《肿瘤》教案

第五章肿瘤 第一节肿瘤的概念 肿瘤(tumor,neoplasm)是机体在各种致瘤因素作用下,局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控,导致克隆性异常增生而形成的新生物。因常形成局部肿块而得名。根据肿瘤的生物学特性及其对机体危害性的不同,可分为良、恶性两大类。 瘤细胞与正常细胞不同点: 具有异常的形态、代谢和功能,失去分化成熟的能力;具相对的自主性生长;与机体不协调,有害无益。 非肿瘤性增生(生理、炎症及损伤修复等病理状态): 正常代谢的细胞更新;针对一定刺激或损伤的反应,为机体所需,且有一定限度,原因消除后不再继续;分化成熟。 第二节肿瘤的形态 一、肿瘤的大体形态 1.形状:肿瘤的形态多种多样,取决于生长部位、生长方式及良、恶性。 肿瘤的常见形状 2.大小:大小不一,取决于生长部位、生长时间、生长速度。 肿瘤的大小多发性肿瘤 3.颜色:肿瘤一般呈灰白色。但肿瘤的颜色取决于组织来源,血管多少及继发性变化。 4.质地:一般较正常组织硬,但其硬度取决于组织来源、实质与间质比例等。 二、肿瘤的组织形态 肿瘤的组织形态包括两个部分,即肿瘤的实质和肿瘤的间质。 1.肿瘤实质:即肿瘤细胞,它是肿瘤的主要成分,决定肿瘤的性质,决定着肿瘤的起源。 2.肿瘤的间质:肿瘤的间质不具有特异性。一般由结缔组织、血管和淋巴管组成,起着支持和营养肿瘤实质的作用。此外,肿瘤的间质内常有不同程度的淋巴细胞浸润,一般认为,淋巴细胞浸润对肿瘤的生长具有限制作用。 第三节肿瘤的分化与异型性 肿瘤组织无论在细胞形态和组织结构上,都与其发源的正常组织有不同程度的差异,这种差异称为异型性(atypia)。 肿瘤组织异型性的大小反映了肿瘤组织的成熟程度(即分化程度,在此指肿瘤的实质细胞与其来源的正常细胞和组织在形态和功能上的相似程度)。异型性小者,说明它和正常组织相似,肿瘤组织成熟程度高(分化程度高);异型性大者,示瘤组织成熟程度低(分化程度低)。区别这种异型性的大小是诊断肿瘤,确定其良、恶性的主要组织学依据。恶性肿瘤常具有明显的异型性。 一、肿瘤细胞的异型性 良性肿瘤细胞的异型性小,一般与其发源的正常细胞相似。恶性肿瘤细胞常具有高度的特异性,表现为以下特点: 1.细胞的多形性:即瘤细胞形态及大小不一致。恶性肿瘤细胞一般比正常细胞大,各个瘤细胞的大小和形态又很不一致,有时出现瘤巨细胞。但少数分化很差的肿瘤,其瘤细胞较正常细胞小、圆形,大小也比较一致。 2.细胞核的多形性:瘤细胞核的大小、形状及染色不一致。细胞核的体积增大(核肥大),胞核与细胞浆的比例比正常增大(正常为1:4~6,恶性肿瘤细胞则接近1:1),核大小及形状不一,并可出现巨核、双核、多核或奇异形的核,核染色深(由于核内DAN增多),染色质呈粗颗粒状,分布不均匀,常堆积在核膜下,使核膜显得增厚。核仁肥大,数目也常增多(可达3~5个)。核分裂像常增多,特别是出现不对称性、多极性及顿挫性等病理性核分裂像时,对于诊断恶性肿瘤具有重要的意义。 3.细胞质的改变:由于胞浆内核蛋白体增多,胞浆呈嗜碱性。 二、肿瘤组织结构的异型性 肿瘤组织结构的异型性是指肿瘤的组织结构与起源组织比较在空间排列方式上有不同程度的差异,表现在肿瘤细胞的排列、极性、层次以及实质与间质的关系等方面。良性肿瘤的细胞异型性不明显,一般都与其发源组织相似。因此,这种肿瘤的诊断有赖于其组织结构的异型性。例如纤维瘤的细胞和正常纤维细胞很相似,只是其排列与正常纤维组织不同,呈编织状。 恶性肿瘤的组织结构异型性明显,瘤细胞排列更为紊乱,失去正常的排列结构层次。例 如,从纤维组织发生的恶性肿瘤—纤维肉瘤,瘤细胞很多,胶原纤维很少,排列很紊乱,与正常纤维组织的结构相差较远;从腺上皮发生的恶性肿瘤—腺癌,其腺体的大小和形状十分不,排列也较乱,腺上皮细胞排列紧密重叠或呈多层,并可有乳头状增生。 第四节肿瘤的命名与分类 一、命名原则 (一)肿瘤命名的一般原则 几乎所有的组织和器官都可以发生肿瘤。肿瘤的命名既要反映肿瘤的组织来源,又要反映肿瘤的性质,即肿瘤的良恶性。一般根据其组织发生(组织来源)命名。 1.良性肿瘤的命名:大多数良性肿瘤的命名方式为:起源组织名称之后加“瘤”(oma)即为肿瘤名称。