtOHRXRNH2N-NNNRX NN(13) 止血芳酸的合成就是一个应用: COOHCOOHCOOH //elepine反应Dh, Cl2 CHNH22ClCHCH23 (14) 2.8霍夫曼降解反应 在碱性溶液中，用氯或溴与氮原子上没有取代的酰胺作用可以得到第一胺，叫 [16] 霍夫曼重排，是从酰胺制取比酰胺少一个碳原子的第一胺的方法。 OBrArNH2NaOHArNH2 (15) 反应历程示如下: OOOOHNaOBrCORN RNHBrRNRNH2 NaOHCHO++RNH22OHRN2O (16) 反应的第一步是酰胺氮原子的碱催化溴化作用，然后在碱的影响下，在氮原子上消去溴化氢(α-消除反应)生成一个硝基氮烯(acylnitrene)的中间产物，其氮原子最外层只有六个电子，这一中间产物不稳定，重排成乙氰酸酯(RNC=O)。这里的重排和片钠醇等的1,2-转移相似，霍夫曼重排与贝克曼重排的差别，只是后面的中间体是一个正离子，而前者的中间体是一个不稳定的氮烯，异氰酸酯在碱性溶液中很容易水解成胺。 3仲胺的制备 3.1用卤代烃反应制备 7 河西学院化学系2005届本科毕业(学位)论文 氨或伯胺与卤代烃反应可得各种胺的混合物，如用仲卤代烷与氨或伯胺反应，由 于立体位阻，主要得仲胺，如: HCNH(1.5mol)/EtOH33 CHI NCH3 H HC3CHNH/EtOH32CHBr+oC,18h110NNCH3 H 78%少 (17) 杂环卤代烃与胺类发生烃化反应，在一般溶剂中反应速率较慢，产物不纯。改用 苯酚、苄醇或乙二醇作溶剂可使反应速率加快，收率及产品质量较好，如阿的平的合 成，杂环卤代烃有立体位阻，不易得叔胺。 Cl EtOMe PhOHN+EtNH2o100,4hClN Et NEtN OMe Cl (18) 类似的，苯磺酸胺与伯胺也可制仲胺 H SHO3NHN2o120ORR++SCHO3O 8 河西学院化学系2005届本科毕业(学位)论文 由醇制备的磷翁盐可与伯胺反应得仲胺。 DMF/苯'RNH+R'OP(Ph)+NHPhP=O23RR3 [16](19)3.2 Hinsberg反应制备仲胺 OOSR/X/NaOHRCl/NaOHArSON2RNH2 H OHO SRO酸/碱/H2NN/RR/R [17](20) 用三氟甲磺酸酐酰化伯胺，然后烃化、还原可得仲胺。 OO/HRSSFCOCF33//NCFNCFRXNaOH33OORNHSRRS2OOOO H LiAlHN4/RR [18](21) 类似的，利用亚磷酸二酯与伯胺反应，对氮封锁令其只剩一个氢，再与卤代烃烃化、水解也可得仲胺。 HOR//ORXNaOHN(EtO)POH/CCl24PNRNH2RPOEt/OEtREtOEt H HClN[19]/RR (22) 3.3 Leuckart反应制备仲胺 脂肪醛、酮与伯胺用Raney镍催化氢化还原，得仲胺。 9 河西学院化学系2005届本科毕业(学位)论文 HRC/Raney NiHN2HO+RNH2 [20] (23) / 另外，伯胺与羰基化合物缩合生成Schiffs碱，用Raney镍或铂催化氢化，得仲胺的收率一般较好。 NHEtNHNCH23 H,Raney,Ni2MeCHO (24) 3.4酸或金属催化下制备 芳香伯胺可于硫酸存在下，用原甲酸乙酯烃化，先得N-乙基甲酰苯胺，N-乙基甲酰苯胺易水解为N-乙基苯胺。 EtCHONHEtNH2N /HSOCH(OEt)324 o120 (80-86%)(65-79%)ClClCl [21] (25) 芳香胺也可在碱金属存在下N-烷基化，钠溶于苯胺得苯胺钠，可加入金属或金属氧化物催化其生成。当乙烯在压力下通入此溶液时，得到N-乙基苯胺(86%)及N,N-二乙基苯胺(9%)的混合物，没有环上烃化产物，此反应亦可用于对甲苯胺、苯二胺及萘胺等的N-烷基化。 苯胺与脂肪伯胺反应也可N-烷基化。例如苯胺硫酸盐与甲醇在压力下加热，得单以及双烃基苯胺，也可在酸或Raney镍催化下进行，此反应是工业上用苯胺及其硫酸盐或盐酸盐与相应醇在压力下加热170-180?制备N-烷基化及N,N-双烷基化苯胺的基础，可加铜粉或氯化钙作催化剂，选择适当条件可主要得仲胺或叔胺，通过蒸馏纯化。 