遗传代谢病的诊断

中国实用儿科杂志6"""年6月第!4卷第6期·J!·专题讨论遗传代谢病诊断治疗进展5!6代谢障碍等。皮肤颜色或毛发异常见于$%&、遗传代谢病的诊断白化病、先天性色氨酸尿症、71892:;病、’+2<+,综合征等。尿的颜色异常见于蓝色尿布综合征、尿黑董贵章酸尿症、卟啉病。枫糖尿症、$%&、蛋氨酸吸收不良、’)甲基)(羟基丁酸尿症、高蛋氨酸血症、异戊遗传代谢病的种类多，危害大，有些已有较可靠酸血症、汗脚样味综合征、()甲基巴豆酰甘氨酸尿的治疗。因此，早期诊断和治疗已发病的患者，症、三甲胺尿症等，患者尿有鼠尿味等异常臭味。早期发现症状前患者，对杂合子进行诊断，对不能治!#6留取适当的标本疗的疾病进行产前诊断，具有十分重要的意义。遇到不明原因、不好解释的病症时，医生头脑中要有遗传代谢病的概念，根据予测疾病留取标本。怀!遗传代谢病的临床诊断疑氨基酸代谢异常时要留血浆或血清。检测有机酸，!#!常见遗传代谢病的临床特点尿比任何其它标本都会得到更多信息，并以急性期治新生儿、乳儿时期发病的遗传代谢病多为急性疗前一次性晨尿最好。测定酶活性常用白细胞，如果发病，病情严重，多以哺乳困难、呼吸障碍、呕吐、脱取患者皮肤做成纤维细胞培养更好，这样的标本可长水、代谢性酸中毒、低血糖、黄疸、痉挛、嗜睡为主要期传代保留，更利于以后多项酶测定或=/>分析。症状。上述症状多见于氨基酸、有机酸、糖类、维生有时需穿刺采取肝、肾等组织为标本，此时应迅速放素代谢异常。很多遗传代谢病伴有智力障碍等中枢入低温冷冻保存，不需福尔马林处理。如在未明确诊神经系统症状：如苯丙酮尿症（$%&）、高丙酸尿症、断的情况下患者已死亡，可在死亡后应急抽血，或膀粘多糖贮积病（’$()!、"、#型）、脂质代谢异常、岩胱穿刺留尿；亦可得到家属同意，死后不久解剖，留取藻糖贮积症、肝豆状核变性、*+,-.)/0.12综合征所需脏器，标本都要)64?以下冻存。等。骨骼畸型常见于大分子代谢产物蓄积的遗传代谢病，例如’$(、粘脂贮积症、岩藻糖贮积症、甘露6遗传代谢病的生化诊断糖贮积症、神经节苷脂贮积症等。进行性肌营养不6#!尿显色反应良、重症肌无力、线粒体肌病等以局部或全身肌肉萎这是一组简易筛查几种常见遗传代谢病的方法。缩或无力为主要症状。肝脾肿大是遗传代谢病的又三氯化铁试验：用于典型$%&、组氨酸血症、羟基犬一主要体征，常见于转铁蛋白缺乏症、地中海贫血、尿酸尿症的筛查。6，@)二硝基苯肼反应：用于异常血红蛋白病、酪氨酸血症、糖原贮积症（!、"、#、$%&、枫糖尿症、组氨酸血症的筛查。斑氏试验：用于$、%、&型）、半乳糖血症、脂质代谢异常、’$(等。半乳糖血症、果糖耐受不良、原发性五碳糖尿症的筛贫血：正细胞正色素性贫血见于磷酸果糖激酶缺乏查。AB+8C+0D8反应：用于71892:;病、蓝色尿布综合症、葡萄糖)3)磷酸脱氢酶缺乏症、谷光甘肽还原征的筛查。偶氮对硝基苯胺试验：甲基丙二酸血症呈酶缺乏症、卟啉病等。各种铁代谢障碍、各种珠蛋白阳性。氰化硝普钠试验：胱氨酸尿症、同型胱氨酸尿合成障碍、卟啉与血红素合成障碍表现出小细胞低症呈阳性。十六烷基溴化铵反应、甲苯胺兰试验：色素性贫血。大细胞贫血见于乳清酸尿症、4’)甲’$()!等粘多糖贮积症患者呈阳性。［］基四氢叶酸转移酶缺乏症、亚氨甲基转移酶缺乏症、6#6层析法测血或尿内氨基酸及糖类!二氢叶酸还原酶缺乏症、运钴氨素"缺乏症、选择性这些方法操作简便，适合我国多数医院实验室维生素5!6吸收不良、先天性叶酸吸收不良、维生素做遗传代谢病的一般检查。6CE尿经过=DF+G4"FHI，6"")@""孔目树脂装成的柱，再用6CDE／*盐万方数据作者单位：中国医科大学第一附属医院儿科（沈阳，!!"""!）酸4CE洗脱。收集全部洗脱液，干燥。加入蒸馏水·7%·中国实用儿科杂志%"""年%月第!/卷第%期!""!#溶解。将此液$!#点样在%"&’(%"&’滤纸经13:扩增基因组目的基因89,片段，结合具体上，在有机溶媒中双向层析。干燥后用茚三酮显色。分析方法，可以确定基因突变的部位和性质。常用根据氨基酸的位置与显色判断结果。与此法大致相的89,分析技术有限制性片段长度多态分析、等同的还有薄层层析、微型微晶纤维素)硅胶混合薄位基因特异性寡核苷酸杂交（,5;）、单链构像多态膜双向层析等。将上述氨基酸层析时收集到的*+!分析、89,直接测序等方法。在我国已有关于()"$滤液再经,-!(%，%""".""孔目树脂柱，加水地中海贫血、))地中海贫血、+<=、+<&、+<>、(!)抗/’#冲洗，收集全部滤液，真空干燥，加蒸馏水!""!#胰蛋白酶缺乏症、抗凝血酶*缺乏症、1?@、血友病溶解。取!"!#点样在长."&’、宽%"&’的层析纸一,、2A=&B)9CBDE综合征、假性肥大性进行性肌营养端%&’处。下行展层!%小时，凉干后显色。此法不良、肝豆状核变性等基因诊断的报道［.