氟尿嘧啶经皮给药微乳凝胶的研究-药学学报
? ?1440 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2010, 45 (11): 1440,1446
氟尿嘧啶经皮给药微乳凝胶的研究
1121*肖衍宇, 刘 芳, 陈志鹏, 平其能
(1. 中国药科大学药剂教研室, 江苏 南京 210009; 2. 南京中医药大学药剂教研室, 江苏 南京 210046)
摘要: 制备氟尿嘧啶 (5-Fu) 微乳凝胶, 考察影响微乳凝胶理化性质的因素, 并研究其体外透皮特性及皮肤
刺激性。以肉豆蔻酸异丙酯 (IPM) 为油相、磺化琥珀酸二辛酯钠 (AOT) 为表面活性剂、Tween 85为助表面活
性剂, 在室温下采用磁力搅拌法滴加水至油相中, 形成空白微乳后直接加入凝胶剂和5-Fu, 即形成5-Fu微乳凝
胶。以黏度和电导率为指标, 考察温度、明胶含量及微乳处方因素对微乳凝胶理化性质的影响。以单位面积的
透皮累积渗透量 (Q) 为指标, 采用改进的Franz扩散池和离体小鼠皮肤研究明胶用量和载药量对离体鼠皮透皮n
吸收的影响, 并考察微乳凝胶对大鼠皮肤的刺激性。水/AOT/Tween 85/IPM W/O型微乳系统, 只有明胶作为凝胶
剂才能形成微乳凝胶。在25 ?、32 ?及40 ?时, 形成微乳凝胶所需明胶含量分别为7%、14%及17%以上。微
乳凝胶黏度随微乳中含水量的增加而减小, 随表面活性剂用量的增加而减小, 随K值的增大而增大, 不受药物m
加入的影响。微乳凝胶的电导率与微乳比较没有明显变化。载药量为0.5%, 明胶含量为14%的微乳凝胶12 h体
?2外透皮累积渗透量为 (876.5 ? 29.1) μg?cm, 分别是0.5%含药水溶液的12.3倍, 2.5%市售软膏制剂的4.5倍。微
乳凝胶具有一定的刺激性, 但停药后可迅速恢复。5-Fu微乳凝胶12 h累积渗透量优于市售软膏, 且皮肤刺激性
小, 可以作为5-Fu等亲水性但水溶性差和渗透性差的药物的新型经皮给药载体。
关键词: W/O型微乳; 微乳凝胶; 氟尿嘧啶; 透皮给药
中图分类号: R943 文献标识码: A 文章编号: 0513-4870 (2010) 11-1440-07
Microemulsion-based gel of fluorouracil for transdermal delivery
1121*XIAO Yan-yu, LIU Fang, CHEN Zhi-peng, PING Qi-neng
(1. Department of Pharmaceutics, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China; 2. Department of Pharmacy, Nanjing University of Traditional Chinese Medicine, Nanjing 210046, China)
Abstract: This study is to prepare the microemulsion-based gel based on the W/O microemulsion and fluo-rouracil (5-Fu) as a model drug to study the transdermal characterization and observe its skin irritation of the mi-croemulsion-based gel in vitro. IPM acted as oil phase, AOT as surfactant, Tween 85 as cosurfactant, water was added dropwise to the oil phase to prepare W/O microemulsion at room temperature using magnetic stirring, then 5-Fu powder was added. The gelatin was used as substrate to prepare 5-Fu microemulsion-based gel. The permeation flux of 5-Fu from 5-Fu microemulsion-based gel across excised mice skin was determined in
vitro using Franz diffusion cell to study the influence of the amount of gelatin and the drug loading capacity. Refer to 5-Fu cream, the irritation of microemulsion and microemulsion-based gel on the rat skin was studied. Based on the water/AOT/Tween 85/IPM microemulsion, only the gelatin can form the microemulsion-based gel. At 25 ?, 32 ? and 40 ?, the amount of gelatin required for the formation of microemulsion-based gel were 7%, 14% and more than 17%, respectively. The 12 h transdermal cumulated permeation amount of 5-Fu from ?2microemulsion-based gel containing 14% gelatin and 0.5% drug loading were (876.5 ? 29.1) μg?cm, 12.3 folds
收稿日期: 2010-05-06.
