年产1亿片阿昔莫司分散片的工艺设计

年产1亿片阿昔莫司分散片的工艺设计 第一章 前言 1.1 高脂血症 高脂血症是一种由于脂肪代谢或运转异常使血浆中一种或多种脂质高于正常的疾病。由于脂质不溶或微溶于水，所以必须与蛋白质结合以脂蛋白形式存在，才能在血液循环中运转。因此，高脂血症常为高脂蛋白血症的反映。 高脂血症的分类有多种形式，最为广泛采用的是1970年WHO建议的分类方 [1] 法。 表1.1 高脂血症分类 类型 脂蛋白变化 血脂变化 ? CM? TG???TC? ?a LDL? TC? ?b VLDL?LDL? TG??TC?? ? IDL? TG??TC?? ? VLDL? TG?? ? VLDL?CM? TG??TC? 注:TG一甘油三脂 TC一总胆固醇 CM一乳糜微粒 LDL一低密度蛋白脂 VLDL一极低密度蛋白脂 IDL一中等密度蛋白脂 高脂血症可表现为高胆固醇血症、高甘油三酯血症或两者兼有，临床上可分 [2]为两类:(l)原发性，罕见，指脂质和脂蛋白代谢先天性缺陷(家族性)以及某些环境因素，通过各种机制所引起的。这些环境因素包括饮食和药物等，属遗传性脂代谢紊乱疾病;(2)继发性，指由于其他原发疾病所引起的高脂血症，这些疾病包括:糖尿病、肝病、甲状腺疾病、肾脏疾病、胰腺、肥胖症、糖原累积病、痛风、阿狄森病、柯兴综合症、异常球蛋白血症等。血脂过多，容易造成“血稠”，在血管壁上沉积，逐渐形成小斑块(就是人们常说的“动脉粥样硬化”)这“斑块”增多、增大，逐渐堵塞血管，使血流变慢，严重时血流被中断。这种情况如果发生在心脏，就引起冠心病;发生在脑，就会出现脑中风;如果堵塞眼底血管，将导致视力下降、失明;如果发生在肾脏，就会引起肾动脉硬化，肾功能衰竭; 发生在下肢，会出现肢体坏死、溃烂等。 1.2 调血脂药的分类 [3]调血脂药从结构上主要分为以下几类:(l)胆汁酸耦合剂;(2)烟酸类;(3)苯氧酸类;(4)HMG-CoA还原酶抑制剂等。 1.3 阿昔莫司(acipimox) 化学名称:5-甲基吡嗪-2-羧酸-4-氧化物 分子式:CHNO 6623 分子量:154.13 结构式: 5-甲基吡嗪-2-羧酸-4-氧化物 本品系烟酸衍生物，该药主要作用于脂肪组织，通过抑制脂肪组织释放游离脂肪酸(FFA)，减少低密度脂蛋白及极低密度脂蛋白的合成，从而降低血浆中极低密度脂蛋白及低密度脂蛋白的水平，同时通过抑制肝脂肪酶活性而增高血浆高 [4]密度脂蛋白水平。本品与烟酸比较，具有以下优点: ? 抗脂解作用强 本品抗脂解作用为烟酸的20倍，降低血浆FFA和TG的作用分别为烟酸的3.3倍和6.5倍，且FFA反跳现象显著低于后者。 ? 半衰期长 与烟酸不同，本品口服给药后吸收迅速、完全，无首过代谢，半衰期比烟酸长，降血脂作用可维持较长时间。 ? 使用范围广，疗效显著 本品可用于治疗?、?、?、?和?型高脂ab [5]蛋白血症。 [6]? 用量小，服用方便 患者每次服用本品375mg，每日2次即可获得满意的降血脂作用。烟酸的日用量为3g，相当于阿昔莫司用量的4,6倍。 ? 副作用小 临床试验表明，阿昔莫司对高脂血症患者耐受性好，潮红、瘙痒、胃肠道功能失调的发生率显著低于烟酸，且对患者的肝酶活性及血尿酸均 无显著影响，患者顺应性好，更适用于长期用药。 1.4 分散片 [7]分散片又称水分散片，是指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂，结合了 [8]片剂和液体制剂的优点。不仅主药的溶解度得以改善，又由于其遇水能迅速形成均匀粘性混悬液，可在胃肠道迅速崩解分散成细小颗粒，因此药物分布面积增大，吸收点增多，避免普通片剂和胶囊剂在胃肠道局部药物浓度过高，刺激胃肠粘膜等缺点，减少不良反应，提高患者适应性，具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特点。 第二章 设计指导思想和设计原则 2.1 指导思想 制剂对药物疗效的发挥产生着深远的影响，是药物达到速效、高效、长效、定时、定位作用，同时还可降低药物毒副作用，因此，制剂是新药开发的重要方面。在口服制剂中，分散片是一种前景广阔的新型片剂类型，它相对于普通片剂、胶囊剂具有服用方吸收生物利用度高和不良反应小等特性，日益引起人们的关注。 2.2 设计原则 本设计为主要生产阿昔莫司分散片。当生产品种确定后，就要定生产工艺流程。要根据流程来选设备。所以，在生产前准备应遵循分散片的流程-设备。要严格按照中国药典中对于分散片的生产工艺的要求，生产出高质量的分散片产品，力求建成符合GMP要求的制剂车间。 2.2.1 厂址选择 厂址选择时必须贯彻执行国家的方针，政策，遵守国家的法律规则。由于厂址对药厂环境的影响具有先天性，厂址应设在工业区上风位置，厂址周围应有良好的卫生环境，无有害气体，粉尘等污染源，也要远离车站，码头等人流，物流比较密集的工业区域。厂址的交通运输应方便，畅通，快捷，水，电 汽，原材料和燃料的供应要方便。厂址的地下水位不能过高，地质条件应符合建筑施工的 [9]要求。 2.2.2 总平面设计 确定厂址后，需要根据工厂项目的产品品种，规模及有关技术要求缜密和总体解决工厂内部所有建筑物和构筑物在平面和竖面上布置的相对位置，运输网、网、行政管理、福利及绿化设施的布置等问题，即进行工厂的总图布置。一般药厂包含下列组成:主要生产车间(制剂生产车间、原料药生产车间);辅助生产车间(机修车间、仪表等);仓库(原料、辅料、包装材料、成品库等);动力设施(锅炉房、压缩空气站、电镀所、配电房等);公用工程(水塔、冷却塔、泵房、消防设施等);环保设施(污水处理、绿化等);全厂性管理设施和生活设施(厂部办公楼、中心化验室、药物研究所、计量站、动物房、食堂等);运输、 道路等。 2.2.3 工艺流程设计 工艺流程设计是工程设计所有设计项目中最先进的一项设计，但随着车间布置设计的进展，还要不断做一些修改和完善。工艺流程是车间设计的核心，表现在它是车间设计最重要、最基础的设计步骤。因为车间建设的目的在于生产产品，而产品质量优劣、经济效益高低，取决于工艺流程的可靠性、合理性和先进性。而且车间工艺设计的其它项目，如工艺设备设计、车间布置等均受工艺流程约束，必须满足工艺流程不能违背。工艺流程设计是用图示的将生产过程中所用的设备、物料和能量发生的变化及其流向、管道和仪表表示出来。它是设计和施工的依据，他也是操作及检修的指南。在二阶段中，初步设计阶段需要完成带控制点的工艺流程图(PFD)，并据以作 出物料计算、能量计算、设备及仪表条件等;施工图阶段需要完成管道及仪表流程图(PID)、管道及仪表流程图分为:工艺管道及仪表流程图、辅助系统管道及仪表流程图。前者是以工艺管道及仪表为主体的流程图;后者的辅助系统中包括仪表空气、惰性气、加热用的燃气或燃油等，对流程简单、设备不多的工程项目可并入工艺管道及仪表流程图中。 2.2.4 制剂车间的布置 根据GMP规范，设计应遵循的原则有:?车间应按工艺流程合理布局，布置合理、紧凑，有利于生产操作，并能保证对生产过程进行有效的管理。?