］。可检出半乳糖血症、遗传性果糖耐受不良症等。%0$血、尿氨基酸分析$遗传代谢病的症状前诊断、杂合子诊断怀疑为氨基酸代谢异常或肾小管吸收异常时，有些疾病，患者只有到一定年龄或在一定环境可应用氨基酸分析器或高效液相色谱（+123）测定下表现出症状。在有先证者发病的情况下，对家族血浆（清）、尿内氨基酸而诊断。根据需要，调节内尚未发病的症状前患者作出诊断，随之采取预防+123的柱充填剂与检测器还可测定糖类、脂类、儿措施，对防止该患病情发展是有意义的。例如对家茶酚胺等。族性高脂血症、肝豆状核变性的患者家族，诊断症状%0.气相色谱、气相色谱／质谱（-3／45）、液相色前患者，可以早预防、早治疗。诊断杂合子，正确指［］谱／质谱（23／45）%导其婚育，可以促进优生。症状前诊断与杂合子诊气相色谱分析，有时对分子量相同的化合物不断的方法与已患病者的诊断方法相同。易鉴定。完全由电脑控制、操作简便的-3／45、参考文献23／45分析仪，利用尿标本一次可同时快速测出氨基酸、有机酸、单糖、二糖、糖醇、卟啉、嘧啶、核酸类!董贵章0遗传代谢病的实验室检查0中国实用儿科杂志，!FF$；G等，节省了大量检查费用和时间。远离检测中心的（/）：%7G坂元正一，松本勇监修临床化学诊断学东京：株式会社医院，可以将患者的干燥尿滤纸片寄往检测中心，在%00!"#$%&社，!FF/：/短时间内获得诊断。$HBDI+JK*JDEL1MAEDND#OKDPEI=K=IQ4IPJKIOK=AD=ANC*A,J=KEPD%0/其它代谢产物测定=K’*#AQ#JMI’ANMK&AERC’AD==DCL1MAEDN8KDPE，!FF"；!"（!）：G/尿内不同种类粘多糖可用醋酸纤维膜双向电泳.王丽娟，梁秀玲，詹国华，等0微卫星标记,S4%$GT&$多态及法分离鉴定。近年来，高度敏感抗体的开发已使应UK#=IE病基因诊断的研究0临床脑电学杂志，!FFF；G（!）：$（收稿）用脑脊液进行检测鞘脂的方法成为可能。!FFF)!!)!"（本文编辑：常新）［］%06酶活性测定$酶活性测定是最常用的可靠诊断方法。根据测定酶，所用标本可选择血清、白细胞、皮肤成纤维细胞、肝和肾组织等。常用人工显色或荧光底物。微量荧光法所用底物量极少，效果很好，但需特殊检测遗传代谢病的治疗进展仪器。目前，国内用酶活性测定能够诊断415（#、$、%、&）、糖原贮积症’型、球型细胞脑白质营养喻唯民不良、岩藻糖贮积症、粘脂贮积症等%"几种疾病。%0789,分析遗传代谢病又称先天代谢异常，是一组先天性89,分析虽然比酶学诊断更确切，但不能代替人体生化紊乱所致的疾病，多数为酶缺陷所致，属单酶学方法。这是因为某些致病基因内可能发生几十基因遗传。随着医学遗传学，特别是分子遗传学的种、甚至上百种变异，对一个患者，不可能对其进行发展和临床诊治水平的提高，越来越多的遗传代谢全部变异的检测，即89,分析具有局限性。与此病已由“不治之症”变成“可治之症”。相反，不管是哪一种基因突变最终都表现出酶活性万方数据降低，因此，只要测定酶活性，就可以诊断该种疾病。作者单位：中日友好医院临床医学研究所遗传室（北京，!"""%F）中国实用儿科杂志%***年%月第!6卷第%期·;:·!治疗原则通过药物或饮食来补充。"#$中有一小部分患者，治疗的关键是尽早发现、尽快治疗。!出生前纵然及早地采用了低’()饮食治疗，仍然出现进行确诊后进行产前治疗或产后立即治疗。如患先天性性神经系统损害。研究发现，这部分患儿并不是苯非溶血性黄疸的胎儿，母亲于分娩前服用小剂量苯丙氨酸羟化酶本身的缺陷，而是由于其辅因子四氢巴比妥可防止患儿发病。"典型症状出现前予以确生物蝶呤（78+）缺乏引起。78+是芳香族氨基酸羟诊，并尽早治疗。如苯丙酮尿症（"#$）可通过新生化反应的辅因子，它的缺乏不仅使血中’()增高，而儿筛查早期发现、早期治疗，防止患儿的脑损伤。且还因酪氨酸、色氨酸代谢障碍导致神经介质多巴治疗的总原则是：禁其所忌，去其多余，补其所胺和69羟色胺的缺乏。因此78+缺乏患者必须尽缺。治疗方法主要有代谢水平、蛋白质水平和基因早用78+［%#!*,3／（43·5）］、左旋多巴［6#!6水平的治疗。,3／（43·5）］和69羟基色氨酸［:#!:,3／（43·5）］:［!］种药物联合治疗。笔者曾对!!例78+缺乏症患%代谢水平的治疗者早期应用上述药物治疗，取得了满意效果。根据生化、病理生理的改变，给予饮食或药物治糖原贮积症$、%型分别由于葡萄糖919磷酸疗，以调节其代谢的平衡，防止症状出现。酶、淀粉!，19葡萄糖苷酶缺乏导致糖原不能降解%&!饮食控制当过量贮积的底物对机体有害，而成葡萄糖，以致糖原在肝细胞中贮积，并出现低血且贮积的底物又主要来源于食物时，可通过饮食控糖。生玉米淀粉消化得缓慢，用口服玉米淀粉治疗制来解决。这是目前最有效的治疗方法之一。