基金项目: 国家重大新药创制科技重大专项 (2009ZX09310-004); 中央高校基本科研业务费专项资金资助 (JKQ2009018).
*通讯作者 Tel: 86-25-83271098, Fax: 86-25-83271299, E-mail: pingqn2004@cpu.edu.cn
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and 4.5 folds more than 0.5% 5-Fu aqueous solution and 2.5% (w/w) 5-Fu cream, respectively. Microemulsion-
based gel exhibited some irritation, but could be subsided after drug withdrawal. Microemulsion-based gel may
be a promising vehicle for transdermal delivery of 5-Fu and other hydrophilic drug.
Key words: W/O microemulsion; microemulsion-based gel; fluorouracil; transdermal delivery
氟尿嘧啶 (5-Fu) 是一种亲水性抗代谢药物, 能软膏的体外透皮行为及皮肤刺激性进行比较, 以期够抑制DNA的合成从而阻断恶性细胞的复制, 其口为皮肤渗透性差的亲水性药物经皮给药提供一种新服及注射剂被广泛用于多种癌症, 其外用软膏则用的剂型。
于局部增生性皮肤疾病如角质层光化、表层皮肤癌和
[1]牛皮癣的治疗。5-Fu是亲水性药物, 但在水中的溶材料与方法
解度不高, 并且很难透过脂性的角质层到达皮下等试剂 氟尿嘧啶 (5-Fu, 纯度98%, 山东临邑氟癌变扩散的区域。在一些5-Fu局部用药研究中采取瑞精细化工有限公司); 2.5%氟尿嘧啶软膏 (广东顺了多种方法以增加5-Fu的经皮渗透量, 如离子电渗峰药业有限公司); 磺化琥珀酸二辛酯钠 (AOT, 北[2][3][4][5, 6]疗法、激光处理、前体药物和添加促渗剂京百灵威公司); Tween 85 (上海国药集团化学试剂有等。 限公司); 肉豆蔻酸异丙酯 (IPM, 英国Croda公司);
微乳是由表面活性剂、助表面活性剂、油相和 明胶 (Sigma公司); 卡拉胶, 黄原胶, 卡波普940 (上水组成的澄清、稳定和各向同性的热力学稳定分散 海汇普工业化学品有限公司); 海藻酸钠 (美国国际[7]体系。研究表明, W/O型微乳因为具有增加亲水性、特品公司); 甲醇 (色谱纯, 上海国药集团化学试剂难渗透药物与角质层的相容性、改变脂质双分子层结有限公司)。 [8]构、较小粒径及易透过皮肤毛囊孔等性质, 成为可仪器 高效液相色谱仪 (LC-10AT VP, SPD-10A 能解决亲水性药物经皮渗透问题的一个新途径, 但VP 紫外-可见检测器, 日本岛津公司), 透皮扩散试微乳制剂临床使用时黏度低, 流动性强及药物易损验仪及改进的扩散池 (上海锴凯科技贸易有限公司), 失等缺点, 限制了其在经皮给药中的应用。 流变仪 (美国Brookfield公司), DDS-?C型电导仪
[9]微乳凝胶是基于微乳体系的分子凝胶, 即向微(上海精密仪器厂)。
乳中加入胶凝剂形成透明稳定的网状结构。微乳凝胶动物 昆明种雄性小鼠, 体重18,22 g (东南大的形成基于微乳, 但不是所有的微乳都能形成微乳学医学部动物实验中心)。
[10]凝胶。Kantaria等对离子型表面活性剂和非离子表5-Fu微乳的处方和制备工艺 通过前期研究,
[11]面活性剂是否能与明胶形成微乳凝胶进行比较后发确定了5-Fu W/O型微乳的处方和制备方法。选择现, 单纯由非离子表面活性剂组成的微乳均不能形促渗作用强、毒性低的阴离子表面活性剂AOT为表成微乳凝胶。这是因为只有在25 ?,45 ?能够发生面活性剂, Tween 85为助表面活性剂, IPM为油相制渗透转变且电导随温度上升而增加的微乳, 才能通备5-Fu W/O型微乳。处方组成: IPM 49.5%、水30%、过生成簇状或水管状结构使明胶溶胀, 进而生成三AOT 13.4%、Tween 85 6.6%和5-Fu 0.5%。按处方量维网状结构, 形成微乳凝胶。非离子型表面活性剂所称取IPM、AOT和Tween 85, 在室温 (25 ?) 下采形成的微乳的电导率随温度升高反而下降, 在相变用磁力搅拌器搅拌30 min混合均匀, 边搅拌边缓慢
滴加处方量的水, 搅拌至澄清透明即得空白微乳。向温度时不能达到渗透状态, 故不能形成微乳凝胶。而
空白微乳中直接加入5-Fu粉末, 室温搅拌30 min使在离子表面活性剂型微乳中加入非离子表面活性剂
其完全溶解, 即得5-Fu微乳。 可以增大体系含水量, 降低渗透阈值, 使微乳凝胶能
5-Fu含量测定方法的建立 ? 色谱条件: 色谱够在更大的区域内形成。因此, 制备微乳凝胶的表面
柱为Diamonsil ODS C (4.6 mm × 250 mm, 5 μm); 活性剂多由离子型和非离子型表面活性剂组成。 18
?1在前期研究的基础上, 本研究首先将5-Fu制成流动相为10%甲醇, 流速为1.0 mL?min, 检测波长
为266 nm, 柱温30 ?, 进样量20 μL。?