车间布置要防止人流、物流之间的混杂和交叉污染，防止原材料、中间体、半成品的交叉污染和混杂。做到人流、物流协调;工艺流程协调;洁净级别协调。?车间应设有相应的中间贮存区域和辅助房间。?厂房应有与生产量相适应的面积和空 间。?车间内应有良好的采光、通风，按工艺要求可增设局部通风。2.2.5 空调净化系统 其首要任务是控制室内浮游微粒及细菌对生产的污染。使室内的生产环境的空气洁净度符合工艺要求，根据GMP对洁净厂房的环境控制要求，做出相应措施。据药品生产环境对洁净度的具体分区，并确定换气次数。 第三章 工艺路线的设计 3.1 处方的选择 3.1.1 阿昔莫司分散片的备用处方 [10]文献中提供了八种处方，具体处方如下: 处方A: 阿昔莫司 10g 微晶纤维素 960g 羧甲基淀粉钠 10g 低取代羟丙基纤维素 10g 5%,,,水溶液 500g ,,, 硬脂酸镁 10g 处方,: 阿昔莫司 1000g 羧甲基淀粉钠 25g 交联聚乙烯吡咯烷酮 25g 5%,,,水溶液 500g ,,, 硬脂酸镁 10g 处方C: 阿昔莫司 700g 微晶纤维素 200g 羧甲基纤维素钠 50g 低取代羟丙基纤维素 50g 5%,,,水溶液 500g ,,, 硬脂酸镁 10g 处方D: 阿昔莫司 100g 微晶纤维素 100g 羧甲基纤维素钠 20g 交联聚乙烯吡咯烷酮 20g 5%,,,水溶液 250g ,,, 硬脂酸镁 2.0g 处方E: 阿昔莫司 500g 微晶纤维素 100g 交联羧甲基纤维素钠 75g 羧甲基淀粉钠 75g 3%,,,水溶液 400g ,,, 硬脂酸镁 7.5g 处方F: 阿昔莫司 200g 交联羧甲基纤维素钠 100g 交联聚乙烯吡咯烷酮 100g 3%,,,水溶液 200g ,,, 硬脂酸镁 4g 处方G: 阿昔莫司 400g 微晶纤维素 100g 低取代羟丙基纤维素 400g 交联羧甲基纤维素钠 400g 3%,,,水溶液 650g ,,, 硬脂酸镁 12g 处方H: 阿昔莫司 250g 低取代羟丙基纤维素 875g 交联聚乙烯吡咯烷酮 875g 3%,,,水溶液 1000g ,,, 硬脂酸镁 20g 由于要求分散片在水中尽快地崩解成小颗粒，并形成均匀的混悬液同时对分散片的质量控制要求进行溶出度检查，所以它与普通片剂最大的不同体现在处方设计上。 3.1.2 分散片处方的特点 分散片处方设计的出发点是使片剂遇水后在尽可能短的时间(<3min)内崩解成很小颗粒并形成均匀的混悬液。因此，其处方有以下特点: ? 选择适宜药物 分散片这一剂型主要适用于难溶性药物和有生物利用度问题的药物，不适用 [7] 于毒副作用较大、安全系数较低和易溶于水的药物。 ? 应用优质崩解剂和助悬剂 崩解剂的种类、型号、用量、加入方法、是否联用等因素均会最终影响分散片的崩解时限。有研究总结认为，优质的崩解剂是指吸水溶胀度大于5ml/g的辅料，如羧甲基淀粉钠(CMC-Na)、低取代羟丙基纤维素(LS-HPC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲基纤维素钠(CCMC-Na)等。吸水溶胀度小于5ml/g的玉米淀粉、马铃薯淀粉、微晶纤维素(MCC)和天然粘土硅酸铝镁(Veegum)的崩解性能则较差，但这些物质兼具崩解剂和助悬剂双重作用，吸水溶胀可使片剂崩解形成均匀的水混悬液，联合应用此类助悬剂和崩解剂，较单独使用效果明显提高，例如微晶纤维素(MCC)与交联羧甲基纤维素钠(CCMC-Na)、羧甲基淀粉钠(CMC-Na)，羧甲基淀粉钠(CMC-Na)与低取代羟丙基纤维素(LS-HPC)、天然粘土硅酸铝镁(Veegum)微晶纤维素(MCC)与交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP) [7][11][12][13]等等均可达到效果。 分散片中崩解剂的使用量比较大，CMC-Na、LS-HPC在一般片剂中单独使用时以2%,5%的用量即可，而在分散片中几种崩解剂联合应用时往往一种就超过 这一用量。 ? 采用亲水性粘合剂 聚乙烯吡咯酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)等均为亲水性的粘合剂，用其水/醇溶液制成颗粒后，颗粒表面变为亲水性，压片后，水分易湿润，透入， [7][11][12][13]使片剂崩解速度加快，也有利于药物的溶出。目前，多采用聚乙烯吡咯烷酮，浓度一般为0.15%,10%(g/g)。极少采用淀粉浆。 ? 采用亲水性润滑剂 分散片中大多用亲水性滑石粉、硬脂酸镁、氢化蓖麻油或用水溶性润滑剂 [7][11][12][13]PEG-6000。 1.3阿昔莫司分散片分散均匀性及体外累积溶出度测定 ? 阿昔莫司分散片分散均匀性检查 阿昔莫司分散片(处方A-H)，其分散均匀性实验方法如下:取本品2片，置100ml水中振摇，在20??1?水中，3分钟应全部崩解并全部通过2号筛。 ? 阿昔莫司分散片体外累积溶出度测定 阿昔莫司分散片(处方A-H)，其溶出度实验方法如下:取本品照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第二法)，以盐酸溶液(9?1000)900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液3ml置于100ml量瓶中，用同一溶剂稀释至刻度，作为供试品溶液。照含量测定项下的方法测定，计算每片的溶出量。限度为标示量的80%，应符合规[10]定。 表3.1 处方A的体外累积溶出度及分解时限 时间(min) 5 10 15 20 25 30 累积溶出度(%) 43 52 65 74 83 91 分散时限 3.0min崩解，并可全部通过2号筛 表3.2 处方B的体外累积溶出度及分解时限 时间(min) 5 10 15 20 25 30 累积溶出度(%) 46 57 68 79 85 93 分散时限 2.8min崩解，并可全部通过2号筛 表3.3 处方C的体外累积溶出度及分解时限 时间(min) 5 10 15 20 25 30 累积溶出度(%) 51 60 71 81 89 94 分散时限 2.5min崩解，并可全部通过2号筛 表3.4 处方D的体外累积溶出度及分解时限 时间(min) 5 10 15 20 25 30 累积溶出度(%) 53 64 73 80 90 94 分散时限 1.9min崩解，并可全部通过2号筛 表3.5 处方E的体外累积溶出度及分解时限 时间(min) 5 10 15 20 25 30 累积溶出度(%) 55 67 78 89 92 95 分散时限 1.5min崩解，并可全部通过2号筛 表3.6 处方F的体外累积溶出度及分解时限 时间(min) 5 10 15 20 25 30 累积溶出度(%) 70 81 88 92 96 97 分散时限 1.0min崩解，并可全部通过2号筛 表3.7 处方G的体外累积溶出度及分解时限 时间(min) 5 10 15 20 25 30 累积溶出度(%) 79 89 91 93 96 98 分散时限 0.8min崩解，并可全部通过2号筛 表3.8 处方H的体外累积溶出度及分解时限 时间(min) 5 10 15 20 25 30 累积溶出度(%) 91 93 97 98 99 99 分散时限 0.1min崩解，并可全部通过2号筛 结合上述条件选出处方E，即， 阿昔莫司(主药) 500g 微晶纤维素(填充剂) 100g 交联羧甲基纤维素钠(崩解剂) 75g 羧甲基淀粉钠(崩解剂) 75g 3%,,,水溶液(粘合剂) 400g ,,, 硬脂酸镁(润滑剂) 7.5g 3.2 工艺流程的确定 3.2.1 概述 工艺流程设计是车间工艺设计的核心，表现在它是车间设计最重要最基础的设计步骤。