如脂肪组织的良性肿瘤,称为脂肪瘤,腺上皮良性肿瘤,称为腺瘤(adenoma)。少部分良性肿瘤是结合肿瘤形态特点命名的,如呈乳头状结构的上皮性良性肿瘤,称为乳头状瘤;呈囊性结构的腺上皮性良性肿瘤称为囊腺瘤;呈囊状结构、并形成乳头的腺上皮性良性肿瘤称为乳头状囊腺瘤。 2.恶性肿瘤的命名:主要分为两大类 (1)癌:上皮组织发生的恶性肿瘤统称为癌(carcinoma)起源组织的名称后加“癌”,即为肿瘤名称。如鳞状细胞癌、移行细胞癌等。 (2)肉瘤:间叶组织的恶性肿瘤统称为肉瘤(sarcoma) 起源组织的名称后加“肉瘤”,即为肿瘤名称。如纤维肉瘤、脂肪肉瘤、骨肉瘤、血管肉瘤等。 (二)肿瘤命名的特殊情况 1. 起源于幼稚组织的肿瘤称为母细胞瘤良性者有肌母细胞瘤、软骨母细胞瘤等;恶性者有神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肝母细胞瘤、肾母细胞瘤(韦尔姆斯瘤Wilm’s tumor),这些肿瘤多见于儿童。肿瘤成分复杂或组织来源不清的恶性肿瘤,则在肿瘤名称前加“恶性”,如恶性畸胎瘤,恶性淋巴瘤。 2. 有些恶性肿瘤则以“人名”命名如霍奇金(Hodgkin)病(恶性淋巴瘤的一种)、伯基特(Burkitt)淋巴瘤(B淋巴细胞发生的恶性肿瘤)、韦尔姆斯(Wilms)瘤(原始肾组织发生的恶性肿瘤)、尤文(Ewing)瘤(骨组织内未分化细胞发生的恶性肿瘤)。 3. 有些恶性肿瘤以“病”命名如白血病(造血组织的恶性肿瘤)、蕈样霉菌病(皮肤的T 细胞淋巴瘤)、霍奇金病等。 4. 有些肿瘤,虽然以“瘤”命名,但实际上是恶性肿瘤,如黑色素瘤(黑色素细胞发生的恶性肿瘤)、精原细胞瘤(睾丸生殖细胞恶性肿瘤的一种)、骨髓瘤(浆细胞的恶性肿瘤)等。 5. 以细胞形态命名的恶性肿瘤小细胞癌、大细胞癌、巨细胞癌、透明细胞癌等。 6. 癌肉瘤(carcinosarcoma) 是指肿瘤内既有癌的成分,又有肉瘤的成分。腺鳞癌是指肿瘤内既有腺癌成分,又有鳞癌成分。 7. 交界性肿瘤(borderline tumor) 是指介于良性和恶性之间的肿瘤,多见于卵巢,如交界性粘液性乳头状囊腺瘤、交界性浆液性乳头状囊腺瘤。这些肿瘤组织学上介于囊腺瘤与囊腺癌之间,但本质上是低度恶性的,同样可以发生转移。 二、分类 第五节肿瘤的生长与扩散 一、肿瘤的生长 (一)生长方式 1.膨胀性生长(expansive growth):这是大多数良性肿瘤所表现的生长方式。由于这种瘤细胞生长缓慢,不侵袭周围正常组织,随着肿瘤体积的逐渐增大,有如逐渐膨胀的气球,向四周组织推挤。因此肿瘤往往呈结节状,周围常有完整的包膜,与周围组织分界清楚。位于皮下者临床触诊时可以推动,容易手术摘除,摘除后也不易复发。虽这种生长方式的肿瘤对局部器官、组织的影响主要为挤压或阻塞,一般均不明显破坏器官的结构和功能。 2.浸润性生长(infiltrating growth):为大多数恶性肿瘤的生长方式。瘤细胞分裂增生,侵入周围组织间隙、淋巴管或血管内,如树根之长入泥土,浸润并破坏周围组织。因而此类肿瘤没有包膜,与邻近的正常组织紧密连接在一起而无明显界限。临床触诊时,肿瘤固定不 活动。手术切除这种肿瘤时,切除范围比肉眼所见肿瘤范围为大,因为这些部位也可能有肿瘤细胞的浸润。典型的恶性肿瘤的自然生长史可以分成几个阶段:细胞的恶性转化→转化细胞的克隆性增生→局部浸润→远处转移。在此过程中,恶性转化细胞的内在特点(如肿瘤细胞倍增时间)和宿主对肿瘤细胞或其产物的反应(如肿瘤血管形成)共同影响肿瘤的生长与演进。 3.外生性生长(exophytic growth):发生在体表、体腔表面或管道器官(如消化道,泌尿生殖道等)表面的肿瘤,常向表面生长,形成突起的乳头状、息肉状、蕈状或菜花状的肿物。这种生长方式称为外生性生长。良性肿瘤和恶性肿瘤都可呈外生性生长。但恶性肿瘤在外生性生长的同时,其基底部往往也呈浸润性生长,又由于其生长迅速,血液供应不足,这种外生性肿物容易发生坏死脱落而形成底部高低不平、边缘隆起的癌性溃疡。 (二)生长动力学 各种肿瘤的生长速度有极大的差异,主要决定于肿瘤细胞的分化成熟程度。一般来讲,成熟程度高、分化好的良性肿瘤生长较缓慢,几年甚至几十年。