氨基糖原贮积症可持续维持正常血糖浓度，纠正代谢紊酸代谢病及碳水化合物代谢病是很好的例子。乱。"#$是一种遗传性苯丙氨酸（’()）代谢缺陷病，系%&:改变代谢途径在某些遗传代谢病中，改变代因苯丙氨酸羟化酶基因突变导致酶活性降低或丧谢途径，有利于除去体内有毒代谢产物。如肝豆状失，’()在肝脏中代谢紊乱所致。"#$患儿如未及核变性患者，大量铜沉积于肝脏、角膜、肾脏组织，导时治疗，将由于过量的’()及旁路代谢产物的神经致器官功能障碍，青霉胺与铜螯合而促使铜排出，疗毒性作用而出现严重的智能障碍和继发性癫痫。早效显著。期发现的"#$患儿，只要限制饮食中的’()，食用低或无’()的专用奶粉及低’()的食物，将血中’():蛋白质水平的治疗控制在理想范围内（婴幼儿*&!%#*&%+,,-.／/，年当变异的蛋白质仍残留有一些功能，则可通过长儿*&!0#*&+0,,-.／/，!1岁以后*&!0#稳定蛋白质或增强其残留功能的方法，增强活性。*&2!,,-.／/），完全可以避免智力低下的发生。患若变异的结果造成了蛋白质功能的完全丧失时用上儿每天的热能供给量与同龄儿相同，蛋白质的摄入述方法无效。量婴儿期为%3／（43·5），幼儿期为!&6#!&03／（43·:&!变异蛋白质活性的增强某些酶的活性需要5），学龄期以后也不得少于!&*#!&%3／（43·5）。蛋维生素辅因子的作用，一些因酶活性降低所致的遗白质大部分由低或无’()的奶粉提供，小部分由食传代谢病，当给予大剂量的维生素辅因子时，酶的残物蛋白（婴儿最好由母乳，幼儿及年长儿由低’()食留功能增强，能恢复体内生化平衡。例如同型胱氨物）补充。治疗期间应定期复查血’()浓度，以调整酸尿症，约!／:的患者为胱硫醚合成酶缺乏所致，维饮食。饮食治疗至少要持续到1岁，甚至有人主张生素71为此酶的辅因子。半数患者给大剂量（每日终生治疗。女性患者必须在妊娠前再开始饮食治6*#6**,3）维生素71后，酶活性明显增加，血浆中疗，否则会因母体高浓度的’()引起胎儿发育障碍。同型胱氨酸消失，临床症状改善。若患者无残留酶目前国产的"#$专用奶粉有两类：一类是用酪蛋活性，则对维生素71治疗无反应。白水解产物吸附掉大部分’()后制成的低’()奶:&%酶的补充治疗遗传代谢病多数因酶缺陷所粉，这类奶粉虽含少量’()，但价格较便宜；另一类致，理论上补充其缺失的酶可纠正代谢紊乱。高雪是以无’()的氨基酸混合粉末为主要原料的无’()病是一种溶酶体贮积症，由于&9葡糖脑苷脂酶缺奶粉，价格较贵但口感较好，且患者有更多的机会食乏，导致其底物葡糖脑苷脂在溶酶体内贮积，尤其是用天然饮食。在网状内皮系统的巨噬细胞中。临床表现为肝脾肿万方数据%&%补充缺乏的产物因产物缺乏所致的疾病可大、贫血、血小板减少，少数患者有进行性中枢神经·G#·中国实用儿科杂志$"""年$月第%O卷第$期系统退化。!"年代人们对高雪病采用酶替代疗法，发性原因，$#小时尿钙持续超过"S%66F<／KQ或随给患者静脉输入葡糖脑苷脂酶后，酶可进入细胞内意尿尿钙（6Q）／尿肌酐（6Q）比值!"S$。并到达溶酶体中，患者病情明显改善。国内也有成功的报道。但酶的补充涉及诸多问题，例如酶如何%发病机制能达到作用部位，如何避免酶在体内不遭破坏，以及本症发病机制还不十分明确，按已有研究发现消除排异反应等。因此酶疗法目前还受到较大限可能涉及的发病机制有三类：!肠道钙的转运性吸制。收增加，称之为肠吸收型C?。此型患者肠道上皮细胞的钙泵（03N&>U酶）活性增高，特发性高钙尿的#基因治疗鼠肠上皮的%，$O（V?）$’)受体增多。"肾小管对基因治疗是一种应用基因工程技术和分子遗传钙、磷的重吸收减少，称之为肾漏型。此型的人类患学原理对人类疾病进行治疗的新方法。广义的基因者或鼠，即使在低钙饮食时也有高钙尿，其肾小球滤治疗包括器官移植、器官再造、组织工程等“基于基过功能正常，钙排出量与肾小球滤过率无相关性。因知识”的治疗，较以往狭义的“基因治疗”概念要全因此，肾漏型的机制在于肾小管对钙原发性转运缺面得多［$］。理论上，通过基因治疗修正缺陷基因是陷；在遗传性特发性高钙尿伴肾结石鼠的研究中发治疗单基因遗传病的根本途径。%!!"年!月世界现，重吸收缺陷的部位在肾小管近端（髓袢的细升支上首例腺苷脱氨酶（&’&）缺乏所致的重症联合免或近曲小管）的可能性大。此外，有人认为肾上皮细疫缺陷病患者，接受基因治疗并获成功，着基因胞的钙泵异常也可能与之有关。#骨质去矿化增治疗已进入了临床。迄今已有囊性纤维变性、高雪加。在肾结石患者发现其骨密度降低，钙呈负平衡。病、家族性高胆固醇血症、血友病(等)"余种遗传在给以低钙饮食后尿钙依然升高，因而考虑尿钙的病的临床基因治疗被批准［)］。但基因治疗目主要来源是骨钙的动用；因此，推断骨的钙转化异常前距成熟的临床治疗技术还有相当的距离。随着人亦可能与高钙尿有关，但机制不明确，同时它在C?