因为车间建设的目的在于生产产品，而产品质量的优劣，经济效益的高低，取决于工艺流程的可靠性合理性及先进性。而车间工艺设计其他项目，如工艺设备的设计车间布置设计和管道设计等，均受工艺流程约束，必须满足工艺流程的要求而不能违背。生产工艺流程的设计包括以下几个步骤:a.确定全流程的组成;b.确定工艺流程中工序划分及其对环境的卫生要求;c.确定载能介质的技术规格和流向;d.确定生产控制方法;e.确定安全;f.编写工艺操作规程。 3.2.2 制剂工程设计的基本要求 ? 严格执行GMP的各项规范和要求，使制剂生产在环境、厂房与设备、设施、工艺布局等方面符合GMP要求; ? 环境保护、消防、职业安全卫生、节能、设计与制剂工程设计同步，严格执行国家及地方有关法规法令; ? 对工程实行统一规划的原则，为合理使用工程用地，并结合医药生产的特点，尽可能采用联片生产厂房一次设计，一期或分期建设; ? 设备选型宜选用先进、成熟、自动化程度较高的设备; ? 公用工程的配套和辅助设施的配备均以满足项目工程生产需要为原则，并考虑与预备设施或发展规划的连接; ? 为方便生产车间进行成本核算和生产管理，一般各车间的水、电、汽、冷量单独计算。仓库公用工程设施、备料以及人员生活用室统一设置，按集中管 【14】理模式考虑。 3.2.3 工艺流程设计的基本步骤 ? 对选定的生产方法工艺过程进行工程和处理; ? 绘制工艺流程示意图; ? 绘制物料流程图 3.2.4 工艺流程设计的原则 ? 按GMP的要求对不同的药物剂型进行分类的工艺流程设计; ? β-内酰胺类药品按单独分开的建筑厂房进行工艺流程设计; ? 中药制剂和生化药物及中药材的前处理提取、浓缩以及动物脏器组织的洗涤或处理等生产操作，按单独设计的前处理车间进行前处理工艺流程设计，不 【15】; 得与其制剂生产工艺流程设计混合 ? 其它如避孕药、激素、抗肿瘤药、生产用毒菌种、非生产用毒菌种、生产用细胞与非产用细胞强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前和脱毒后的制品的活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品的剂型及制剂生产按各自的特殊要求进行工艺流程设计; ? 遵循三协调的原则即人流物流协调、工艺流程协调、洁净级别协调，正确划分生产工艺流程中生产区域的洁净级别，按工艺流程合理布置，避免生产流程的迂回、往返和人、物流交叉等。 3.2.5 工艺设计参数 ? 设计项目:年产1亿片阿昔莫司分散片的工艺设计。 ? 产品名称:a.阿昔莫司分散片 ? 生产计划:一年生产300天 ? 产品介绍: 【通用名称】阿昔莫司分散片 【英文名称】Acipimox Dispersible Tablets 【性状】本品为白色或类白色片。 【适应症】按照Fredrickson分类法诊断的原发性和继发性高脂血症，即高甘油三酯血症(IV型高脂蛋白血症); 高胆固醇血症(?a型高脂蛋白血症); 高甘油三酯和高胆固醇血症(?b型，?型及?型高脂蛋白血症)。 【规格】0.25g。 【包装】铝塑包装，24片/盒。 【贮藏】密闭，在干燥处保存。 【禁忌】已证实对本药过敏者及消化道溃疡患者禁用。 【注意事项】对于长期接受治疗的患者，应适当的进行定期的脂质、脂蛋白、肝功能及肾功能检查。虽然在动物实验中没有发现任何对胎儿的损害，故妊娠或可疑妊娠以及哺乳期的妇女使用本品是不妥当的。 与其他同类药物一样，在使用阿昔莫司之前，最好采用低胆固醇和低脂肪饮食，有利于治疗。 勿使儿童接触该药。 【妊娠及哺乳期妇女用药】妊娠或可疑妊娠以及哺乳期的妇女使用本品是不妥当的。 3.2.6 工艺流程图 在通常的两阶段式设计中，初步设计阶段的工艺流程图有生产工艺流程示意图、物料流程图和带控制点的工艺流程图。 在本设计中主要设计物料流程图，工艺流程示意图完成后，进行物料衡算，再将物料衡算的结果注释其中，即为物料流程图。它说明车间内物料组成和物料的变化。 阿昔莫司分散片的制备工艺:主药过100目筛，填充剂、崩解剂过80目筛，称取处方量的主药和填充剂、崩解剂混合均匀，加入粘合剂适量制粒，干燥，整 [10]干颗粒，干颗粒中加入处方量的润滑剂，混匀，压片即得。 300000级区 原辅料 粗筛 粉碎 精筛 粘合混合 剂 湿法制粒 干燥 润滑 剂 整粒 冲模 总混 压片 分装 包装 包装 材料 入库 图3.1阿昔莫司分散片的工艺流程图 第四章 物料衡算 4.1 概述 物料衡算是一个计算项目，其结果是后续设备工艺设计与选型，确定原材料消耗定额，进行管路设计等各种设计项目的依据。因此，物料衡算结果的正确与否直接关系到工艺设计的可靠程度。该分散片每片重量为0.25克。 4.2 衡算依据 依据质量守恒定律，对研究系统作物料衡算，可用下式表示: [9] G=?G+?G+?G?IOAR 式中:?G——输入体系的总物料量; I ?G——输出体系的总物料量; O ?G——物料在体系中的总损失量; A ?G——物料在体系中的总累积量。 R 阿昔莫司分散片的配置属于稳态过程，物料在体系内没有累积，则输入体系的物料量等于离开体系的物料量加上体系的总损失量，达到总质量平衡。 4.3 衡算过程 4.3.1 衡算前提 ? 生产计划:年产一亿片阿昔莫司分散片 ? 工作时间:一年300天，每天8个小时，共300×8=2400小时 ? 衡算基准:每小时的生产能力 阿昔莫司分散片:1×100000000?2400=41667片/小时 ? 物料的处方(纯组分)及配料比: 阿昔莫司分散片处方:每41667片 阿昔莫司 4.500kg 微晶纤维素 0.900kg 交联羧甲基纤维素钠 0.675kg 羧甲基淀粉钠 0.675kg 3%,,,水溶液 3.600kg ,,, 硬脂酸镁 0.067kg 根据处方，计算年生产一亿片阿昔莫司分散片所用物料理论值: 阿昔莫司 10800kg 微晶纤维素 2160kg 交联羧甲基纤维素钠 1620kg 羧甲基淀粉钠 1620kg 3%,,,水溶液 8640kg ,,, 硬脂酸镁 162kg 由于阿昔莫司原料药的含量:99% 根据处方，计算年生产一亿片阿昔莫司分散片所用物料(包括杂质)理论值: 阿昔莫司 10909kg 微晶纤维素 2160kg 交联羧甲基纤维素钠 1620kg 羧甲基淀粉钠 1620kg 3%,,,水溶液 8640kg ,,, 硬脂酸镁 162kg 4.3.2 物料在工艺流程中的损失百分比 对制剂车间而言，物料衡算的基础是物质的质量守恒定律，即进入一个系统 的全部物料量必等于离开系统的全部物料量，再加上过程中的损失量和在系统中 的积累量。 ?G=?G+?G+?G IOAR 根据物料在各步单元操作损失， 粉碎 0.5% 筛分 0.5% 混合 1.0% 制粒 1.0% 干燥 0.5% 压片 0.5% 按照物料损失百分比计算年生产一亿片阿昔莫司分散片所用物料实际值: 阿昔莫司(主药) 11356kg 微晶纤维素(填充剂) 2248kg 交联羧甲基纤维素钠(崩解剂) 1686kg 羧甲基淀粉钠(崩解剂) 1686kg 3%,,,水溶液(粘合剂) 8815kg ,,, 硬脂酸镁(润滑剂) 163kg 4.3.3 包装材料的衡算 本品包装材料的损耗百分比可见表4.1 表4.1包装材料损耗百分比表 包装材料 损耗率 包装材料 损耗率 包装材料 损耗率 铝塑包装材料 0.1% 说明书 0.1% 纸盒 0.1% 本品包装规格为:铝塑包装，12片/板，2板/盒。 铝塑包装材料的规格:8cm×5.5cm 则由上表可得各包装材料的年消耗量: 2铝塑材料:(1000000/12/99.9%)×0.08×0.055=18352m;纸盒:4170838个;说明书:4170838张 由此可绘制出物料横算表，见表4.2 表4.2 一亿片阿昔莫司分散片的物料衡算表 物料名称 质量?? 原料 11356 输入 辅料 14598 总计 25954 物料名称 质量?? 质量组成, 纯品量?? 主料 43.4 10850 阿昔莫司 25000 辅料 56.2 14050 分散片 输出 杂质 0.4 100 原料 408 损失原辅料 956 548 辅料 年生产一亿片阿昔莫司分散片其物料工艺流程图如下: 原辅料 16976kg 粗筛 粉碎16891.1kg 精筛16806.7kg 粘合剂混合16638.6kg 8815kg 湿法制粒25199.1kg 干燥25073.1kg 润滑剂 163kg 整粒25236.1kg 冲模 总混25236.1kg 压片25236.1kg 分装25110kg 包装4166667盒 包装 入库4166667盒 材料 图4.1 阿昔莫司分散片物料工艺流程图 第五章 设备选型 如上章所述，阿昔莫司分散片的生产工艺过程包括粉碎、筛分、混合、制粒、干燥、压片这五个步骤进行的。其每步的工艺流程所选设备如下: 5.1 粉碎 5.1.1 概述 粉碎是将大块物料破碎成较小的颗粒或粉末的操作过程，其主要目的是减小粒径，增加比表面积。颗粒大小减少到十分之一，总面积可增加到十倍以上。通 [16]). 常把粉碎前粒度D与粉碎后粒度d之比称为粉碎度(n 5.1.2 粉碎的意义 ?细粉有利于固体药物的溶解和吸收，可以提高难溶性药物的生物利用度;?粉有利于固体制剂中各成分的混合均匀，混合度与各成分的粒径有关;?有利于提高固体药物在液体，半固体，气体中的分散性，提高制剂质量与药效;?有助于从天然药物中提取有效成分等。 显然，粉碎对药品质量的影响很大。但必须注意粉碎过程可能带来不良的作用，如粉尘污染，热分解，爆炸，黏附与凝聚性的增大，堆密度的减少，晶型转变等。 5.1.3 粉碎的机理 物质依靠其分子间的内凝聚力而凝结成一定形状的块状物。粉碎过程主要依靠外加机械力的作用破坏物质分子间的内凝聚力来实现。被粉碎的物料受到外力的作用后在局部产生很大应力或形变:开始时物料表现为弹性变形，当施加应力继续增大时物料发生塑性变形，当应力超过物料本身的分子间力时即可产生裂隙，裂缝和破碎。被粉碎物质可分为塑性物质和弹性物质。塑性物质的破碎经过较长的塑性变形阶段，而弹性物质的破碎几乎不经过塑性变形阶段，物料迅速破碎成碎块。由于被粉碎物料迅速恢复弹性变形时以热能释放能量，所以粉碎操作 [16]经常伴随温度上升。 5.1.4 粉碎机械的选用原则 ? 掌握物料性质和对粉碎的要求。包括粉碎物料的原始形状，大小，硬度，韧脆性，可磨性和磨蚀性等有关数据。同时对粉碎产品的粒度大小及分布，对粉 碎机的生产效率，预期产量，能量消耗，磨损程度及占地面积等要求有全面的了【17】解。 ? 合理设计和选择粉碎流程和粉碎机械。如采用粉碎级数。开式或闭式，干法或湿法等，根据要求对粉碎机械正确选型是完成粉碎操作的重要环节。例如处理磨蚀性很大的物料不宜采用高速冲击的磨机，以免采用昂贵的耐磨材料;而对于处理非磨蚀性的物料，粉碎粒径要求又不是特别细(如大于100时)，就不必采用能耗较高的气流磨，而选用能耗较低的机械磨，若能再配置高效分级器，则不仅可避免过粉碎且可提高产量。 周密的系统设计。一个完善的粉碎工序设计必须对整套工程进行系统考? 虑。除了粉碎机主体结构外，其他配套设施施加如给料装置及计量，分级装置，粉尘及产品收集，计量包装，消声措施等都必须充分注意。特别应指出的是，粉碎作业往往是工厂产生粉尘的污染源，如有可能，整个系统最好在微负压下操作。 5.1.5 粉碎设备选型 设计中本人选用GFSJ系列8A型高效粉碎机，本机属高速连转机械，采用一面快刀刀刃，另一面为冲击式刀片，使被粉碎物经高速刀片剪切获得粉碎。该机还可根据不同物料选用各种形状及尺寸不同的刀片，粒度大小通过更换网布或调整速度获得。本机结构简单，粉碎室装拆与清洗方便，粉碎室内凡与物料相接触的部分，全部采用不锈钢材料制造，能耐、耐蚀，使被粉碎物料更能符合卫生要求。本机具有运转平稳、移动方便、噪声低、粉碎效果好，电耗低等优点。主要 [19]技术参数见表5.1。 表5.1 GFSJ-8A型高效粉碎机主要技术参数 技术参数 数值 电机功率/kW 3 -1 生产能力/kg?h10,100 -1 可调转速/r?min2350,4360 成品细度/Me 12,120 外形尺寸(长×宽×高)/mm 1050×600×1600 质量/kg 150 5.2 筛分 5.2.1 概述 筛分是将粒子群按粒子的大小，比重，带电性以及磁性等粉体学性质进行分离的方法。筛分法是借助筛网孔径大小将物料进行分离的方法，操作简单，经济而且分级精度较高，是医药工业中应用最为广泛的粒子分级操作方法。 5.2.2 筛分的目的 筛分的目的是为了得到有较均匀粒度的物料，或者是筛除粗粉取细粉，或者是筛除细粉取粗粉，或者是筛除粗，细粉取中粉等。它对药品质量以及制剂生产的顺利进行都有重要的意义。如颗粒剂，散剂等制剂都有药典规定的粒度要求;在混合、制粒、压片等单元操作中对混合度、粒子流动性、充填性、片重差异、片剂的硬度、裂片等具有显著的影响。 