如果其生长速度突然加快,就要考虑发生恶性转变的可能。成熟程度低、分化差的恶性肿瘤生长较快,短期内即可形成明显的肿块,并且由于血管形成及营养供应相对不足,易发生坏死,出血等继发改变。 肿瘤的生长速度取决于三个因素: 1.肿瘤细胞倍增时间:恶性转化细胞的生长周期与正常细胞一样,分为G0、G1、S、G2和M期。多数恶性肿瘤细胞的培增时间并不是想象的那样比正常细胞更快,而是与正常细胞相似或者长于正常细胞。 2.生长分数(growth fraction);生长分数指肿瘤细胞群体中处于复制阶段(S+G2期)的细胞的比例。在细胞恶性转化的初期,绝大多数的细胞处于复制期,所以生长分数很高。但是随着肿瘤的持续生长,不断有瘤细胞发生分化,离开复制阶段的细胞越来越多,使得大多数肿瘤细胞处于G0期。即使是生长迅速的肿瘤其生长分数也只在20%左右。 3.瘤细胞的生成与丢失:肿瘤的进行性生长及其生长速度决定于其细胞的生成大于丢失的程度。由于营养供应不足,坏死脱落以及机体抗肿瘤反应等因素的影响,在肿瘤生长过程中,有相当一部分瘤细胞失去生命力。肿瘤细胞的生成与丢失的程度共同影响着肿瘤的生长。在生长分数相对较高的肿瘤,瘤细胞的生成远大于丢失,因此其生长速度比那些细胞生成稍超过丢失的肿瘤要快得多。 肿瘤的细胞动力学概念在肿瘤的化学治疗上有重要的意义。目前几乎所有的化学抗癌药物均针对处于复制期的细胞。因此高生长分数的肿瘤(如高恶性的淋巴瘤)对于化疗特别敏感;常见的实体瘤(如结肠癌)生长分数低,故对治疗出现相对耐药性。临床治疗这些肿瘤的战略是先用放射或手术治疗将肿瘤缩小,使残存的瘤细胞从G0期进入复制期后再用化疗。 (三)演进与异质化 恶性肿瘤在生长过程中变得越来越富有侵袭性的现象称为肿瘤的演进(progression),包括生长加快、浸润周围组织和远处转移等。这些生物学现象的出现与肿瘤细胞的不同亚克隆在侵袭能力、生长速度、对激素的反应、对抗癌药的敏感性等方面的差异—肿瘤的异质性(heterogeneity)有关。产生这种现象的原因是在肿瘤的生长过程中,可能有附加的基因突变作用于不同的瘤细胞,使得瘤细胞的亚克隆获得不同的特性。例如需要较多生长因子的亚克隆可因生长因子缺乏而不能生长,而有些需要较少生长因子的亚克隆在此时即可生长;机体的抗肿瘤反应可杀死那些具有较高的抗原性的亚克隆,而抗原性低的亚克隆则可以躲过机体的免疫监视。由于这些选择,肿瘤在生长过程中能保留那些适应存活、生长、浸润与转移的亚克隆。这就是肿瘤的异质化。 二、肿瘤扩散 具有浸润性生长的恶性肿瘤,不仅可以在原发部位继续生长、蔓延(直接蔓延)而且还可以通过多种途径扩散至身体其他部位(转移)。 (一)局部蔓延 随着肿瘤的不断长大,瘤细胞常常连续不断地沿着组织间隙、淋巴管、血管或神经束衣侵入并破坏邻近正常器官或组织,并继续生长,称为直接蔓延。例如晚期子宫颈癌可蔓延至直肠和膀胱;晚期乳腺癌可穿过胸肌和胸腔甚至达肺。 胃癌局部蔓延 (二)转移(metastasis ) 瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔,被带到他处而继续生长,形成与原发瘤同样类型的肿瘤,这个过程称为转移。所形成的肿瘤称为转移瘤或继发瘤。良性肿瘤不转移,只有恶性肿瘤才可能发生转移。常见的转移途径有: 1.淋巴道转移: 瘤细胞侵入淋巴管后,随淋巴流首先到达局部淋巴结。例如乳腺外上象限发生的乳腺癌首先到达同侧腋窝淋巴结;肺癌首先到达肺门淋巴结。瘤细胞到达局部淋巴结后,先聚集于边缘窦,以后生长繁殖而累及整个淋巴结,使淋巴结肿大,质地变硬,切面常呈灰白色。有时有转移的淋巴结由于瘤组织侵出被膜而互相融合成团块。局部淋巴结发生转移后,可继续 转移至下一站的其他淋巴结,最后可经胸导管进入血流再继发血道转移。 淋巴结转移 肿瘤转移途径模式图 淋巴结转移 2.血道转移: 瘤细胞侵入血管后可随血流到达远隔器官继续生长,形成转移瘤。由于动脉壁较厚,同时管内压力较高,故瘤细胞多经小静脉入血。少数亦可经过淋巴管入血。血道转移的运行途径与血栓栓塞过程相同,即侵入体循环静脉的肿瘤细胞经右心到肺,在肺内形成转移瘤,例如骨肉瘤等的肺转移;侵入门静脉系统的肿瘤细胞,首先形成肝内转移,例如胃、肠癌的肝转移等;侵入肺静脉的肿瘤细胞或肺内转移瘤通过肺毛细血管而进入肺静脉的瘤细胞,可经左心随主动脉血流到达全身各器官,常见转移脑、骨、肾及肾上腺等处。