10 河西学院化学系2005届本科毕业(学位)论文 MeOH/HArNMeArNHMe(ArNH) HSO + MeOH22224 (26) HNHRN ROH/Raney Ni(82%)16h[22] (27) NMeNH22 MeOH/H/SiO/AlO(98%)2223 o280,压力,3h [23] (28) 3.5 Ullmann反应制备仲胺 由于卤代芳烃活性较底，又有位阻，不易与芳香伯胺反应，如加入铜或碘化铜以及碳酸钾加热，可得二苯胺及其同系物，这反应叫Ullmann反应。 H NNCH3PhBr/KCO/Cu/PhNO232(+CO+CHCOOK+KBr)(60%)23 O (29) 氯灭酸也是用Ullmann反应合成 HCOOHCOOH ClNHClNCl2 /NaOH,PH(-6)CuSO45+(65%) (30) 类似的二苯胺也可用苯胺与苯酚在氯化锌或三氯化锑存在下反应而制得。 OHNHN2 ZnCl2+o260 (31) 11 河西学院化学系2005届本科毕业(学位)论文 4叔胺的制备 4.1用卤代烃反应制备 仲胺与卤代烃作用可得叔胺，如降血宁中间体的合成。 ClNN H[24] (32) 也可将仲胺转变成锂盐，原地烃化即得叔胺。 BnH NN Li/萘+nBnBr [25](33) 叔胺容易分离和处理，为了防止生成季胺盐，卤代烃是按理论量分次加入分步进 行。 NHH2.HBrNHN -CHBrHO25 NN-.HOHBrCHBr25 (34) 为了消去质子而释放出胺，常加入另一种碱，该碱常是叔胺或无机碱，溶剂的性质对反应的结果起决定作用，氯代苄与氨反应，首先生成苄胺，它与氯苄一起为有机相和氨水分开，依次反应，最后得到100%产率的三苄胺。如氯苄和氨的醇溶液(过量6倍)能得到50%收率的苄胺，副产物是仲胺。 CHCl2 .HBrNH-NH2CHOH2OH25NH+3oC<25(卞胺50%) (35) 12 河西学院化学系2005届本科毕业(学位)论文 苯胺与卤代烃反应，生成仲胺，进一步反应得叔胺，硫酸二甲酯、芳硫酸酯也可用作烃化剂，通常得到仲及叔胺的混合物。通过酸酐乙酰化，或苯磺酰氯苯磺酰化，利用仲胺生成酰胺或磺酰胺，叔胺不反应，用稀酸可将叔胺提出。 NMeNHMe2NH2 MeIMeI (36) 当伯胺与对甲苯磺酸酯的分子比为1:2的混合物加热至160?,并添加相当量的碱以中和释放出的对甲苯磺酸，就生成了叔胺，当磺酸酯配比更大时，就生成了季铵盐或季铵碱。 OR NHO2SNaCO232+Oo160 (37) RO NSONaRCOHO+2+2+2O (38) 含氮六元杂环胺中，当氨基在氮原子上邻或对位时，碱性较弱，可用NaNH先制成2钠盐再进行烃化。例如抗组胺药的合成: MeHNNMeNNaNH/TolMe2.HClN+,6hNClMeN O MeMeSO/NaOH, pH9-10Me24NN o(90%)O35 H6ONNH75NNMe2O39ONNMeHHNNMeSO/NaOH, pH4-824(68%)1 ONN Me3 13 河西学院化学系2005届本科毕业(学位)论文 (39) 含氮杂环上有几个氮原子,用硫酸二甲酯烃化时，可根据氮原子的中心碱性不同而进行选择性烃化，例如eq(39)，在黄嘌呤1结构中含有三个可被烃化的氮原子，其中N-7和N-3的碱性强，再近中性条件下可被烃化，而N-1不易烃化，只能在碱性条件下反应。因此，控制反应溶液的PH可以选择性烃化，分别得到咖啡因2和可可碱3。 有些含氮杂环化合物如4有几种互变异构体(a,b,c)存在，采用不同的甲基化试剂和反应条件，可得不同的甲基化产物。 NNNONONHHON PhPhPh 4c4a4b (40) 4b的烃基呈弱酸性，在乙醚中通入重氮甲烷，主要得5-甲基产物5。若以醇钠进行催化，则4aC-4、4b烯醇烃基氧原子，4c N-2均可甲基化，产物中有5、6、7、8，安替比林9五种化合物，在氢氧化钠水溶液中，以硫酸二甲酯烃化，则除9外 5NNHONHCON3 PhPh N+5NNNONONMeONON +Ph9PhPhPh 4867 +5 NONMe Ph [26] 9 (41) 尚有相当数量的5，为此，用4制备安替比林9，采用无水条件，以硫酸二甲酯或 14 河西学院化学系2005届本科毕业(学位)论文 对甲苯磺酸甲酯直接高温反应，以避免在C-4位进行甲基化和减少甲醚产物5。