类基因组的顺利实现和完成，新的人类致病基的发病机制中的地位并不十分肯定。因的发现和克隆，基因治疗基础研究的不断进步，基本症与遗传有一定关系。国内调查发现在尿路因治疗技术会在不远的将来取得突破性进展。结石高发地区，C?有明显家族丛集倾向。国外报道肠吸收型C?的部分患者呈常染色体隐性遗传，并参考文献在儿童期已可有症状。动物实验中发现有遗传性高%*+,-./,01，2345637*，8-9/796-:;10，/:3<=>;/?@A/,A;/7@B钙尿症的鼠，可呈肠吸收型和肾漏型，并且均有尿路：，<3<37-7/6-39=C7*+,-./,01/D=>;/6/:3EF<-+37D6F葡萄糖，液体量按#891／=<计算，于#小时发现除深昏迷外，可有肝脏肿大、肌张力增高或低时内静脉输入，以后每日给苯甲酸钠和苯乙酸钠各下。在儿童期起病者症状多较轻，呈间歇性发作，急#:8):889<／=<静脉输注。性高氨血症表现为呕吐、神经精神症状如共济失调、#"!"-盐酸精氨酸除因精氨酸酶缺陷所致高氨神志模糊、焦虑、易激惹和攻击性行为等，可出现嗜睡血症外，其余病例均可采用盐酸精氨酸治疗。精氨甚至昏迷，也可表现为厌食和头痛。慢性高氨血症则酸既可促进氨的排除，同时又补充体内必需的氨基主要表现为进行性脑变性症状，可有体格发育不良及酸。对新生儿首次发生高氨血症而病因尚未查明智能低下。部分高氨血症可有特殊的临床表现，如结前，在急救中可给予精氨酸，以后病因明确了再调整节性脆发症见于精氨酸琥珀酸尿症。治疗方案。对继发于有机酸血症的高氨血症，精氨!"7高氨血症的诊断临床疑诊高氨血症时，应检酸无治疗作用。查血氨及血和尿氨基酸定量来诊断高氨血症，然后苯甲酸、苯乙酸、精氨酸同时应用可取得最佳疗再通过其他检查以确定病因。效，在首次用药后应持续静脉滴注直到急性危重症!"7"!血氨测定血氨升高是诊断高氨血症的主状好转。要，患儿血氨水平常高于#88(941／,（正常值!#"!"7血液透析或腹膜透析在给予以上治疗数万方数据-:(941／,）。小时后血氨水平若无明显下降，应采用血液透析或中国实用儿科杂志#111年#月第%&卷第#期·MM·腹膜透析疗法，而换血疗法对降低血氨的作用不大，#B.66IN@，B65H/.-3O，3(*G(7-,7P>，.*(’EQ+)).--R+’+-.,R(’*.6S仅在不能立即使用透析法时或新生儿患者伴有高胆7(*.D(-*.75*6,/.7(/.7*-(7HG.2,H5(’I-5-57(:(*5.7*D5*GGI:.6S，红素血症时可采用。血液透析虽是降低血氨的最佳(22,7.25)),2((R*.6G.(6*4’+7/*6(7-:’(7*(*5,7E=6)G3.+6,’%KKK；&L（!）：!"%手段，但在基层单位难以实行，因此腹膜透析在严重8N5H(’BT，F7/’.-.NC，C.I.6UV，.*(’EO5.*4(7H9(’:6,(*.457S高氨血症患者中是切实可行并能达到应急目的的方H+).H*6(7-5.7*GI:.6(22,7.25(：.RR.)*,R>4)(675*57.E<.H5(*64法，在开始透析数小时后血氨水平可明显下降，大多3.+6,’，%KKM；%L（!）：81%，，，数患者经!"小时透析血氨水平可恢复正常。!P56)G.5-N35’5+-WX.’HA.*(’E@G.6(:.+*5).RR5)()I,R>4,6S75*G57.4>4(-:(6*(*.57R+-5,7-57:(*5.7*-D5*G)566G,-5-(7HG.:(*5)#$%$&新霉素及乳果糖（’()*+’,-.）的应用为了减.7).:G(’,:(*GI：6.-+’*-,R(:’().Y,),7*6,’’.H，H,+Y’.4Y’57H-*+HIE少肠道细菌产氨，应尽早经鼻饲或灌肠给予新霉素X.:(*,’,/I，%KKM；#&（L）：%8&%或乳果糖，患儿经急救措施神经系统危重症状得以&P(-(G(6(C，P5+)G5@，Z6I+G(6(P，.*(’E@6.(*2.7*,R,675*G57.改善后，可能还需数日神志才能完全清醒。*6(7-)(6Y(2,I’(-.H.R5)5.7)I57/56’-YI(+[5’5(6I’59.6*6(7-:’(7*(S#$#长期治疗一旦患儿清醒，治疗还应着重于针*5,7：),7).:*+(’)G(7/.-57’5957/H,7,6:6,/6(2EU<.H5(*6Q+6/，；（）：对高氨血症的病因，对于尿素循环缺陷所致的高氨%KK"88%#%M&8（%KKK4%%4#1收稿）血症需长期治疗。（本文编辑：吴广恩）#$#$%饮食治疗无论高氨血症是否由于先天遗传性酶缺陷所引起，所有患者均应限制蛋白质的摄入，每天供给蛋白质%!#/／0/。肾小管酸中毒的诊断和治疗#$#$#用药物促进氨的排除"对于有尿素循环缺陷者需较长期应用苯甲酸与苯乙酸每天#&1!