因此,这些器官的转移瘤常发生在肺已有转移之后。此外,侵入胸、腰、骨盆静脉的肿瘤细胞,也可以通过吻合支进入脊椎静脉丛(Batson 脊椎静脉系统),例如前列腺癌就可通过此途径转移到脊椎,进而转移到脑,这时可不伴有肺的转移。血道转移虽然可见于许多器官,但最常见的是肺,其次是肝。故临床上判断有无血道转移,以确定患者的临床分期和治疗时,作肺部的X 线检查及肝的超声等影像学探查是非常必要的。转移瘤在形态上的特点是边界清楚并常为多个散在分布的结节,且多接近器官的表面。位于器官表面的转移瘤,由于瘤结节中央出血、坏死而下陷,可形成“癌脐”。 结肠癌血道转移 胃癌种植性转移 3.种植性转移: 体腔内器官的肿瘤蔓延而于器官表面时,瘤细胞可以脱落并象播种一样,种植在体腔和体腔内各器官的表面,形成多数的转移瘤。这种转移的方式称为种植性转移,常见于腹腔器官的癌瘤。如胃癌破坏胃壁侵及浆膜后,可种植到大网膜、腹膜、腹腔内器官表面甚至卵巢等处。肺癌也常在胸腔内形成广泛的种植性转移。浆膜腔的种植性转移每伴有浆液性血性积液。这是由于浆膜下淋巴管或毛细血管被癌栓阻塞,或浆膜受癌的刺激,使其内毛细血管的通透性增加而致渗出增多,并由于血管被癌细胞破坏而引起出血这故。抽吸积液作细胞学检查常可查见癌细胞。脑部的恶性肿瘤,如小脑的髓母细胞瘤亦可经脑脊液转移到脑的其他部位或脊髓,形成种植性转移。手术也可能造成种植转移,应注意尽量避免。 第六节肿瘤的分级与分期 肿瘤的分级与分期一般适用于恶性肿瘤。分级标准主要为肿瘤的分化成熟程度;分期标准需要从肿瘤浸润、转移等方面综合进行确定。 1.肿瘤的分级:根据肿瘤分化程度的高低、异型性的大小及病理性核分裂的多少,通常可将恶性肿瘤分为三级。分化好,恶性程度低为I级;分化及恶性程度中等为Ⅱ级;分化差,恶性程度高为Ⅲ级。恶性肿瘤的分级对于决定治疗方案和评估预后有一定意义。一般来说,Ⅲ级对放射治疗较为敏感,I级预后较好。 2.肿瘤的分期:肿瘤分期有不同的方案,但主要根据是原发瘤大小、浸润范围和深度、局部和远处淋巴结转移情况以及有无血道转移等。国际上常用的是TNM分期方案。T代表原发肿瘤,随着肿瘤体积增大和周围组织受破坏,依次用Tl~T4表示。N代表局部淋巴结受累程度,N0表示淋巴结未受累;随着淋巴结受累程度的增加,依次用Nl~N3表示。M代表远处转移,M0表示无远处转移;M1有远处转移。依此为基础,用TNM的不同组合,划定出肿瘤分期。 乳腺癌TNM分期的主要指标 第七节肿瘤对机体的影响 一、良性肿瘤对机体的影响 良性肿瘤分化成熟,生长缓慢,对周围组织无浸润,不发生转移,对机体的影响较少,主要表现为以下几方面。 1.局部压迫和阻塞局部压迫和阻塞是良性肿瘤对机体的主要影响。如生长在自然管道的良性肿瘤,在压迫正常组织的同时往往突入管腔,造成阻塞。例如肠管的平滑肌瘤,可引起肠梗阻或肠套叠;脑膜瘤可压迫脑组织和阻塞脑脊液循环。 2.继发性病变良性肿瘤有时可引起继发性病变,对机体造成不同程度的影响。如卵巢囊腺瘤发生蒂扭转,使瘤体坏死出血,引起急腹症。发生在黏膜或黏膜厂的良性肿瘤,例如肠息肉状腺瘤、子宫内膜下肌瘤,可伴有糜烂或溃疡,引起出血和感染,但较少见。 3.激素分泌过多来源于内分泌系统的良性肿瘤可分泌过多的激素,而引起相应的症状。如胰岛细胞瘤分泌过多的胰岛素,可引起阵发性低血糖;肾上腺嗜铬细胞瘤分泌过多的儿茶酚胺,可引起阵发性高血压等。· 二、恶性肿瘤对机体的影响 恶性肿瘤分化不成熟,生长迅速,可发生浸润和转移,恶性肿瘤除可引起局部压迫和阻塞外,还可引起更为严重的后果。 1.破坏器官结构和功能:恶性肿瘤能破坏原发部位及浸润和转移部位器官的结构和功如肝癌晚期引起肝功能衰竭,骨肉瘤引起骨质破坏造成病理性骨折等。 2. 并发症:恶性肿瘤可因浸润、坏死而并发溃疡、山血、穿孔、感染等。恶性肿瘤常引起发热,多为肿瘤代谢产物、坏死组织毒性物质和继发感染所致。肿瘤压迫、浸润神经组织可引起顽固性疼痛。 3. 恶病质:晚期恶性肿瘤常常出现严重消瘦、乏力、贫血和全身衰竭状态,称为恶病质(cachexia)。 4. 