曲线W/O型微乳, 为了提高微乳的黏度, 方便给药, 进一
的制备: 精密称取5-Fu适量, 用流动相配成质量浓步将其制备成微乳凝胶剂, 以黏度和电导率为指标
?1度为1.0 mg?mL的储备液, 再分别稀释成1、10、30、初步考察影响微乳凝胶理化性质的因素, 并与市售
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?1?250和80 μg?mL的系列对照品溶液, 进样20 μL。每次取样的体积, A表示释药面积。以Q (μg?cm)n5-Fu的保留时间为5.3 min左右, 以峰面积 (A) 对其对t (h) 作图。
?1浓度 (C, μg?mL) 线性回归, 得标准曲线方程: A = 皮肤刺激性 取24只大鼠 (体重200,300 g)
2?160 793 C + 143.41, R = 1, 线性范围1,80 μg?mL, 随机分为4组, 轻微麻醉, 小心剪去背部毛使皮肤暴方法回收率为102.4%, 日间、日内RSD分别为0.3%露。连续7天分别涂抹0.2 g优化的含药微乳凝胶、和0.4%, 说明该分析测定方法准确、可靠, 满足含量含药微乳、市售软膏及生理盐水。之后, 将大鼠断颈测定要求。? 样品溶液的配制: 精密量取含0.5% 处死, 分离背部皮肤, 小心剥离皮下脂肪, 用生理盐5-Fu的微乳1 mL于10 mL量瓶中, 加甲醇5 mL破水清洗后泡在福尔马林中固化48 h, 常规取材, 用乙乳, 超声10 min, 用甲醇稀释至刻度, 进样20 μL, 带醇脱水并且用石蜡包埋切片, 制片 (4 μm), HE染色, 入标准曲线计算药物含量。 光学显微镜下观察用药后皮肤组织的变化。
5-Fu微乳凝胶的制备 按照微乳处方首先制
备空白微乳 —— IPM 4.95 g, 5-Fu 50 mg, AOT 1.34 g, 结果与讨论
Tween 85 0.66 g, 水3 g, 然后加入明胶1.4 g, 室温下1 胶凝剂的筛选
溶胀4 h, 再置于60 ? 恒温水浴中, 搅拌使明胶溶解, [12][13]文献报道卡波普940、黄原胶、卡拉胶、明直接加入5-Fu, 剧烈搅拌10 min使药物完全溶解, 冷[14]胶和海藻酸钠等均可与一定结构的微乳形成微乳却至室温即得5-Fu微乳凝胶。 凝胶。本研究以水30%、混合表面活性剂 (AOT/Tween
微乳凝胶理化性质的考察 ? 黏度的测定: 采85, K=2) 20% 以及IPM 50% 制备空白微乳, 分别加m用DV-III Ultra流变仪测定空白微乳凝胶及载药微乳入0.5% 卡波普940、2% 卡拉胶、2% 黄原胶、2% 海?1凝胶黏度, 选定25号转子, 转速为0.01,10 r?min。藻酸钠和10% 明胶, 室温下放置1周。结果发现, 除? 电导率的测定: 采用DDS-?C型电导仪测定空白明胶外的其他大分子物质均不能在空白微乳中溶胀, 微乳凝胶及载药微乳凝胶电导率。 推测可能是因为这些物质的溶胀需要吸收大量的水小鼠离体皮肤的体外经皮渗透实验 取体重为分, W/O型微乳中的水分不足以让它们完全溶胀; 同18,22 g 雄性小鼠, 断颈处死, 剃净腹部体毛, 取无时, 高分子物质易受到与其竞争水分子的其他组分损伤皮肤, 除去皮下脂肪, 用生理盐水冲洗皮肤内表的影响而抑制溶胀。