沈惟堂／、精氨酸／（苯乙酸因有特&112/0/#11!!112/0/肾小管酸中毒（6.7(’*+Y+’(6()5H,-5-，W@=）是殊氨味可能较难长期使用）；#对34乙酰谷氨酸合4\因近端肾小管XA?8再吸收和（或）远端肾小管X成酶缺陷者给予瓜氨酸（)5*6+’’57.）每天#11!分泌障碍引起的临床综合征。自从%K8&年>5/G*S／，可使血氨维持在正常水平。在以上治!112/0/$D,,H首先报道以来，随着诊断技术的提高，发现其疗中宜补充肉碱，因苯甲酸和苯乙酸都可能引起体并非罕见。W@=如得不到及时的诊断和治疗，可产内肉碱缺乏。生许多并发症，如生长发育障碍、肾钙化、严重电解质紊乱甚至死亡。但W@=并非不治之症，只要早8其他期诊断，施以正确的治疗，大部分病例的症状可以得8$%应用9(’:6,(*.（;<=）治疗时可引起暂时性高到缓解，电解质紊乱得到纠正。因此，早期诊断、合氨血症，特别在高蛋白饮食后给予更易出现，;<=理分型和正确应用碱剂和其他药物，是W@=诊断>4肉碱能明显减轻血氨的增高而血中;<=的浓和治疗的关键。度不变，不影响其疗效。小儿惊厥不宜应用丙戊酸，因此药可能诱发严8$#%W@=的早期诊断重的高氨血症。W@=的症状多样，无特异性，易被临床忽视造8$8肝性脑病伴有高氨血症时，口服或静注>4鸟成误诊和漏诊。其临床表现以呼吸道感染居多，依［!］氨酸4>4天冬氨酸能使血氨降低，是安全、有效次为四肢乏力、精神萎靡嗜睡、便秘呕吐、多饮多尿的疗法，有研究提示门冬酰胺钾镁治疗肝性脑病也［］等%。有下列表现者应考虑W@=可能："原因不有较好的疗效。明的代谢性酸中毒，特别是较为难治或停用碱剂后手术治疗［&］已有人尝试采用部分活体肝移8$!见酸中毒加重的病例；#原因不明烦渴、多饮多尿，植（）治疗缺陷症并取得短期疗效，但=@?@A并排除尿崩症者；$生长发育落后或营养不良不能此方法的长期疗效尚待临床验证。用其他原因解释者；%不明原因四肢乏力，腹胀，精参考文献神萎靡嗜睡，便秘呕吐或低血钾者；&年长儿有佝偻病表现，经常不明原因骨折或有肾脏合并症如肾结%B504C+’*(7,D-05CEF7G.65*.HGI:.6(22,7.25(E<6J5/’4>.0，万方数据%KK"；&&（L）：88M作者单位：上海医科大学儿科医院（#1118#）·9>·中国实用儿科杂志/:::年/月第-8卷第/期石、肾钙化者。传统按病变部位将!"#分为四型："型即远!"#的早期诊断，在很大程度上得依靠实验室端肾小管泌%+障碍；#型即近端肾小管再吸收(检查。除血电解质测定和血气分析见有高氯性代谢%&’)障碍；$型即混合型，近端和远端肾小管均(++性酸中毒外，尿酸碱度（$%）、碳酸氢盐（%&’)）、可受损；%型为远端肾小管泌%、泌<障碍。各型+［8］滴定酸（"#）和氨离子（*%,）测定是四项诊断!"#!"#的特点见表/。简便、可靠的指标，分述如下。-.-尿$%反映尿液中游离%+浓度。但尿$%表/各型!"#的特点+型型型型易受"#、*%,生成等影响，单独以$%评价肾脏酸"#$%化机能，有一定的局限性，需结合其他指标。生长发育落后常见常见常见常见高氯性酸中毒++++-./尿%&’(浓度反映近端肾小管再吸收)肌无力++++(((%&’)的能力。近端肾小管再吸收%&’)主要取并发症肾结石、钙化佝偻病不定少血钾减少或正常减少或正常减少或正常增加决于该处上皮细胞表面*0+／%+交换。尿$%"7!8.8"7!8.8尿主要以的形式存在。目前+-.)"#*0%/1’,尿"#、*%,减少正常减少正常或减少尿(正常增加正常或增加正常认为/／)的"#在到达远端肾小管前已经形成，因%&’)此"#不是反映远端肾小管泌%+功能的最佳指标。+虽然上述的分型方法目前仍被临床广泛采用，-.,尿*%,*%)的产生部位主要在远端肾小但可以看出这样的分型较为混乱，如、、型都管和集合管上皮细胞。由于远端肾小管分泌的%+"$%+为远端肾小管酸化功能紊乱，却被分成三型。此外，大部分与*%)结合成*%,而排出，现认为测定尿这种分型在了解!"#的病理生理改变和指导治疗*%+是反映肾脏净酸排泄最直接的方法，也被认为,上尚有不足之处。随着肾脏生理学研究的不断深是诊断!"#最有价值的指标。入，近年来趋于按酸化机能缺陷的病理生理改变进［］上述四项指标的正常参考值见表-/。从表-行分型，从9:年代开始至今，国内外进行了许多研可见岁组尿、+较高，可能与幼儿生长-!)"#*%,究，但不少分型方案仍嫌复杂，不适用于临床。笔者发育较快、代谢旺盛、产生的酸性代谢产物过多有医院参考国内外文献资料，结合自己的工作，提出的关。测定尿$%等四项指标虽有助于!"#的诊断，［］分型方案较为简便易行，见表)-。但对不典型、尤其是不完全性!"#，还不能作出明确诊断，须进一步做氯化铵负荷试验、碳酸氢钠负荷表)!"#分型试验、中性磷酸盐负荷试验以明确诊断，后二项负荷一、近端!"