反应中可能先形成亚胺季胺盐中间体10，然后质子异构而得安替比林盐11，收率约89%左右。由于反应中有过量的硫酸二甲酯，有可能对11继续甲基化的甲醚季胺盐12，所以，在后处理中，将反应物加入水中，加热水解。使12中的醚键断裂而复得部分安替比林，收率提高至98%左右。 HH SOMeMe24.CHSO-34NoSO-.CHN150-160,6h34ONHNONONPhPhPh 41011(42) MeSO-.CH.CHSO-.CHSO-343434NNNONHCOMeHNHOMeN3 PhPhPh 1211 (43) MeOH2SO-.CH34-.HSON4N+CHOHo3105-110HCOMeNONH3 PhPh 12 (44) 与卤代烃相似，用磷酸酯、亚磷酸酯、碳酸酯及硫酸酯的N-烷基化是酸催化下醇烷基化的变化，也可制备仲胺。这些酯可加热到所的温度而无须使用压力而且容易完成反应。 磺酸酯、甲苯磺酸酯、亚磷酸酯是常用的烷基化试剂，与胺在较高温度下作用，依用量配比可得到不同烷基化的胺。 NH2 HoHOOCCH200-210C,8h33+P OCH3 15 河西学院化学系2005届本科毕业(学位)论文 HCNCH33 (N,N-二乙基间甲基苯胺90%)POH33+(叔胺含量>95%) CH3 (45) 由于硫酸二甲酯、硫酸二乙酯太容易水解，只有亲核能力更强的胺才在水介质中反应，为了制取叔胺，不得不使用过量20%—25%的硫酸酯，向反应中添加浓氢氧化钠以中和放出的硫酸。 下例中，硫酸二甲酯的用量为理论的150%，是逐渐加入到温热的、添加有碱的反应物中去，由于碱是过量的，胺被游离出来，反应物一直为两相。 HCCH33NHN2 o40OH+SONa2+2NaOH24+(CH)SO+322 CHCH33 (46) 4.2 Leuckart反应制备叔胺 例如: HCHO/MeOH/H/Ni2NCCHHNHNCNH232r.t. 4h OO (47) 还原烃化也能制备叔胺，反应的难易和收率主要取决于羰基和氨基化合物的位阻。例如仲胺与不同位阻醛酮的还原烃化反应，说明位阻对收率有较大影响。 CHH3HC25/PtH210.02%NOC+ CHCHC25H25313 CHHCHCH32525CH3/PtH2+CHNNOC CHCHCH25CHHC252525CH3321% OCCHH325HH/Pt2N+73%CHHCH CHCH25[27]2514 (48) 由于甲醛的活性大，位阻最小，因此，可用它对许多按胺类(伯胺，仲胺)进行 16 河西学院化学系2005届本科毕业(学位)论文 还原甲基化反应，反应较易，收率也较好。上述例子中，虽然14的位阻最大，但由于反应物为甲醛，所得收率达73%。13虽然位阻最小，由于3-戊酮位阻最大，收率极低。 综上所述，主要讨论了伯，仲，叔胺的制备方法。当然，具体的方法还需要通过实验仔细的揣测，灵活的加以应用。 5. 参考文献 [1]李仁立等, 心律失常临床诊治[M].北京:科学技术文献出版社,2001.45-54 [2]Cross PE,Arrowsmith JE,Thomas GN,et al .J Med Chem,1990,33(4):1151-1155. [3]葛宗明,董艳梅等.中国医药工业杂志.2003,34(4) [4]俞明兴,安徽化工.1995,81(4) [5]王桂英等，吉林化工学院学报，1993, 13(1).. [6]赵德韦等,染料工业,1987,(4),32-36 [7]相转移催化合成N-烷基咔唑以及N-乙基咔唑的工业生产,1994,31(5) [8]闻韧,药物合成反应, 化学工业出版社,2001,8 [9]同[8] [10] Hedrickson,j.b.,et al.,Tetrahedron Lett.1973,39.3839 [11] Mukaiyama,T.,Taguchi,T.,ibid. 1970,3411 [12] Olin,J.F.,Schwogher,E.J.,U.S.2,278,372;C.A.1942,36,4829 [13] Schwoegler,E.J.,Akins,H.,J.Am.Chem.Soc.1939,61,3499 [14] 同[13] [15] Winans ,C.F.,ibid.61,3566(1939) [16] Tanigawa, Y.,et al.,Tetrahedron Lett.1975,471 [17] Patai,S.,”The Chemistry of the Amino Group”,Interscience,London,1968 [18]同[10] [19]Zwierzak,A.Piotrowicz,J.B.,Angew.Chem.Int.Ed.Eng1.1977,16,107 [20] Winans ,C.F.,ibid.61,3566(1939) [21]Rice,R.J.,Kohn,E.J,J.Am.Chem.Soc,1955.77.4052 17 河西学院化学系2005届本科毕业(学位)论文 [22] Rice,R.J.,Kohn,E.J,J.Am.Chem.Soc,1955.77.4052 [23] Shin-Nippon Rica Co,日本专利,1972,124.687 [24]徐开,段士道,有机药物合成手册,上海医药工业研究所,1981 [25] Suga,K.,et al.,Bull.Chem.Soc.Jpn.1969,42,3606 [26]同[8] [27] Skita,A.,et al.,Ber.66,1933,1400 18 河西学院化学系2005届本科毕业(学位)论文 第二章 二芳基二胺四乙酸乙酯的合成 1 前言 自蛋白质荧光染料报道以来，其发展速度快，应用价值高，能使生物大分子染色， [1,2]可应用于抗原，抗体等，从而使跟踪和研究生物大分子变的更方便、更容易，荧光染料对医学，生命科学都有重大的意义。本章我们合成了化合物二芳基二胺四乙酸乙酯，它就是一种蛋白质荧光染料。现将该化合物的合成过程叙述如下: 2 反合成分析 CH3CH3 OOCH3NH2OCHO3 OOOON NNH2O OOO 1 2 NONO22 OHOO NO2 3 4 3. 结果与讨论 3.1化合物3合成的条件选择与谱图分析 1) 溶剂的选择 合成化合物?的过程中，以邻硝基苯酚和1,2-二溴乙烷为原料选用乙醇作溶剂不能得到中间体3，因为乙醇与邻硝基苯酚易形成氢键，使得1,2-二溴乙烷不易与邻硝基苯酚反应，而改用DMF作溶剂时，不形成氢键，能够得到化合物3，所以溶剂选用DMF较好。 2) 谱图分析 IR数据分析:在1519.04和1355.15处出峰，说明化合物3中-NO官能团存在。 2 19 河西学院化学系2005届本科毕业(学位)论文 1HNMR(d-DMSO,300Mz) δ4.251(s,4H)为亚甲基的氢δ，说明结构中只有一种亚甲基;δ6.603(m,2H)、δ6.650(m,4H)、δ6.665(m,2H)均为苯环上的氢，说明苯环上有三种氢，且亚甲基与苯环上氢原子个数比为4:8。 13CNMR(d-DMSO) δ146.045,138.794,122.142,116.922,114.831,113.304为苯环上6个C的δ值, δ67.819为-CH中C的δ值，两个-CH结构中的C是相同的，所22 以只有一个峰。 以上数据说明化合物3结构是正确的。如下所示: NO2 OO NO2 3.2化合物2合成的条件选择与谱图分析 1) 催化剂的选择 [3]在3的硝化还原过程中，使用钯-炭催化氢化代替铁粉还原和Raney Ni催化氢化 [4]可在较低的温度与压力下高产率、高质量的得到化合物2。Pd-C作催化剂克服了腐蚀设备、后处理难等的特点，且Pd-C催化剂可回收循环使用。 2) 谱图分析 IR数据分析:3358.16, 3433.93处有吸收，说明有-NH存在;而与化合物3 IR相2 比较，1519.05处无吸收，说明-NO已反应完全。 2 1HNMR(d-DMSO, 300Mz) δ4.276(s,4H) 为-CH中H的δ值，δ6.601(m,2H)、2 δ6.685(m,4H)、δ6.709(m,2H)为苯环上H的δ值，有三种δ值,说明苯环上有三种H原子，且亚甲基与苯环上氢原子数比为4:8。 