因此, 最后选择明胶作为水/ 面。将皮肤固定在扩散池的上、下两室之间, 角质层AOT/Tween 85/IPM W/O型微乳系统的胶凝剂。 朝上, 接受液为0.9%的生理盐水溶液 (接受池体积2 影响微乳凝胶理化性质的因素 2为17.2 mL, 透过面积为2.83 cm), 释放液为药液 2.1 温度和明胶含量对微乳凝胶系统黏度的影响 1 mL或1 g (乳膏)。将装置置于 (32 ? 0.5) ?恒温水以水30%、混合表面活性剂 (AOT/Tween 85, K = 2) m?1浴中, 开动搅拌 (300 r?min), 分别于0.5、1、2、4、20% 及IPM 50% 制备空白微乳, 考察明胶含量分别6、8、10和12 h取样2 mL, 同时补加相同温度等体为5%、7%、8%、10%、12%、14%、16%、18%、积新鲜接受液。样品用0.22 μm微孔滤膜过滤, 取样19% 和20% 时及在不同温度条件下对微乳凝胶黏度品续滤液1 mL进行HPLC分析, 并计算药物的单位的影响, 结果如图1。在25 ?, 明胶含量达7% 时系面积累积渗透量 (Q)。对各组累计释放量进行独立tn统黏度突然增大, 这可能是由于明胶在微乳的“水检验。
通路”中充分溶胀, 系统由溶胶态转变成凝胶状态以Q为指标, 进一步筛选微乳凝胶处方。给药n的微乳凝胶; 但在体表温度32 ?时, 明胶含量直到池中是药物的微乳液、微乳凝胶或其他外用制剂, 接
14%, 系统黏度才突然增大, 形成微乳凝胶。这说明受池中溶液能溶解药物的量远大于药物的饱和溶解
系统的黏度和状态容易受温度的影响, 属于温度敏度, 满足漏槽条件, 可用下式计算药物经皮累积渗透
感型凝胶; 在40 ?时, 明胶含量只有大于17% 才能量。
n,1形成微乳凝胶, 但当明胶含量超过20% 时, 明胶不能CVCV,,,,n0i溶胀完全, 体系中有明胶颗粒出现。因此, 为了保证i,1 Q,nA在皮肤表面使用时该系统具有一定的黏性保持凝胶
其中C表示第n个取样点测得的浓度, C表示第状态, 最后选择含量大于14% 的明胶制备微乳凝胶ni
i个取样点测得的浓度, V表示接收池的体积, V表示进行进一步实验。 o
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下向微乳中加入10% 明胶即可形成微乳凝胶, 而向
K = 1和K = 2的微乳中加入10% 的明胶则只能形mm
成黏度非常小的溶胶; 固定含水量30%, 混合表面活
性剂 (AOT/Tween 85, K = 2) 20% 以及IPM 49.5%, m
载药量为0.5%, 在25 ?下考察明胶含量分别为7%、
8%、10%、12%、13% 和14% 时微乳凝胶中药物的
加入对其黏度的影响。图3显示药物的加入没有对微
乳凝胶黏度产生太大影响, 与空白微乳凝胶相比, 含
药微乳凝胶黏度仅轻微变小, 这说明0.5% 药物浓度
Figure 1 Viscosity of microemulsion-based gels containing different amounts of gelatin at different temperatures. A: 25 ?;
B: 32 ?; C: 40 ?