异位内分泌综合症:一些非内分泌腺肿瘤能产生和分泌激素或激素类物质,其所引起的临床症状称为异位内分泌综合征。 APUP系统或弥散神经内分泌系统的肿瘤可产生生物胺或多肽激素,如类癌、神经内分泌癌。 5. 副肿瘤综合征(paraneoplastic syndrome):肿瘤的产物或异常免疫反应等引起多系统病变及临床表现。 第八节良、恶性肿瘤的区别 良性肿瘤对机体的影响小,治疗效果好,恶性肿瘤对机体的影响大,治疗方案复杂。因此,区别良、恶性肿瘤对于正确诊断和适当治疗具有重要意义。现将良性肿瘤与恶性肿瘤的区别列表如下。 第九节癌前病变、非典型性增生和原位癌 1.癌前病变(precancerous lesion):是指一类具有癌变潜能的良性病变。虽然并不是所有癌前病变都能癌变,但是对癌前疾病和病变的诊断、治疗和随访,在肿瘤防治中具有重要意义。常见的癌前病变有: (1)皮肤粘膜增生性白斑 (2)慢性宫颈炎伴宫颈糜烂 (3)乳腺纤维囊性病 (4)结肠和直肠腺瘤 (5)慢性萎缩性胃炎 (6)久治不愈的慢性溃疡 (7)肝硬化 (9)着色性干皮病 癌前病变发生癌变是一个慢性逐渐演变的过程(上皮增生→非典型增生→原位癌→浸润癌)。 结肠直肠癌的多步骤发生模式 2.非典型增生(atypical hyperplasia):是真正的癌前病变。主要指增生的上皮细胞大小形态不一、核大深染、核浆比例增大、核分裂像增多。非典型性增生可以经过轻度、中度、重度,逐渐演变为原位癌,进而发展为浸润癌。轻度非典型增生是指具有异型性的细胞占据上皮的下1/3,中度非典型增生占据下2/3,重度非典型增生占据下2/3以上。 3.原位癌(carcinoma in situ)是指癌细胞占据上皮全层,但基底膜完整,无间质浸润的癌。这是最早期的癌,不发生转移,治疗效果好。如子宫颈原位癌、食管原位癌、乳腺导管内癌和乳腺小 轻度非典型性增生中度非典型性增生重度非典型性增生原位癌 第十节肿瘤发生的分子基础 肿瘤生成涉及多种基因变化,其中最常发生异常变化的基因是癌基因(oncogene)与肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)。正常情况下,这两类基因相互作用维持细胞的生长、分化和凋亡。当某种原因使癌基因激活或抑癌基因失活,均可导致细胞过渡增生、分化和凋亡受阻,最终引起肿瘤发生。 一、癌基因(oncogene)与原癌基因(Proto-oncogene) 广泛存在于生物界各物种DNA内。产物对细胞的正常生长、增殖和分化,均起着正调控作用。原癌基因被激活转化为癌基因,细胞过度增生,形成肿瘤。原癌基因的激活过程主要包括: 1.点突变(point mutation):点突变是指基因改变而导致碱基替换、插入和缺失,其中以碱基替换最为常见。有意义的突变可使氨基酸发生改变,蛋白质的结构和功能发生异常,从而使基因表达异常,细胞增殖能力失控。 2.染色体易位(translocation):肿瘤中由于染色体异常而导致基因的易位和重排,使原癌基因移到了启动基因和增强子附近而被激活,导致某些基因过渡表达。 3.基因扩增(amplification):原癌基因扩增导致表达蛋白的过量产生,使细胞增殖速度增加,侵袭能力增强。 常见癌基因举例 二、肿瘤抑制基因 与原癌基因编码的蛋白质促进细胞生长相反,在正常情况下存在于细胞内的另一类基因——肿瘤抑制基因的产物能抑制细胞的生长。若其功能丧失则可能促进细胞的肿瘤性转化。由此看来,肿瘤的发生可能是癌基因的激活与肿瘤抑制基因的失活共同作用的结果。目前了解最多的两种肿瘤抑制基因是Rb基因和p53基因。它们的产物都是以转录调节因子的方式控制细胞生长的核蛋白。其它肿瘤抑制基因还有神经纤维瘤病-1基因、结肠腺瘤性息肉基因、结肠癌丢失基因和Wilms瘤-1等。 1.Rb基因:Rb基因随着对一种少见的儿童肿瘤——视网膜母细胞瘤的研究而最早发现的一种肿瘤抑制基因。Rb基因的纯合子性的丢失见于所有的视网膜母细胞瘤及部分骨肉瘤、乳腺癌和小细胞肺癌等。Rb基因定位于染色体13q14,编码一种核结合蛋白质(P105-Rb)。它在细胞核中以活化的脱磷酸化和失活的磷酸化的形式存在。活化的Rb蛋白对于细胞从 G0/G1期进入S期有抑制作用。当细胞受到刺激开始分裂时,Rb 蛋白被磷酸化失活,使细胞进入S期。