表5.2 中国药典筛规格 药筛号 平均筛孔内径/μm 粗细程度 药粉等级及规格 1号 2000?70 最粗粉 1号100%,3号<20% 2号 850?29 粗粉 2号100%,4号<40% 3号 355?13 4号 250?9.9 中粉 4号100%,5号<60% 5号 180?7.6 细粉 5号100%,6号>95 % 6号 150?6.6 最细粉 6号100%,7号>95% 7号 125?5.8 8号 90?4.6 极细粉 8号100%,9号>95% 9号 75?4.1 5.2.3 影响筛分的因素 为了提高筛分效率，将过筛操作的影响因素归纳如下:?粒径范围适宜，药物的筛分粒径越小，由于表面能，静电等影响容易使粒子聚结成块，或堵塞筛孔无法操作，一般筛分粒径不小于70,80μ,.聚结现象严重时根据情况可采用湿法筛分。物料的粒度越接近于分界直径(即筛孔直径)时越不易分离;?物料中含湿量增加，黏性增加，易成团或堵塞筛孔;?粒子的形状，表面形状不规则， 密度小等，物料不易过筛;?筛分装置的参数，如筛面的倾斜角度，振动方式，运动速度，筛网面积，物料层厚度以及过筛时间等，保证物料与筛面充分接触， 【19】给小粒径的物料通过筛孔的机会。 对于阿昔莫司分散片，一般要求得到细粉即可，因此选用6号筛，以便进行下一步的制粒单元操作。 5.2.4 常用的筛分设备 ? 摇动筛 可将筛按从上向下,由粗到细的顺序排列,最上为筛盖,最下为接受器,取一定量的样品置于最上层筛上,加上筛盖后,固定在摇动台进行摇动一定时间后,即可完成对物料的分级.摇动筛常用于粒度分布的测定。 ? 振荡筛 是利用机械装置(如偏心轮)偏重轮)或电磁装置(电磁铁和弹簧接触器等)使筛产生振荡将物料进行分离的设备。筛分后粗料由上部出料口排出,细料由下部的出口排出。振荡筛具有分离效果好,单位筛面处理能力大,占地面积小,重量轻等优点。类似的筛分设备还有旋动筛)滚动筛)多用振动筛等。 ? 微细分级机 微细分级机为离心机械式气流分离筛分机械。它依靠轮叶高速旋转,使气流中夹带的粗)细微粒因产生的离心力大小不同而分开。这种微细分级机适用于各种物料分级,可单独使用,也可在干燥与粉碎的工艺流程中,安装在主机的顶部配套使用,当安装在粉碎机的顶部时,流程中的引风机或鼓风机将气流及其夹带的细粉引入分级机分级后,细粉自排出口排出,后经捕集器捕集为成品,而粗粒物料沿排出口回到粉碎机内重新粉碎。微细分级机的特点:?分级范围广。纤维状)薄片状)近似球形)块状)管状等各种形状的物料均可分级。成品粒度可在5,150μ,之间任意选择。?分级精度高。通过分级可提高成品质量和纯度。?结构简单,维修)操作)调节容易。?可以与各种粉碎机配套使用。 5.2.5筛分的设备选型 因为振动筛具有分离效果好,单位筛面处理能力大,占地面积小,重量轻等优点，并且考虑到本设计健胃片的工艺、产量要求及厂房空间大小，平均每天只生产40千克健胃片，因此在设计中本人选择型号为ZS-200旋涡振荡筛，主要材质为不锈钢。该机的结构特点:本机由料斗、振荡室、连轴器、电机组成。震荡室内有偏心轮、橡胶软件主轴、轴承等组成。可调节的偏心重锤经电机驱动传递到 主轴中心线，在不平衡状态下，产生离心力，使物料强制改变在筛内表成轨道旋涡，重锤调节器的振幅大小可根据不同物料和筛网进行调节。整机结构紧密、体 [18]积小、不扬尘、噪音低、移动、维护方便。主要技术参数见表5.3。 表5.3 ZS旋涡振荡筛的技术参数表 技术参数 数值 生产能力kg/h 20-60 过筛目数 12-200 电机功率kw 0.25 主轴转速r/min 1390 外形尺寸(长×宽×高)mm 400×400×500 净重kg 15 5.3 混合 5.3.1 概述 广义上把两种以上的物质均匀混合的操作统称为混合。其中包括固—固、固—液、液—液等组分的混合，通常将固—固粒子的混合简称为混合;将大量固体和少量液体的混合叫捏合;将大量液体和少量不溶性固体或液体的混合(如混悬剂、乳剂、软膏剂等混合过程)称为匀化。我们这次用到的是固体微粉的混合， [19]它也是制剂工艺中的基本工序之一。 5.3.2 混合的目的 使药物各组分在制剂中均匀一致。 5.3.3 混合机理 混合机内粒子的运动非常复杂，混合机理概括起来由Lacey(1954)提出的三种运动方式。 ? 对流混合 在机械转动下固体粒子群体产生大幅度位移时进行的总体混合. ? 剪切混合 由于粒子群内部力的作用结果，在不同组成的区域间发生剪切作用而产生滑动面，破坏粒子群的凝聚状态而进行的局部混合。 ? 扩散混合 相邻离子间产生无规则运动时相互交换位置而进行的局部混 合。 上述三种混合方式在实际的操作过程中并不相互独立进行，只不过所表现的程度大小不同而已，例如水平转筒混合器内以对流混合为主，而搅拌混合器内以强制的对流与剪切混合为主。一般来说在混合开始阶段以对流与剪切为主导，随后扩散作用增加。必须注意，以剪切和扩散作用混合不同粒径的自由流动粉体时常伴随分离，影响混合。 5.4 制粒 5.4.1 概述 制粒是把粉末、熔融液、水溶液等状态的物料经加工制成具有一定形状与大小粒状物的操作，是使细粒物料团聚为较大粒度产品的加工过程，它几乎与所有的固体制剂相关。在散剂、颗粒剂、胶囊剂中颗粒是产品，在片剂生产中颗粒是中间体，不仅要改善流动性以减少片剂的重量差异，而且要保证颗粒的压缩成型性。制得的颗粒应具有良好的流动性和可压缩性，并具有适宜的机械强度，能经受住装卸与混合操作的破坏，但在冲模内受压时，颗粒应破碎。 5.4.2 制粒的目的 ? 改善流动性。一般颗粒状比粉末状粒径大，每个粒子周围可接触的粒子数目少，因而黏附性、凝聚性大为减弱，从而大大发山颗粒的流动性，物料虽然是固体，但使其具备与液体一样定量处理的可能。 ? 防止各成分的离析。混合物各成分的粒度、密度存在差异时容易出现离 [9]析现象。混合后制粒，或制粒后混合可有效得防止离析。 ? 防止粉尘飞扬及器壁上的黏附。粉末的粉尘飞扬及黏附性严重，制粒后可防止环境污染与原料的损失，有利于GMP管理。 ? 圆整堆密度，改善溶解性能。 ? 改善片剂生产中压力的均匀传递。 ? 便于服用，携带方便，提高商品价值等。 5.4.3 制粒的方法 在医药生产中广泛应用的制粒方法分为三大类:即湿法制粒，干法制粒，喷 [9]雾制粒。 ? 湿法制粒 此法是在药物粉末中加入黏合剂，靠黏合剂的架桥或黏结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法。挤压制粒，转动制粒，流化制粒和搅拌制粒等属于湿法制粒。由于湿法制粒制成的颗粒经过表面润湿，其表面改性较好，具有外形美观，耐磨性较强，压缩成形性好等优点，在医药工业中应用最为广泛。 ? 干法制粒 此法是在药物粉末直接压缩成较大片剂或片状物后，重新粉碎成所需大小的颗粒的方法。该法不加入任何液体，靠压缩力的作用使粒子间产生结合力。干法制粒有压片法和滚压法。干法制粒常用于热敏性物料，遇水易分解的药物以及容易压缩成形的药物的制粒，方法简单，省工省时。但采用干法制粒时，应注意由于压缩引起的晶型转变及活性降低等。 ? 喷雾制粒 此法是将药物溶液或混悬液用雾化器喷雾于干燥室内的热气流中，使水分迅速蒸发以直接制成球状干燥细颗粒的方法。该法在数秒钟内完成料液的浓缩，干燥，制粒过程，原料液含水量可达70,,80,以上。