2.2 微乳处方因素对微乳凝胶系统黏度的影响 很
少有文献报道微乳的处方因素对微乳凝胶黏度和状 态变化的影响, 本研究固定明胶含量为10%, 分别考Figure 2 Effect of water content (A), mix-surfactant content
(B), K (C) on the viscosity of microemulsion-based gels at m察空白微乳中含水量、混合表面活性剂含量、K值m32 ? 和药物的加入对微乳凝胶黏度的影响。在32 ?下固 定K = 2, 含水量在25%,38% 变化时, 体系黏度由m
3 500 Pa?s降到1 442 Pa?s (图2A), 说明微乳凝胶黏度
随微乳体系含水量的增加而减小。结果说明, 当体系
含水量较小且能满足明胶充分溶胀的前提下, 使用
少量的明胶就能形成微乳凝胶; 固定含水量为30%,
K = 2, 混合表面活性剂含量由20% 增加到40% 时, m
体系黏度由13 773 Pa?s降到1 860 Pa?s (图2B), 说明
混合表面活性剂用量的减少导致微乳凝胶体系的黏 度增加; 同时, 如图2C所示, K对黏度的影响极大。mFigure 3 Effect of 5-Fu on the viscosity of microemulsion-
固定含水量为30%, IPM为50%, K = 3时, 在32 ?based gels at 25 ? m
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对微乳凝胶结构的破坏作用非常小, 可忽略不计。
2.3 明胶含量对不同温度下微乳凝胶电导率的影响
良好的导电率是微乳凝胶形成的一个判断依据。由图
4可知, 以水30%、混合表面活性剂 (AOT/Tween 85,
K = 2) 20% 以及IPM 50% 制备空白微乳, 明胶含量m
在14%,18% 时, 微乳凝胶的电导率与空白微乳比较
均没有明显减小。说明微乳凝胶中水分子的运动并没 有受到明胶形成的网络结构的影响, 由此判断明胶Figure 5 Structure of microemulsion-based gels
形成的网状结构的孔径明显大于水分子的直径, 否
含水量30%、混合表面活性剂 (AOT/Tween 85, 则就会减慢水分子的运动。不同明胶用量形成的微乳
K = 2) 20% 以及IPM 49.5%, 载药量0.5%, 分别对凝胶在不同温度时的电导率与空白微乳相差很小, 且m
明胶含量为0% 的微乳、明胶含量为8% 的溶胶以及随着温度增加而递增, 这说明微乳凝胶没有改变微乳
明胶含量为14% 和16% 的微乳凝胶进行小鼠透皮实的特性, 只是在内部形成了AOT/明胶/水的通道。在
验, 考察它们的累积渗透量, 结果如图6。明胶含量为研究的浓度范围内, 不论微乳凝胶中明胶的含量有
14% 和16% 的微乳凝胶组累积释放量明显低于其他多大, 体系均保持很高的导电性。微乳凝胶的强导电
[15, 16]两组, 具有显著性差异 (P < 0.05)。明胶含量为14% 性可用微乳凝胶组分之间的相互作用进行解释:
和16% 时, 体系呈凝胶状态, 其经皮渗透曲线与微乳AOT通过静电作用吸附在明胶分子形成的三维网状
相比有较大的不同, 药物的渗透明显减缓, 推测体系结构附近, 形成水相通道, 离子或带电粒子在通道内
形成凝胶后黏度增加, 药物释放需先从微乳内相扩部迁移导电。微乳凝胶的微乳结构模型之一孔道学说
散到外相, 再从凝胶的网状结构中渗透出来, 因此渗(图5) 认为AOT/明胶/水形成水相通道, 通道内部是
透速度下降。12 h的累积渗透量分别为 (876.5 ? 29.1) 明胶 (呈轴向线状) 和水, 管壁是亲水基向内, 亲油?2?2μg?cm和 (765.8 ? 20.3) μg?cm。而在32 ?下明胶基向外的AOT单分子层, 管外是由有机溶剂和微乳
含量为8% 时, 体系呈溶胶状态, 其经皮渗透曲线与液滴形成的油相通道。微乳凝胶体系中存在这种由明?2微乳相似, 但累积渗透量为 (1 220.7 ? 37.5) μg?cm胶、表面活性剂稳定的水相通道是微乳凝胶具有良好?2略小于微乳 [(1 355.5 ? 41.1) μg?cm], 说明体系黏导电性的根本原因。
度提高对药物的扩散有限制作用。可见, 明胶的用量
对药物透皮渗透量有较大的影响。明胶用量较小, 不
能形成微乳凝胶; 用量太大, 药物释放过于缓慢, 故
最后选择明胶含量为14%。
Figure 4 Effect of temperature on the electrical conductivity of microemulsion-based gels with different gelatin contents