当细胞分裂成两个子细胞时,失活的(磷酸化的)Rb蛋白通过脱磷酸化再生使子细胞处于G1期或G0的静止状态。如果由于点突变或13q14的丢失而使Rb基因失活,则Rb蛋白的表达就会出现异常,细胞就可能持续地处于增殖期,并可能由此恶变。 2.p53基因:p53基因定位于17号染色体。正常的p53蛋白(野生型)存在于核内,在脱 磷酸化时活化,有阻碍细胞进入细胞周期的作用。在部分结肠癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌等均发现有p53基因的点突变或丢失,从而引起异常的p53蛋白表达,而丧失其生长抑制功能,从而导致细胞增生和恶变。近来还发现某些DNA病毒,例如HPV和SV-40,其致癌作用是通过它们的癌蛋白与活化的Rb蛋白或p53蛋白结合并中和其生长抑制功能而实现的。 主要的抑癌基因和相关的人类肿瘤 恶性肿瘤形成的基本模式 第十一节环境致瘤因素 一、物理致癌因素 1.电离辐射:包括x线、γ射线和亚原子微粒(α粒子、β粒子、质子和中子) 等均能诱发染色体断裂、移位、基因突变而增加肿瘤发病率。 2.紫外线:紫外线作用于DNA,引起嘧啶二聚体形成,长期过度照射与皮肤鳞癌、基底细胞癌、黑色素瘤有关。 3.长期吸入石棉纤维粉尘,可引起肺癌、胸膜间皮瘤。 二、化学致癌因素 已知的致癌性化学物质1000多种。可分为两类:直接致癌物和间接致癌物。间接致癌物 经代谢产生最终致癌物,通过亲电子基团与DNA共价结合,引起基因突变。 1.多环芳烃(Polycyclic aromatic hydrocarbons):这类物质中以3,4-苯丙芘为代表,具有致癌性强、存在广泛等特点,与肺癌及胃癌关系密切。 2.亚硝胺类:这类物质这类物质具有较强的致癌作用,致癌谱广,与肝癌、胃癌、食管癌有关。 3.真菌毒素(Fungal toxins):可通过胎盘影响子代。在数十种致癌的霉菌毒素中,黄曲霉毒素(aflatoxin)最具代表性,其致癌性最强,比亚硝胺大70余倍,主要与肝癌的发生关系密切。黄曲霉毒素广泛存在于霉变的花生、玉米及谷物中,具有化学性稳定的特点,煮熟后仍有活性。 化学致癌的原理示意图 三、生物致癌因素 1. DNA肿瘤病毒:多瘤病毒、乳头瘤病毒、腺病毒、嗜肝病毒、疱疹病毒等可使动物发生肿瘤。目前与人类恶性肿瘤关系密切的主要有人类乳头瘤病毒、EB病毒、乙型肝炎病毒。 2. 寄生虫:在埃及,由于膀胱受到埃及血吸虫的感染,合并膀胱癌的多见,约达80%以上。在中国和日本血吸虫流行区内,10.8-16.9%的结肠癌患者合并结肠血吸虫病。华支睾吸虫感染可导致胆管上皮腺瘤样增生并进一步发展为胆管细胞癌。 第十二节遗传与肿瘤 遗传因素起决定作用:家族性腺瘤性息肉病、视网膜母细胞瘤、神经纤维瘤病、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤等,以常染色体显性的方式进行遗传。这些遗传性肿瘤多由肿瘤抑制基因的缺失引起。 遗传因素决定肿瘤的易感性单基因常染色体隐性遗传综合征就属于这一类,患者常伴有某种免疫缺陷、染色体畸变或DNA修复功能缺陷。遗传因素和环境因素协同作用,而环境因素又起主要作用大多数恶性肿瘤是散发的,无家族史,可能患者的体质对致癌因子有易感性,因而发生了肿瘤。Kundson二次突变说一个细胞要发生两次突变才能变成肿瘤细胞。遗传性肿瘤dd第一次突变发生在生殖细胞,体细胞只要再有一次突变,即可转变为恶性肿瘤细胞。这种肿瘤可遗传,常有家族史,年轻发病,呈多发性或双侧性。散发性肿瘤,二次突变均需发生在同一个体细胞内,因而发病率低,常单发,发病较晚。 第十三节肿瘤免疫 肿瘤的发生与机体的免疫状态密切相关。临床观察和动物实验均说明,恶性肿瘤的发生 发展与机体的免疫状态密切相关儿童期免疫系统不成熟,老年人免疫功能减退,这两个年龄组肿瘤的发病率均高于其他年龄组。胸腺摘除动物和胸腺先天发育不良患者,由于细胞免疫缺陷,恶性肿瘤发病率升高。原发性和继发性免疫缺陷患者,淋巴造血系统恶性肿瘤发病率上升。大剂量化疗、放疗、免疫抑制剂的使用,可能降低了机体的免疫监视功能,引起肿瘤发生。如艾滋病患者由于免疫缺陷,伴发Kaposi肉瘤和淋巴瘤很常见。