13CNMR(d-DMSO,300Mz) δ146.640,137.039,122.096,118.189,115.808, 113.381均为苯环上6个C,δ值67.819为亚甲基上C的δ,说明结构中只有一种亚甲基。 以上数据说明化合物2结构是正确的。如下所示 NH2 OO NH2 3.3 化合物1合成的条件选择与谱图分析 20 河西学院化学系2005届本科毕业(学位)论文 1) 烷基化试剂的选择 采用溴乙酸乙酯合成作烷基化试剂，该反应在常温常压下进行，工艺合理，反应 [5]条件温和，设备要求不高，产品质量达到开发水平。 2) 谱图分析 IR数据分析:3300-3500处无吸收，说明氮原子上没有氢原子，既为叔胺，1745.41处有吸收峰，说明结构中有羰基。 1HNMR(CDCl,300Mz) δ1.074(m,12H)为甲基上氢，共有四个甲基，12个氢原子，3 因四个甲基上的氢原子相同，所以只有一个峰。δ4.017(d,8H,J=7.2)，δ4.012(s,8H)，δ4.240(s,4H)为亚甲基上氢，有三种峰，说明有三种不同位置亚甲基，这与结构是相符的，δ6.852(m,8H)为苯环上的氢，每个苯环上有四个氢，两个苯环上八个氢，与结构相一致，其中-OCH与-CH中氢原子数比为4:12说明氮原子上两个氢都被取代。 23 13CNMR(CDCl,300Mz) δ171.496为羰基碳δ,δ150.082,139.199,121.905,121.203 3 118.563,112.656均为苯环上六个碳原子的δ值，δ60.622,53.526为-OCH-中碳的δ，说 2明结构中有两种-OCH，δ29.546为-NCH中的碳，有一个峰说明结构中有一种 22 -NCH，δ13.824为-CH中的碳，有一种峰证明结构中有一种-CH。 332 以上数据说明化合物1结构是正确的。如下所示 HC3CH3 HOOC3CHOO3 O ON N OOOO 4 实验部分 4.1实验主要试剂、仪器 1) 主要试剂 邻硝基苯酚(NOCHOH、139.11D) 分析纯 上海市宁波路52号 2614 1,2-二溴乙烷(CHBr、187.86D) 分析纯 上海三友试剂厂 242 碳 酸 钾(KCO、138.21D) 分析纯 天津市福晨化学试剂厂 23 21 河西学院化学系2005届本科毕业(学位)论文 DMF(HCON(CH) 73.09) 分析纯 天津市化学试剂有限公司 32 Pb-C(Pb-C)催化剂 分析纯 陕西开达化工有限公司 三 乙 胺(CHN 101.19D) 分析纯 上海市宁波路52号 615 乙 腈(CHCN 41.05D) 分析纯 天津市化学试剂有限公司 3 溴乙酸乙酯(CHBrO 167.01D) 化学纯 上海三友试剂厂 472 薄层层析硅胶GF254 化学纯 青岛海浪硅胶干燥剂厂 2) 实验设备 Bruker公司AM-300超导核磁共振仪 HP-59988A型质谱仪 RE 300旋转蒸发仪 上海亚荣生化仪器厂 予华系列循环水式真空泵 巩义市英峪豫华仪器厂 FA/JA 电子天平 上海精密科学有限公司 ZF三用紫外分析仪 巩义市英峪豫华仪器厂 7 CL-Z型恒温加热磁力搅拌器 巩义市英峪豫华仪器厂 4.2 化合物3的合成 1) 反应原理 NONO22 OHOCHBrBrCH22O2DMFCOK,23NO2 4 3 2) 反应步骤 将100克邻硝基苯酚和150克KCO在室温条件下加入到500ml三颈烧瓶中，然23 后加入290mlDMF，待固体溶解后，加入68.7克1,2-二溴乙烷，装上温度计、机械搅拌器和回流冷凝管。加热回流，并控制温度在130?左右，反应36小时后将完成。反应过程中用薄层层析法检查反应进行的程度，反应进行完全时，原料点完全消失，产物点明显清晰。TLC 用石油谜/乙酸乙酯=2/1 Rf= 0.61 Rf= 0.46 4 3 将反应混合物自然冷却至室温，便形成晶体，过滤将固液两相分开，将固体加入水中，充分洗涤后过滤，再次洗涤直至洗液无色透明为止。并将母液在冰箱中冷却后减压浓缩。然后用上述相同的方法处理，合并所得产物。得黄色固体58.9克(产率53.8%)。 