Figure 6 Permeation profiles of 5-Fu through mice skins 3 小鼠离体皮肤的体外经皮渗透实验 from microemulsion-based gels containing defferent contents of 3.1 不同明胶含量对5-Fu经皮渗透的影响 本实验gelatin in vitro (n = 6)
应用小鼠离体皮肤作为模型比较不同制剂透皮渗透 [17]性。Wu等用小鼠皮肤体外渗透实验研究了亲水性3.2 不同载药量微乳凝胶对5-Fu经皮渗透的影响
以水30%、混合表面活性剂 (AOT/Tween 85, K = 2) 药物胰岛素的油包水微乳, 并比较了小鼠、无毛小鼠m
20%、IPM (用量分别为49.9%、和大鼠三者之间的透皮速率, 没有显著性差异。 49.7%和49.5%) 以
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及明胶14% 制备含药微乳凝胶, 考察载药量分别为由图可见, 市售的5-Fu软膏处理后的皮肤结构完整,
被覆鳞状上皮完整, 角化层无增厚, 真皮内无血管扩0.1%、0.3% 和0.5% 时微乳凝胶累积渗透量的变化,
结果如图7。当药物浓度增加时, 各时间点渗透量呈张充血、炎细胞浸润, 毛囊、皮脂腺结构完整, 没有
皮肤刺激性, 说明5-Fu本身对皮肤没有刺激性; 与线性增加, 12 h后累积渗透量分别为 (138.5 ? 12.1)、
?2 混合表面活性剂的含生理盐水组对比, 被含有20%(510.2 ? 14.3) 和 (876.5 ? 29.1) μg?cm。可见, 透皮
药微乳和明胶含量14% 的微乳凝胶处理过的大鼠皮渗透量与药物的载药量或浓度梯度直接相关, 载药
肤大部分被覆鳞状上皮完整, 部分角化层增厚, 有少量越大, 浓度梯度越高, 累积渗透量越大。故最后选
量炎性渗出, 见散在的结痂, 真皮血管扩张充血、炎择微乳凝胶的载药量为0.5%。
细胞浸润, 部分毛囊、皮脂腺结构不完整, 具有轻微
刺激性, 这可能是由于微乳和微乳凝胶中的表面活
性剂与角质层作用, 对角质层产生了一定伤害, 但刺
激性轻微, 在停止用药后可迅速恢复, 符合外用制剂
刺激性要求。
Figure 7 Permeation profiles of 5-Fu through mice skins from microemulsion-based gels containing different contents of 5-Fu (n = 6)
3.3 优化微乳凝胶与水溶液和软膏 (O/W) 的比较
以载药量为0.5%, 明胶含量为14%的微乳凝胶、0.5%
5-Fu水溶液和2.5% 5-Fu软膏对小鼠进行透皮实验,
考察它们的累积渗透量 (图8)。结果表明, 12 h后累
积渗透量分别为 (876.5 ? 29.1)、(71.1 ? 8.9) 和 (194 ? ?212.1) μg?cm。可见, 优化后的微乳凝胶体外累积渗Figure 9 Histological photomicrographs of skin biopsies taken
from mice treated with various applications. H&E stain. (a) 透量分别是0.5%含药水溶液的12.3倍、2.5%市售软microemulsion (b) microemulsion-based gels (c) commercial 膏制剂的4.5倍。 preparation (d) control
结论
本研究制备了具有一定黏度和良好透过效果的
5-Fu微乳凝胶。该微乳凝胶外观呈半固体状, 兼具微
乳和凝胶的双重优点, 能有效地延长药物在作用部
位的时间从而增加药物经皮渗透量。从研究结果可知,
对于不同的微乳系统而言, 凝胶剂的选择是不同的。
水/AOT/Tween 85/IPM W/O型微乳系统, 只有明胶 才能形成微乳凝胶, 且该系统的黏度和状态容易受Figure 8 Permeation profiles of 5-Fu through mice skins from
温度的影响, 属于温度敏感型凝胶。小鼠体外经皮渗different preparations
透结果表明, 5-Fu微乳凝胶体外累积渗透量优于市售
软膏, 且皮肤刺激性小, 可作为5-Fu等亲水性但水4 皮肤刺激性研究
溶性差和渗透性差的药物的新型经皮给药载体。 光学显微镜下观察用药后皮肤组织变化见图9。
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