#（近端肾小管*0+／%+交换障碍）［)］试验还有助于!"#的合理分型。二、远端!"#&分泌型’返漏型(电压依赖型*0+再吸收障碍肾内氯分流表-正常儿童尿$%等四项指标正常参考值)氨生成障碍型(+尿%&’)尿"#尿*%,年龄（岁）尿$%（2234／5）（2234／5）（2234／5）-!),.67!7.87!-/")/"97!-/8./!7.7!-/"/:"87按上述分型，笔者医院对/:例!"#的观察结果：-,例为分泌型（占9:=），7例为电压依赖型亚型即*0+再吸收障碍（占):=），其他型别在儿童中/!"#的合理分型尚未见到，与文献报道基本相同。!"#按病因分为原发性和继发性两大类。儿!"#发病机制的研究及对其病理生理过程的童以原发性!"#为常见，认为与遗传因素有关，主深入了解，必将推动临床!"#的治疗进展。目前要见于常染色体显性遗传，其次为常染色体隐性遗对于远端!"#的治疗，除纠正酸中毒外，已逐渐重传或散发起病。继发性!"#可由多种疾病引起，视纠正其病理生理异常，如对电压依赖型亚型的包括肝豆状核变性、系统性红斑狼疮、肝炎、甲亢、重*0+再吸收障碍，主张增加钠的摄入；对电压依赖型金属中毒、二性霉素;中毒等，近年来成人中继发另一亚型肾内氯分流，则应限制饮食中氯化钠的摄万方数据［］性!"#的报道尤多,。入等。中国实用儿科杂志0,,,年0月第&2卷第0期·6;·!"#$的正确治疗肝豆状核变性的治疗!%&碱剂的应用重症酸中毒可静滴’()*+!。一般病例常用枸橼酸钠、钾混合液（二者各&,,-加水至&,,,./，每毫升含碱基0..1/），!型每天&"杨任民2..1/／3-（根据血*+0结合力测定或血气分析、尿钙测定调整剂量）；#型常需大剂量，即开始时每天据欧美流行病学调查统计，肝豆状核变性2"&,..1/／3-，甚至达&,"&2..1/／3-；$、%型亦（)S8）的发病率约为!／&,万，杂合子为&／4,,,；日按上述原则调整剂量，但%型应不含钾盐。此外，对本资料发病率约&%;／&,万"R%<／&,万，杂合子高碱剂的应用，有主张根据045尿钙量，即使045尿钙达R%RT"&!T。国内虽缺乏本病的流行病学调查!0.-／3-为宜。若有高钙尿者，可在上述混合液资料，但笔者单位&;;4年&,月至&;;;年&,月间中加枸橼酸6,-，以促进在肠道内结合钙，防止肾钙住院)S8（或称为UI/K1J病，U8）患者已达0,,,化和肾结石形成。一般#型患儿随年龄的增长，约余例，可见本病在我国并不少见。至0岁左右可自愈，但!型患儿碱剂须持续应用、甚正常成人每天食物中含铜约0"2.-，其中一部至终生应用。分被吸收。进入血液的铜离子先与白蛋白疏松结!%0钾的补充用于!型和#型。原则上重症低合，然后;,7";<7运送至肝脏内与&0球蛋白牢固钾患儿应先补钾再纠酸。可选用&,7氯化钾，每天结合成铜蓝蛋白；仅约27与白蛋白或组氨酸等氨0..1/／3-静滴。一般病例可选用&,7枸橼酸钾分基酸和多肽疏松结合，其大部分经胆管排泄，极少数次口服，开始每天0..1/／3-，渐加量，!型每天常需由尿中排出。本病属于常染色体隐性遗传性铜代谢4"&,..1/／3-才能维持血钾在正常范围。异常疾病，但其铜代谢异常的机制，迄今尚未完全阐!%!维生素8的应用适用于!型"#$有骨病明，目前较为公认的是：肠道内铜吸收增高、胆道排者，剂量每天2,,,"&,,,,9:，根据骨病恢复情况考泄减少、铜蓝蛋白合成障碍、溶酶体缺陷和金属巯蛋虑停用。白基因或调节基因异常等因素引起体内铜的代谢异!%4利尿剂的应用适用于重症或单用碱剂治疗常。本病的治疗目前仍以驱铜治疗为主。效果不佳者，可与碱剂联合使用。利尿剂常用双氢克尿塞每天&"!.-／3-，分0"!次口服。&驱铜药物治疗!%2%型"#$的治疗轻者只需低钾饮食和禁(%二巯基丙醇（V$S）：一般成人用&%02"用潴钾药物如安体舒通、消炎痛等。重症者合用利0%2.-／（3-·L）分0次肌肉注射，每个月或半个月注尿剂和碱剂，既可减轻血钾，又可纠正酸中毒。醛固射&,天。因其排铜作用低，副反应较多、较重，目前酮分泌不足者采用盐皮质激素替代疗法，常用;&氟临床已不使用。皮质醇，每天,%,2",%0.-。O%二巯丁二酸钠（8AC）及二巯丁二酸（8AWC$）胶囊：笔者自&;6R年以来用于)S8驱铜治疗。参考文献尿铜排泄量比V$S高0"!倍以上。副反应少，可&叶鹏%硕士研究生毕业论文%上海：上海医科大学，&;<;：2发生鼻、齿龈出血，部分病人可出现过敏性紫癜及轻叶鹏，李昆玉，沈惟堂，等例正常儿童尿液四项参数测定及0%&!&度溶血性贫血；一般用0"2-8AC溶于&,7葡萄糖其临床意义%临床儿科杂志，&;;&；;（!）：&<2溶液4,./中静脉缓推，每日&"!次，每个月或半个!叶鹏，沈惟堂，李昆玉，等%口服碳酸氢钠及中性磷酸盐负荷试验月注射&,天。