1M.p= HNMR(d-MSO,300Mz) δ4.25(s,4H),δ6.630(m,2H,)、δ6.650(m,4H)、δ 136.665(m,2H);CNMR(d-MSO,300Mz) δ146.05,138.794,122.142,116.922,114.831, 22 河西学院化学系2005届本科毕业(学位)论文 113.304,67.819。 4.3化合物2的合成 1) 反应原理 NONH22 Pb-C[H]/OOOODMF NONH22 3 2 2) 反应步骤 将5克化合物3加入到50ml的圆底烧瓶中，并加入15mLDMF，再加入1.0克Pb-C(含水份50%)作催化剂，装上三通活塞，用真空泵抽尽反应装置中的空气，然后通入H，2反复重复操作4-5次，这样可以保证装置中只有H。反应42小时即将完成，实验时可2 用薄层层析法检验反应进行的程度。反应结束时，只有产物点。TCL 用石油谜/乙酸乙酯=1/2 Rf=0.59 Rf=0.52 32 将Pd-C用双层梅花滤纸过滤回收循环利用(必须在避光条件下操作)。若母液仍为黑色，再次过滤，直至母液澄清，将所得母液保存在冰箱中，产物固体将在次过程中析出，过滤出固体并用冰水洗涤固体之洗液澄清，然后将母液到入冰水中，此时立刻有桃红色的固体析出，过滤并用冰水洗涤产品至洗液澄清。合并收集产品得白色固体3.9克 1(产率97.2%)。HNMR(d-MSO,300Mz) δ4.276(s,4H)，δ6.601(m,2H),δ6.685(m,4H), 136.709(m,2H),CNMR(d-MSO,300Mz)146.640,137.039,122.096,118.189,115.808,11 3.381,67.819。 4.4化合物1的合成 1) 反应原理 CH3CH3 OOHC3CHOO3NH2 BrCHCOOCHO225OONONONH2OOO 2) 反应步骤 将1.0克化合物2溶解在装有4.2mL热的乙腈的50ml三颈烧瓶中，然后冷至室温， 23 河西学院化学系2005届本科毕业(学位)论文 在搅拌状态下滴入2.1克三乙胺，再加入3.4克溴乙酸乙酯，加热使反应混合物回流10小时后用薄层层析法检查反应进行的程度，若反应没有完全再按比例补加溴乙酸乙酯和三乙胺，并在反应过程中用薄层层析法检查反应进行的程度。(石油谜/乙酸乙酯=5/1) 用薄层层析法分析发现有三种物质，所以要得到最终产物必须将三种物质分开。我们用柱层析法分离出这三种物质(溶剂为石油谜/乙酸乙酯=6/1)。然后浓缩结晶，用核磁共振分析第二点为产物点，产品为淡黄色晶体0.39克(产率16.2%)，m.p. 1HNMR(CDCl,300Mz) δ1.074(m,12H);δ4.017(d,8H,J=7.2)，δ4.012(s,8H)，δ3 134.240(s,4H);δ6.852(m,8H)，CNMR(CDCl,300Mz)δ171.496150.082,139.199, 3 121.905,121.203,118.563,112.656, 66.819,60.622,53.265,29.546,13.824 5. 参考文献: [1]Rossi , F.M.; Kao , J.P.Y. Bioconjugate Chem . 1997 ,8,495. [2]Noelting, E.; Dziewonski ,k. Chem .Ber. 1950,38,3516. [3]Hua WY,Ji M ; CN:1156142,1997-08-06.(CA 1999,131:351085t) [4]葛宗明，董艳梅等, 中国医药工业杂志，2003,34(4) [5]王桂英等, 吉林化工学院学报，1993. 13(1), 3 24 河西学院化学系2005届本科毕业(学位)论文 25 河西学院化学系2005届本科毕业(学位)论文 26 河西学院化学系2005届本科毕业(学位)论文 27 河西学院化学系2005届本科毕业(学位)论文 28 河西学院化学系2005届本科毕业(学位)论文 29 河西学院化学系2005届本科毕业(学位)论文 30 河西学院化学系2005届本科毕业(学位)论文 NO2 O O ON2 31 河西学院化学系2005届本科毕业(学位)论文 NO2 O O ON2 32 河西学院化学系2005届本科毕业(学位)论文 NO2 O O ON2 33 河西学院化学系2005届本科毕业(学位)论文 34