以干燥为目的的过程称喷雾干燥;以制粒为目的的过程称喷雾制粒。 本设计用的是湿法制粒法。 5.4.4 湿法制粒机理 湿法制粒首先是黏合剂中的液体将药物粉粒表面润湿,使粉粒间产生黏着力,然后在液体架桥与外加机械力的作用下形成一定形状和大小的颗粒,经干燥后最 [9]终以固体桥的形式固结。 ? 液体的架桥原理 当把液体加入到粉末中时,由于液体的加入量不同,液体在粉末颗粒间存在的状态也不同而产生不同的作用力。液体在粉末间的存在状态有悬摆状、索带状、毛细管状、泥浆状。一般,在颗粒内液体以悬摆状存在 毛细管状存在时颗粒发黏,索带状存在时得到较好的颗粒。可见液体时颗粒松散, 的加入量对湿法制粒起着决定作用。 ? 从液体架桥到固体架桥的过渡 主要有以下三种形式。?部分溶解和固化。将亲水性药物粉末进行制粒时,粉粒之间架桥的液体将接触的表面部分溶解,在干燥过程中部分溶解的物料析出而形成固体架桥。?黏合剂的固结。将水不溶性药物进行制粒时,加入的黏合剂溶液作架桥,靠黏性使粉末聚结成粒。干燥时黏合剂中的溶剂蒸发,残留的黏合剂固结架桥。?药物溶质的析出。小剂量药物制粒时,常将药物溶解于适宜液体架桥剂中制粒以便药物能均匀混合在颗粒中, 干燥时溶质析出而形成固体架桥。 5.4.5 混合制粒机的选择 设计中本人选择型号为HLSG50的湿法混合造粒机。湿法混合造粒机是医疗工业口服固体制剂生产中，对药粉、淀粉、粘合剂进行湿法混合制粒的专用设备。也适用于食品、化工的粉状物料混合与制粒。设备与物料接触部分全部采用优质不锈钢制造。该机的搅拌浆与切断刀相向运动，使物料混合充分，制粒稳定，所生产的颗粒呈细小，均匀、规则球状，细密度、硬度、崩解度与释放度均佳。该机实行封闭作业，具有高效节能、洁净安全、工艺易懂，操作方便等优点。主要 [18]技术参数见表5.4。 表5.4 HLSG50湿法混合造粒机的技术参数 技术参数 数值 工作容量 12-35 搅拌机转速r/min 25-500 搅拌桨马达功率kw 5.5 切割刀转速r/min 50-3000 切割刀马达功率kw 1.5 外形尺寸(长×宽×高)mm 1530×620×1620 出料口高度mm 920 整机重量(kg) 400 5.5 干燥 5.5.1 概述 干燥是利用热能使物料中的湿分(水分或其他溶剂)汽化，并利用气流或真空带走汽化湿分而获得干燥产品的操作。干燥除去的湿分多数是水，一般用空气作为带走湿分的气流。用于物料干燥的加热方式有:热传导、对流、热辐射、介 [20]电等，而对流加热干燥是制药过程中应用最普通的一种简称对流干燥。 干燥是制剂生产中重要的单元操作，如固体原料药、湿法制粒物、辅料和流浸膏等都需要干燥。干燥不仅应用于中间体也应用于最终产品。干燥便于物料加工、运输、贮藏和使用，保证药品质量，提高药物的稳定性。但干燥时也应根据 实际情况适当控制干燥后物料的水分含量。但若物料过分干燥容易产生静电，或压片时易产生裂片等，反而给生产带来不利。 5.5.2 干燥原理 物料的干燥是一个传热和传质同时进行的过程，在一定的条件下，空气主体与物料表面的温差越大，传递热量越大，水分汽化越多，越有利于干燥。干燥过程得以进行的必要条件是物料表面产生的蒸气分压(pw)与空气中水蒸分压(p)的差大于了零，及pw-p,0;另外，物料的干燥速率与物料内部水分的性质及空气的性质有关。 5.5.3 干燥设备选型 考虑到本设计阿昔莫司分散片的工艺、产量要求及厂房的空间大小，设计中本人选用型号为LPG-25高速离心喷雾干燥机来进行干燥。经初、中、亚高效三级过滤的洁净空气通过加热器转化为热空气，进入安装在干燥室顶部的热风分配器后，均匀的进入干燥室，并呈螺旋状转动，同时通过无极调速的螺杆泵将料液送至装置在干燥室顶部的离心物化器，使料液雾化成极小的雾化液滴，料液和热空气并流接触，水分迅速蒸发，在极短的时间内干燥为成品，成品经干燥塔底部和旋风分离器排出，废气由风机抽出排空。它的特点是干燥速度快，所得产品粒度均匀，流动性、速溶性良好，操作简单，调控方便，易实行自动化作业，且能 [18]避免干燥过程中的粉尘飞扬。主要技术参数见表5.5。 表5.5 LPG-25高速干燥机技术参数 技术参数 数值 喷雾盘直径/mm120 -1 干燥能力(水)/kg?h25 电加热最大功率/kw 48 干粉回收/% ?95 -1 转速/r?min18000 入口温度/? 140,300 出口温度/? 70,90 外形尺寸(长×宽×高)/mm3000×2700×4260 5.6 压片 5.6.1 概述 压片是用压片机将药物与适辅料压制加工成片状制剂的过程。考虑到我们工艺流程采用湿法制粒，因此相应地采用湿法制粒压片法。 5.6.2 压片前干颗粒的处理 ? 整粒 将干燥的颗粒过筛，去除干燥过程中的结块，得到分布均匀的颗粒。 摇摆式颗粒机采用质硬的金属筛网，由于颗粒干燥使体积缩小，故整粒时筛网的孔径一般比制粒时用的要小一级。润滑剂在整粒后用细筛加入干颗粒中混匀。如果片剂中含有对湿、热不稳定而剂量又较小的药物时，可将辅料以及其他对湿热稳定的药物先用湿法制粒，干燥并整粒后，再将对湿热不稳定的小剂量药物溶于少量适宜溶剂，与干颗粒混合后压片，挥发性成分也经常用本方法加入。 ? 冲模 冲模是压片机的主要工作元件，是压制药片的模具。 通常一副冲模包括上冲、模圈、下冲三个零件，上下冲的结构相似，其冲头直径也相等且与模圈的模孔相配合，可以在模孔中自由滑动，但药粉不能泄露。片剂的形状由冲模决定。上、下冲的工作端面形成片剂的表面形态，模圈孔的大小即为药片的大小。按冲模结构形状可划分为圆形、异形。冲头的端面形状有平面形、斜边形、浅突形、浅凹形，深凹形及综合形等。平面形、斜边形适用于压制扁平的圆柱体状片剂，浅凹形用于压制包衣片剂的芯片，综合形主要用于压制异形片剂。为了便于识别及服用，在药片冲模面上也可刻制药品名称、剂量及纵横线条等标志。冲头直径有多种规格，按照生产标准选用直径为9mm的冲头。 5.6.2 压片机制片原理 ? 剂量的控制 各种片剂有不同的剂量要求，大的剂量调节是通过选择不同冲头直径的冲模来实现的，如有ф6mm, ф8mm,, ф11.5mm, ф12mm等冲头直径。在选定冲模尺寸之后，微小的剂量调节是通过调节下冲伸入中模孔的深度，从而改变封底后的中模孔的实际长度，调节模孔中药物的填充体积。因此，在压片机上应具有调节下冲在模孔中的原始位置的机构，以满足剂量调节要求。由于不同批号的药粉配制总有比容的差异，这种调节功能是十分必要的。 在剂量控制中，加料器的动作原理也有相当的影响，比如颗粒药物是靠自重，自由滚落入中模孔中时，其装填情况较为疏松。如果采用多次强迫性填入方式时，模孔中将会填入较多药物，装填情况则较为密实。 ? 药片厚度及压实程度控制 药物的剂量是根据处方及药典确定的，不可更改。为了储运，保存和崩解时限要求，压片时对一定剂量的压力也是有要求的，它也将影响药片的实际厚度和外观。压片时的压力调节是必不可少的。这是通过调节上冲在模孔中的下行量来实现的。