待症状缓解后，可口服8AC$2,"诊断远端肾小管酸中毒的临床意义%中华肾脏病杂志，&;;&；6／（·）长期维持。（&）：046,.-3-L4=>?-1>@AB，CD5E(>FG=BH8I(-J1KIK(JLF>?(F.?JF1M>?J(/FNON/(>D%二巯基丙磺酸钠（8AXC）：排铜作用与8ACLIK1>L?>KHC?.IJP’?Q5>1/，&;;<；&<（!）：!&6相似，而排锌较少，是其优点。常用&%,-静滴，每日2宁寿葆主编%儿科诊疗常规%上海：上海科学技术出版社，&;;;：&次，疗效较好。此药副反应较轻、较少，常见不良&,2反应有皮疹、发热、结膜充血等，偶可引起剥脱性皮（收稿）&;;;P&,P,;炎。少数患者可见鼻出血、头痛、头晕、四肢酸痛、口（本文编辑：常新）万方数据作者单位：安徽中医学院神经病学研究所（合肥，0!,,R&）·>(·中国实用儿科杂志1(((年1月第.)卷第1期腔炎、心悸、乏力以及恶心、食欲减退等消化道症状。法耐受，已被临床废弃。!"依地酸钙钠（#$%&）#$%&对大多数金属+"1)@硫酸锌)@硫酸锌1!’/:，每日+次，饭离子都有很强的络合能力，故’(!)(年代曾用其治后服。除抑制胃肠道对铜的吸收外，还可能动员和疗*$。但多数文献报道，*$患者应用#$%&静排泄体内沉积的铜。笔者试用1>例，除有恶心、呕脉滴注后，虽尿排铜量确实可轻度增加，少数病例可吐外，一般未见不良反应。1>例中11例（C=")C@）中度增加，而临床症状无明显改善。故近+(多年尿铜排泄明显增高，1.例（C)@）症状改善。其中.1来，#$%&已不再用作*$患者的驱铜药物。笔者例做了微量元素测定，血清锌明显增高，血清铜明显研究发现，临床症状不能改善的原因，主要在于其排降低，铜／锌之比明显降低，故认为硫酸锌确有排铜锌、钙等金属离子作用显著强于排铜之故。效果。笔者等对1(例*$患者口服葡萄糖酸锌,"青霉胺常用量为-((!.)((/0／!，分+次."-0／!，结果为疗前尿排铜（’"1D.")）"/E:／!，’周于空腹或饭前.小时服用。重症或晚期病例可短期后增至（-D’）"/E:／!。副反应：除’例出现轻度恶试用1(((!+(((/0／!，待临床症状基本缓解后，以心、纳差和上腹部不适外，无其他不良反应。表明葡常用量长期维持。青霉胺与维生素2-并用，可预防萄糖酸锌胃肠道吸收优于硫酸锌，且胃肠道副反应维生素2-缺乏。服青霉胺过程中必须注意药疹、发也较硫酸锌轻，故目前已作为硫酸锌的替代药。热、白细胞减少和血小板减少，长期服用者可发生肺出血3肾病综合征、皮肌炎、红斑狼疮等副作用。’减少食物中铜的摄食4"三乙基羟化四甲胺（567,589:,;,5,561年脏（猪肝、牛肝）、小牛肉等肉类；蟹、虾、乌贼、章鱼、*<:?8,报告，对因严重副作用而不能继续服青霉胺贝壳类等鱼贝类；黄豆、青豆、黑豆、扁豆、熟荤豆等的1(例*$，改用三乙基羟化四甲胺后均获得临床豆类；花生、芝麻、胡桃等坚果类。此外蘑菇、牡蛎、改善，此后有零星报道，但至今尚未被临床推广应蜈蚣、全蝎等含铜量亦高。用。’"1尽量少食含铜量较高的食物：如鸡蛋、菠菜、香菜、芥菜、葱、茄子、蜂蜜、芋头等。1中医中药治疗’"+适宜日常食用的含铜量低的食物：精白米面、1".肝豆汤（片）本病多有肢体震颤、全身僵硬、萝卜、藕、苤蓝、芹菜、小白菜、瘦猪肉、瘦鸡鸭肉（去手足拘急、口歪颈斜、言语不清等症，笔者曾按“诸风皮去油）、马铃薯等。牛奶不仅含铜量低，长期服用掉眩，皆属于肝”，用平肝熄风之法，予龟板、鳖甲、龙尚有轻度排铜之效。骨、牡蛎等治疗。然此类药物含铜量极高，反使症状（.===3..3()收稿）加重，故笔者等据《内经》“诸逆冲上，皆属于火；诸痉（本文编辑：常新）项强，皆属于湿”，以清热解毒、通腑利尿之法，自拟肝豆汤（片）对.(>例*$患者口服’周，尿排铜量显著增高与二巯基丙醇和硫酸锌相似；临床有效率遗传代谢病的产前诊断达>+"+@，除少数病人服药早期出现腹泻、腹痛外，未见其他副反应。施惠平黄尚志1"1其它中药<"苓桂术甘汤适用于锥体外系症状为首发症状者。绝大部分遗传代谢病无有效的治疗方法，因此预防则更为重要。产前诊断是防止遗传代谢病发生A"一贯煎加减适用于精神症状为首发症状者。的有效措施之一，是人类遗传学知识的实际应用，是B"茵陈术附汤加味适用于肝症状为首发症状者。优生的重要措施。遗传代谢病的产前诊断是生化遗传、分子遗传与临床实践相结合的产物，具有很强的实际应用价值。+阻止肠道对铜的吸收硫化钾口服硫化钾，每日次，可减少+".1(/:+作者单位：中国医学科学院基础医学研究所医学遗传室（北京，铜进入体万方数据内。但因其严重影响食欲，大多数患者无.(((()）中国实用儿科杂志PRRR年P月第!O卷第P期·Q!·表!可产前诊断的遗传代谢性疾病疾病酶缺陷评注粘多糖贮积症（"#$）%&（&’()*(综合征）!!