机体免疫功能增强,肿瘤可自行消退,如神经母细胞瘤、恶性黑色素瘤,绒毛膜上皮癌等均有少数自行消退的。癌组织内及周围有大量淋巴细胞浸润的患者和引流淋巴结内大量窦组织细胞增生患者,预后较好。 第十四节常见肿瘤举例 一、上皮组织肿瘤 (一)上皮组织良性肿瘤 1.乳头状瘤(papilloma)由被覆上皮发生,并向表面呈乳头状生长的良性肿瘤。好发于皮肤及粘膜表面。肉眼特点:肿瘤呈细指状或乳头状突起于表面,基底部可宽广亦可纤细。镜下特点:乳头中央为纤维血管轴,表面被覆分化良好的鳞状上皮(皮肤、外阴、口腔等)、腺上皮(胃肠道)或移行上皮(膀胱、肾盂)。 2.腺瘤(adenoma) 由腺上皮发生的良性肿瘤。好发于体内任何腺体均可发生腺瘤,多见于甲状腺、卵巢、涎腺、胃肠道粘膜等处。肉眼特点:粘膜腺瘤多呈息肉状;实体腺腺瘤呈结节状、包膜完整;腺瘤内腺上皮浆液或粘液分泌多时,则形成单房或多房的囊腔,囊腔内面可形成乳头。镜下特点:肿瘤由分化良好的腺上皮形成腺体构成,但腺体大小、形态不规则。 (1)囊腺瘤:由浆液腺或粘液腺上皮被覆的囊腔构成。囊壁被覆粘液上皮者,称为粘液性囊腺瘤;囊壁被覆浆液上皮者,称为浆液性囊腺瘤;囊壁被覆上皮形成乳头者,称为乳头状囊腺瘤。浆液性乳头状囊腺瘤容易发生癌变。囊腺瘤常发生于卵巢、胰腺及甲状腺。 (2)纤维腺瘤:由纤维母细胞和腺体混合构成,常见于乳腺。 (3)多形性腺瘤:由腺体、粘液样或软骨样组织混合构成,常见于涎腺。 囊腺瘤浆液性腺瘤粘液性腺瘤 (二)上皮组织恶性肿瘤 1.鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma):又称鳞癌,鳞状上皮发生的恶性肿瘤。鳞癌可分为高分化、中分化、低分化三级。高分化鳞癌大量角化珠; 中分化鳞癌少量角化珠; 低分化鳞癌无角化珠。好发部位鳞状上皮被覆的部位均可发生鳞癌,支气管、胆囊、肾盂等非鳞状上皮被覆的部位可通过鳞上皮化生发生鳞癌。肉眼特点肿瘤可呈菜花状、溃疡状或浸润型。肿瘤切面灰白、质硬、边界不清。镜下特点癌细胞形成巢片,中央为环状红染的角化物,称为角化珠。外周细胞与基底细胞相似,中间细胞与棘细胞相似。细胞异型性显著,核分裂像多见。 2.腺癌(adenocarcinoma);由腺上皮发生的恶性肿瘤。腺癌可分为高分化、中分化、低分化、实性癌、硬癌、髓样癌、粘液癌、印戒细胞癌等亚型。好发部位有腺体的部位均可发生腺癌。多见于胃肠道、子宫内膜、乳腺、甲状腺和胰腺等处。肉眼特点肿瘤可呈息肉状、菜花状、溃疡状、结节状。切面灰白、质硬、边界不清。镜下特点癌细胞形成腺体,腺体排列密集,大小形态不一。腺上皮细胞异型性显著,排列紊乱。 腺癌大体标本实性癌粘液癌 3.基底细胞癌(basal cell carcimoma):由基底细胞发生的恶性肿瘤。又叫基底细胞上皮瘤。好发部位老年人面部肉眼特点肿瘤常形成溃疡,浸润破坏周围组织,但很少发生转移。镜下特点肿瘤细胞形成团块、条索或腺样结构。肿瘤细胞与基底细胞相似。 4.移行细胞癌(transitional cell carcinoma):由移行上皮发生的恶性肿瘤。好发部位膀胱、输尿管、肾盂。肉眼特点肿瘤可呈乳头状、菜花状或扁平状。镜下特点大部分癌组织呈乳头状结构,但不规则,并可见实性癌巢。癌细胞大小不一,核分裂多见.肿瘤细胞与移行细胞相近。 根据癌细胞的分化,将移行细胞癌分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级。Ⅰ级移行细胞癌分化好,恶性度低;Ⅱ级移行细胞癌居中;Ⅲ级移行细胞癌分化差,恶性度高。 二、间叶组织肿瘤 (一)间叶组织良性肿瘤 这类肿瘤的分化成熟程度高、其组织结构、细胞形态、硬高及颜色等均与其发源的正常组织相似。肿瘤生长慢,呈膨胀性长长,一般都具有包膜。现分述其中比较常见的类型: 1.纤维瘤(fibroma) 瘤组织内的胶原纤维排成束状,互相编织,纤维间含有细长的纤维细胞。外观呈结节状,与周围组织分界明显,有包膜。切面灰白色,可见编织状的条纹,质地韧硬,常见于四肢及躯干的皮下。此瘤生长缓慢,手术摘除后不再复发。 2.脂肪瘤(lipoma) 最常见的部位为背、肩、颈及四肢近端的皮下组织。外观为扁圆形或分叶状,有包膜,质地柔软,切面色淡黄,似正常的脂肪组织。