有的压片机在压片过程中不单有上冲下行动作，同时也可以有下冲上行动作，由上，下冲相对运动共同完成压片过程。但压力调节多是通过调节上冲下行量的机构来实现压力调节与控制的。 5.6.3 压片设备选型 设计中本人选择21型冲压片机，本机可将各种颗粒状原料压制成片状，除圆形片外还能压制各种几何形状的异形片、双层片、环形片及双面刻字片。转盘上可装21副活络式冲模，旋转一周即可压制21片。压片时转盘的速度、物料的充填深度、压片厚度均可调节，还可以选片看样。压片的压力由液压系统设定，并附有压力表显示。液压系统内配有过载保护装置，在压力过载时能自动停机，避免机体损坏。随机附有单独的吸粉箱，通过吸粉管与吸嘴，可吸取机器运转时 [18]所产生的粉尘，避免粉尘黏结堵塞。主要技术参数见表5.6。 表5.6 21型冲压片机的技术参数 技术参数 数值 可装冲模数 20副 最大压片压力 80 KN 最大压片直径 20mm 最大充填深度 18mm 最大片剂厚度 9mm -1转盘转速12,36r?min -1生产能力15000,45000片?h -1电动机功率 3kw 1440r?min 380/50V/Hz 外形尺寸(长×宽×高) (900×840×1640)mm 主机质量 1200kg 5.7 包装 5.7.1分散片包装的类型 分散片的包装与片剂的包装一样，其包装虽然有各种类型，但不外乎有如下 [21]三类。 ? 条带状包装，亦称条式包装，其中主要是条带状热封合包装; ? 泡罩式包装，亦称水泡眼包装; ? 瓶包装或袋之类的散包装。 5.7.2包装机的选择 铝塑、铝铝泡罩机是将无毒聚氯乙烯(PVC)硬片经过加热、正压吹塑或复合成型铝冷压成型，制成所需形状的泡罩。设计中本人选择DPP170平板式铝塑包装机，该系列机采用同步齿形带传动，保证了各工位动作的同步性、先进的电磁离合制动组件，保证了停机时不溜车、不窜动，主电机的转速由进口变频器控制，无极连续可调。本机为平板式铝塑包装机，由配套下料装置将包装物填充于泡罩内并覆盖上铝箔，经热压、封合、打批号、铬撕裂线，冲切成所需形状的板块。该系列机型采用模块式结构，各功能相对独立，可根据用户需要加装或预留，如预成型、检测等。其技术参数见表5.7 表5.7 DPP170平板式铝塑包装机技术参数 技术参数 数值 -1 冲切速度/次?min30,40 最大成型深度/mm 26 最大成型尺寸/mm 154×106 包装材料 PVC硬片、铝箔 消耗功率/kw 4.5 外形尺寸(长×宽×高)/mm 2700×980×1450 3-1 耗水量/m?h0.9 质量/kg 2000 5.8 工艺设备一览表 工艺设备一览表见表5.8 表 5.8 工艺工艺设备一览表 编号 名称 型号 技术参数 数量 电机功率/kW :3; -1 生产能力/kg?h:10,100; -1高效 可调转速/r?min:2350,4360; 1 GFSJ-8A 1 粉碎 成品细度/Me:12,120; 机 外形尺寸(长×宽×高)/mm:1050×600×1600; 质量/kg:150 生产能力 kg/h:20-60; 过筛目数:12-200; 电机功率 kw:0.25; 漩涡 2 ZS200 主轴转速r/min:1390 1 振荡 外形尺寸(长×宽×高)mm:筛 400×400×500; 净重 kg :15 工作容量:12-35; 搅拌机转速r/min:25-500; 湿法 搅拌桨马达功率kw:5.5; 混合 切割刀转速r/min及马达的功率kw:50-3000、1.5; 3 HLSG50 1 造粒 外形尺寸(长×宽×高)mm:1530×620×1620; 机 出料口高度mm:920; 整机重量(kg):400 喷雾盘直径/mm:120 -1干燥能力(水)/kg?h: 25 电加热最大功率/kw:48; 喷雾 干粉回收/%:?95; 高速-1转速/r?min:18000; 4 LPG-25 1 干燥 入口温度/?:140,300; 器 出口温度/?:70,90; 外形尺寸(长×宽×高)/mm:3000×2700×4260; 2占地面积/m:30 可装冲模数:20副 最大压片压力 KN:80 最大压片直径mm:20 最大充填深度mm:18 冲压 最大片剂厚度mm:9 5 21 1 -1片机 转盘转速r?min:12,36 -1生产能力片?h:15000,45000 主机质量kg :1200 外形尺寸(长×宽×高)mm:900×840×1640 功率、转速、电机:370W.1400r/min 380V 50Hz -1 冲切速度/次?min:30,40; 1 平板 最大成型深度/mm:26; 6 式铝 消耗功率/kw:4.5; 塑包 DPP170 外形尺寸(长×宽×高)/mm:2700×980×1450 3-1装机 耗水量/m?h:0.9; 质量/kg:2000 第六章 车间平面布置图设计 车间布置设计的目的是对厂房的配置和设备的排列作出合理的安排。车间布置设计是车间工艺设计的二个重要环节之一，它还是工艺专业向其他非工艺专业提供开展车间设计的基础资料之一。一个布置不合理的车间，基建时工程造价高，施工安装不便;车间建成后又会带来生产和管理问题，造成人流和物流不便，设备维修和检验不便等问题。因此，车间布置设计时应遵守设计程序，按照布局设 [14]计的原则，进行细致而周密的考虑。 医药工业制剂洁净车间设计除需要遵循一般车间常用的设计规范和规定外，还要遵照医药工业洁净厂房设计规范，洁净厂房设计规范，GMP及GMP实施指南进行车间设计。 6.1 车间布局设计的任务 ? 确定车间的火灾危险类别，爆炸与火灾危险性场所等级及卫生标准;第 ? 确定车间建筑物和露天场所的主要尺寸，并对车间的生产辅助生产和行政生活区域位置作出安排; ? 确定全部工艺设备的空间位置。 6.2 车间设计的一般原则 片剂车间厂房的整体布置和各房间的大小与车间内设备的排列和布置、设备间距的确定等有关。故厂房整体布局时，应考虑设备的排列、生产工艺的要求、安全卫生等问题，有时候需反复排列才可得到较满意的结果。 6.3 分散片生产工序及区域划分 生产工序跟以上的工艺流程相同。片剂的生产环境可划分为一般生产区和控制区。控制区包括:原料粉碎、过筛、混合、制粒、干燥、压片等;其它的为一般生产区。控制区的洁净级别为30万级。 6.4 车间布置的总体要求 ? 车间应按一般生产区、控制区、洁净区的要求设计。 ? 平面布置时考虑人流、物流要严格分开，无关人员和物料不得通过生产区。 ? 车间的厂房、设备、管线的布置和设备的安放，要从防止产品污染方面 考虑，便于清扫。设备间应留有适应的便于清扫的间距。 ? 厂房必须能够防尘、防昆虫、防鼠类等的污染。 ? 不允许在同一房间内同时进行不同品种或同一品种、不同规格的操作。 ? 车间内应设置更换品种及日常清洗设备、管道、容器等必要的水池、上下水道等设施。 此外，为满足产品的卫生要求，车间要进行隔断，原则是防止产品、原材料、 [14]半产品和包装材料的混杂和污染，又应留有足够的面积进行操作。 