+,+艾杜糖苷酶"#$"、#、$型均可测%$（$-.*/*综合征）!!+,+艾杜糖苷酶羊水中粘多糖或羊水细胞进行酶学分析"#$#（&’01*(综合征）!艾杜糖硫酸酯酶2连锁"#$$3（$405/)/6673综合征）硫酸类肝素硫酸酯酶"#$$8（$405/)/6678综合征）!+9+乙酰氨基已糖苷酶用血清可检出杂合子"#$%3（"7(:’/73综合征）半乳糖+;+硫酸酯酶"#$%8（"7(:’/78综合征）&+半乳糖苷酶"#$’（"4(71*4’<+,4=>综合征）芳基硫酸酯酶8粘脂质贮积症#，$型溶酶体酶磷酸化缺陷血中多种溶酶体酶升高?"!神经节苷脂贮积症&+半乳糖苷酶@4>+$4-.A病!&+9+乙酰氨基已糖苷酶3可以检出携带者，并可对高危群体筛查$40B.755病!&+9+乙酰氨基已糖苷酶（3C8）?4’-.*(病!葡糖脑苷脂酶9/*=400+#/-D病!鞘磷脂酶异染性脑白质营养不良!芳基硫酸酯酶3E(4FF*病半乳糖脑苷脂酶G4F(>病!!+半乳糖苷酶2连锁，女性有不同表现度G4(F*(病神经酰胺酶岩藻糖苷贮积症!+,+岩藻糖苷酶甘露糖苷贮积症!!+甘露糖苷酶H7)=40病酸性脂酶苯丙酮尿症（经典型）!苯丙氨酸羟化酶可治疗，仅能I93分析苯丙酮尿症（二氢生物喋啶还原酶型）!二氢生物喋啶还原酶严重，治疗困难精氨基琥珀酸尿精氨基琥珀酸酶羊水中精氨基琥珀酸升高瓜氨酸血症精氨基琥珀酸合成酶同型胱氨酸尿症!胱硫醚合成酶高氨血症2连锁!鸟氨酸氨甲酰基转移酶I93；2连锁，女性有不同的表现枫糖尿症!+酮酸脱羧酶甲基丙二酸尿症甲基丙二酸单酰J73变位酶可在羊水中检出甲基丙二酸可能宫内治疗丙酸血症丙酰J73羧化酶羊水可直接检测戊二酸尿症戊二酰辅酶3脱氢酶糖原贮积症"型（K70?/*(D*）病!葡萄糖;+磷酸酶糖原贮积症#型#7=6*病!!+!，L+葡糖苷酶糖原贮积症$型淀粉!，;+葡糖苷酶糖原贮积症%型分枝酶半乳糖血症（经典型）!半乳糖!+磷酸转尿苷酰酶可治疗半乳糖血症半乳糖激酶相对良性，可治疗腺苷脱氨酶缺乏（联合免疫缺陷）腺苷脱氨酶,*A-.+9>.40综合征!次黄嘌呤鸟嘌呤转磷酸核糖基酶（&?#M@）2连锁隐性，存在轻度表型的部分缺失肾上腺脑白质营养不良!长链脂肪酸缺陷2连锁，仅I93分析植烷酸贮积症（M*5A’=病）植烷酸氧化酶可能尚未证实囊性纤维化!JG@M蛋白突变检测或连锁的I93标记胱氨酸贮积症未知细胞内贮积NO$标记的胱氨酸肾上腺生殖器综合征!P!+羟化酶羊水分析，&,3连锁间接分析，可治疗葡糖+;+磷酸脱氢酶缺乏症!?+;+#I2连锁，常较轻，多种酶变异!&地中海贫血&链合成缺陷I93或胎儿血血红蛋白$病!&链取代严重性不同，I93分析或胎儿血血友病3!第(因子（J）2连锁，I93或胎儿血血友病8!第)因子2连锁，I93或胎儿血家族性高胆固醇血症!低密度脂蛋白受体磷酸酶过少症!碱性磷酸酶只有严重婴儿型可检出肝豆状核变性!铜转运缺陷"*0D*A病!铜代谢缺陷2连锁，铜摄取异常急性间歇性卟啉症!胆色素原脱氨酶常染色体显性，可治疗先天性红细胞生成性卟啉病!尿卟啉原共合成酶着色性干皮病!I93修复酶注：除指明者外，均为常染色体隐性遗传。!基因已分离的疾病，产前基因诊断是可行的万方数据·,(·中国实用儿科杂志("""年(月第&*卷第(期自!"年代开始经腹壁羊膜腔穿刺术用于产前由基因或基因片段缺失造成的遗传病，如大部分的诊断以来，产前诊断技术发展很快，继之可经胎儿镜"1地中海贫血和(／7以上的假肥大型肌营养不良／取胎儿血标本及经宫颈、经腹壁取绒毛做产前诊断。肢带型肌营养不良（#8#／98#），可用基因探针杂近年来正在发展一种非损伤性产前诊断技术，从孕交或:0;方法直接检测。应用基因组#$%或<#=妇外周血中富集、分离胎儿有核红细胞，可将来源于$%探针进行->?@AB3C印迹杂交，如果某些杂交片胎儿的#$%扩增后进行连锁分析或直接检测突变段消失或片段长度改变，即可判定受检者有基因缺的方法进行产前基因诊断。失。应用:0;技术可快速简便地进行缺失型基因羊膜腔穿刺术可于妊娠中期&’!("周通过腹壁突变的诊断，反应体系中包含一无关#$%片段的进行。羊水细胞为胎儿脱落的上皮细胞，经培养后做扩增引物，作为反应是否成功的内对照。通过凝胶酶活性测定或基因分析。此方法造成的胎儿丢失率电泳检查，如果没有扩增片段，便说明该基因或该为")*+，至今仍然是产前诊断的一个重要手段。#$%片段缺失。如果某基因的缺失有多个热点区绒毛来自胚胎滋养层，可于妊娠,!&(周通过域，则可应用多对:0;引物进行多重:0;检测基阴道吸取绒毛。可用于酶活性测定或基因分析。优因缺失的位置。由核苷酸取代、缺失或插入造成的点是比羊膜腔穿刺提前了(个月，不必培养。若判“点”突变，可通过检测点突变的方法（%-D探针、酶断胎儿患病可及时做人工流产，减少孕妇的心理负切:0;产物或--0:）直接