肿瘤大小不一,直径由数厘米至数十厘米不等,常为单发性,亦可为多发性。镜下结构与正常脂肪组织的主要区别在于有包膜。瘤组织分叶大小不规则,并有不均等的纤维组织间隔存在。脂肪瘤一般无明显症状,但也有引起在局部疼痛者,很少恶变,手术易切除。 3.脉管瘤 可分为血管瘤(hemangioma)及淋巴管瘤(lymphangioma)两类。其中以血管瘤最为常见,多为先天性发生,故常见于儿童。血管瘤可以生在任何部位,但以皮肤为多见。一般分为毛细血管瘤(由增生的毛细血管构成)(图7-16)、海绵状血管瘤(由扩张的血窦构成)及混合型血管瘤(即二种改变并存)三种。肉眼上无包摸,呈浸润性生长。在皮肤或粘膜可呈突起的新鲜红肿块,或仅呈暗红或紫红色斑。内脏血管瘤多呈结节状。发生于肢体软组织的弥漫性海绵状血管瘤可引起肢体肥大。血管瘤一般随身体的发育而长大,成年后即停止发展,甚至可以自然消退。淋巴管瘤由增生的淋巴管构成,内含淋巴液。淋巴管可呈囊性扩大并互相融合,内含大量淋巴液,称为囊状水瘤,此瘤多见于小儿。 4.平滑肌瘤(leiomyoma)最多见于子宫,其次为胃肠。瘤组织由形态比较一致的梭形平滑肌细胞构成。细胞排列成束状,互相编织,核呈长杆状,两端钝圆,同一束内的细胞核有时排列成栅状,核分裂像少见。 (二)间叶组织恶性肿瘤 1.纤维肉瘤(fibrosarcoma):是肉瘤中常见的一种,其发生部位与纤维瘤相似,以四肢皮下组织为多见。分化好的纤维肉瘤细胞多呈梭形,异型性小,与纤维瘤相似;分化差的纤维肉瘤则有明显的异型性。纤维肉瘤分化好者生长慢,转移及复发较少见;分化差者生长快,易发生转移,切除后易复发。 2.脂肪肉瘤(liposarcoma):为肉瘤中较常见的一种类型,多发生于大腿及腹膜后的软组织深部。来自原始间叶组织,极少从皮下脂肪层发生,与脂肪瘤的分布相反。这说明脂肪肉瘤极少是由脂肪瘤恶变而来,而是一开始即具恶性特征。本瘤多见于40岁以上成人,极少见于青少年。肉眼观,大多数肿瘤呈结节状或分叶状,表面常有一层假包膜,可似一般的脂肪瘤,亦可呈粘液性外观,或均匀一致呈鱼肉样。本瘤的瘤细胞形态多种多样,可见分化差的星形、梭形、小圆形或呈明显异型性和多形性的脂肪母细胞,胞浆内可见多少和大小不等的脂滴空泡,也可见分化成熟的脂肪细胞,并常以某种细胞成分为主。间质有明显粘液性和大量血管网形成者,称为粘液样型脂肪肉瘤。当以分化差的小圆形脂肪母细胞为主(圆形细胞型脂肪肉瘤)或以多形性脂肪母细胞为主时(多形性脂肪肉瘤),恶性程度高,易有复发和转移。 3.横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)是较常见而且恶性程度很高的肉瘤。肿瘤由不同分化阶段的横纹肌母细胞组成。分化较高者红染的胞浆内可见纵纹和横纹,用磷钨酸苏木素染色更显而易见。根据瘤细胞的分化程度、排列结构和大体特点可分为三种类型:胚胎性横纹肌肉瘤、腺泡状横纹肌肉瘤和多形性横纹肌肉瘤。 各型横纹肌肉瘤均生长迅速,易早期发生血道转移,如不及时诊断治疗,预后极差,患者约90%以上在五年内死亡。 4.平滑肌肉瘤(leimyosarcoma)较多见于子宫及胃肠,偶可见于腹膜后、肠系膜、大网膜及皮下软组织。患者多为中老年人。平滑肌肉瘤的瘤细胞呈轻重不等的异型性,核分裂像的多少对判断其恶性程度有重要意义。恶性程度高者,手术后易复发,可经血道转移至肺、肝及其他器官。 5.血管肉瘤(hemangiosarcoma)血管肉瘤起源于血管内皮细胞,可发生于各器官和软组织,发生于软组织者多见于皮肤,尤以头面部为多见。肿瘤多隆起于皮表,呈丘疹或结节状,暗红或灰白色。肿瘤内部易有坏死出血。有扩张的血管时,切面可呈海绵状。镜下,在分化较好者,瘤组织内血管腔形成明显,大小不一,形状不规则,被覆血管腔的内皮细胞大多有不同程度的异型性,可见核分裂像。分化差的血管肉瘤,细胞常呈片团状增生,形成不明显、不典型血管腔或仅呈裂隙状。瘤细胞异型性明显,核分裂像多见。血管肉瘤的恶性程度一般较高,常在淋巴结及肝、肺、骨等处形成转移。 6.骨肉瘤(osteosarcoma)和软骨肉瘤(chondrosarcoma)骨肉瘤起源于骨母细胞, 软骨肉瘤起源于软骨细胞, 均为常见的骨恶性肿瘤.