6.5 车间平面布置 工艺设备的布置应满足生产工艺、建筑、安装检修和安全卫生等要求，使之便于操作和安装检修，经济合理，节约投资，美观整齐。 除非生产工段之间生产性质有显著差异，设备应按工艺流程的顺序布置，保证水平方向和垂直方向的连续性，使物料能按流程顺序流动，避免交叉往返。一般可将计量设备布置在最高层，主要设备布置在中层，贮槽及离心机等重型设备布置在最低层。设备间须留有一定的操作距离。 2本车间设计建筑面积为2400m。其布局特点是:?车间布置紧凑、流程安排合理;?人流、物流分开，控制区人员和一般人员分开通行，以防环境污染;?四周布置参观走廊，便于观察操作，又可节约空调系统的能量损耗。 在进行本车间平面布置时应根据GMP的要求，将每个工序准确地确定其洁净厂房等级。此设计把该车间的洁净等级区划为30万级与一般两个等级，在车间的总人、物流中的相当大部分只局限于一般生产区:制剂生产在洁净区进行。 6.6 车间平面布置图 根据实际生产中生产工艺流程及洁净室洁净度的要求，设计了阿昔莫司分散片生产车间平面布置图(见附图)。 第七章 生产车间空调净化系统的设计 生产车间空调净化系统的设计目的是通过空调系统供应足够的空气，应尽量减少生产区空气中的有害或无害异物，用以除去可能污染产品的空中微尘。空调系统应考虑防止新风污物及回风微尘进入工作区，供应足够的风量以驱除工作区的空中异物，各区进行独立管理以适应所需的温湿度。 制剂生产车间洁净度是否合格，将直接影响药品质量。环境洁净度是以环境中飘浮的微料数或生物粒子数(细菌数)来规定的一般认为前者多的环境下后者也多，但没有必然的联系。对药品生产来说，在生产环境中除了对非生命污染物——尘料要加以限制处理，还必须对有生命的污染物——微生物作出更严格的限[17]制。 7.1 设计参数 ? 厂房的洁净度级别分300000级。 ? 温度控制在20,24?，相对湿度宜控制在45%,60%; ? 洁净室换气次数 片剂的生产工序，由30万级的洁净区组成，对于 30万级洁净度制剂生产设计，一般采用乱流通风形式。 根据我国的GMP推荐:一般情况下，洁净度等于30万级时，换气次数不少于15次/h。 因此，本设计车间洁净度为30万级的换气次数按15次/h计算，房间断面风速取0.25m/s，水平层流的房间断面风速取0.35m/s。 ? 洁净室压力 为使洁净室外污染的空气不进入洁净室，洁净室必须维持一定的正压。据规定，洁净室与邻室的压差?4.9Pa，洁净室与室外的压差?9.81Pa。按无菌等级的高低依次相连。彼此相连的房间，按洁净等级应依次相差4.9Pa以上压差，压差偏小，根本无法防止强风时产生缝隙渗透或开关门时产生压差变化;压差过大， [9]开门往往比较困难，比较理想的办法是在保持合理压差的同时采用气闸室。 7.2 空调净化系统设计 7.2.1 空气过滤的机理 空气过滤的机理分为惯性作用、扩散作用、拦截作用、静电作用等。 7.2.2 空气过滤器 空气净化系统中，一般采用三级过滤，即粗效、中效和高效过滤器。它们所起的作用是: ? 粗效过滤器:用以滤除10µm以上大尘粒和异物; ? 中效过滤器:用以滤除1-10µm的悬浮尘粒; ? 高效过滤器:用以滤除1µm以下以控制送风系统含尘量。 7.2.3 空调净化系统 空调净化系统是经过净化并调温调湿后的洁净空气由安置在天棚侧墙上的一个或几个进风口送入洁净室，出风口在对面墙的下部，或者直接从走廊出风。 净化空调系统可分为集中式净化空调系统和分散式净化空调系统。集中式净化空调系统较常用，即空气的过滤、冷却、加热、加湿和风机等处理设备集中设置在空调机房内，由风管送入各房间。分散式净化空调系统在一般的空调环境或低级别净化环境中，设置净化设备或净化空调设备，如精华单元、空气自净器、层流罩、洁净工作台等。 2根据设计要求，此车间面积较大，总面积为1134m，其中30万级控制区的 2面积为600 m 。洁净级别相同的位置较集中，消声、减振要求较为严格，因此采用集中式空调系统。 7.2.4 空调净化系统的设计方案 组合式空气处理机组，冷水机组，高效送风口 这是一个最传统的空调净化系统的设计方案。组合式空气处理机组里含有各种功能段，如混合段、初效过滤段、表冷段、二次回风段(或中间段)、加热段、加湿段、中效过滤段、风机段等。其冷源由冷水机组提供。 优点:空气处理效果好，因空气经过集中处理，在送风过程中被污染程度较低，送风的温度、湿度的控制比较精确;比较适用于有集中冷源的或是较大的厂 房;空调冷热源可与厂房普通空调系统合用或独立冷热源;维修频率较低;车间的噪音低。 缺点:需要有配套的冷冻机房或有放置热泵机组的室外空间，另需要有放置组合式空气处理机组的空调机房;造价高。 特点:建议新风经过集中处理后再与回风混合，这样可以减少表冷段的冷处理负担;这类方案一般可以适用洁净度较高的如百级、千级或万级、十万级等较低的净化无尘厂房。 7.2.5 空调净化系统流程图 1、新回风混合段;2、初效过滤段;3、一次表冷段;4、二次表冷段;5、风机段; 6、加热段; 7、加湿段;8、消音段;9、中间消毒段;10、中效过滤段;11、送风段;12、高效过滤段 图6.1 空调净化系统的流程图 7.3 净化方案 车间采用全室净化和局部净化相结合的净化处理方式。 1. 全室净化 以集中式净化空调系统，在整个房间内造成具有相同洁净度环境的净化处理方式，叫全室净化。这种方式适用于工艺设备高大、数量很多，且室内要求相同洁净度的场所。 2. 局部净化 以净化空调器或局部净化设备(如洁净工作台、层流罩等)，在一般空调环境中造成局部区域具有一定洁净度级别环境的净化处理方式叫局部净化。这种方式适合于生产批量较小或利用原有厂房进行技术改造的场所。本设计采用的是全室净化与局部净化相结合的净化处理方式。 7.4 风量计算 净化空调的设计计算主要包括冷热负荷和风量平衡两大部分，前者是确保室内温湿度满足要求，而后者则与换气次数、工作区截面风速、静压差和新风量密切来联系，从中也可以看到风量平衡计算直接影响洁净区内的洁净度。风量是设计的关键，合理的风量+高效过滤器+合理气流组织就能得到好的洁净度;只有足够的风量，加以空调设备冷却量足够的处理能力，才能达到要求的温湿度。 送风量是取换气次数计算得出的风量G1、冷热负荷计算得出的G2、湿负荷计算出的风量G3、排除洁净室有害气体所需的排风量G4、每人所需新鲜空气的通风量五个风量中的最大值，一般情况下G1最大，按G1足够消除余热余湿。其中乱流洁净室总送风量的10,一30,(1000级取10,，1万级取20,，10万级 30,)，层流洁净室总送风量的2,,4,(100级垂直层流取2,，100级水平层流取 4,)。 洁净室的送风量，按换气次数计算的风量: G送=G1=KV 3式中 V—洁净室的容积，m; K—换气次数，次/h。 送风量、回风量和新风量的关系式:G送= G回+ G新 3送风量为:G送=600×4.5×15=40500m/h 3新风量为:G新=600×4.5×15×30%=12150m/h 3回风量为:G回= G送-G新=40500,12150=24300m/h 为了使新风量有一定的伸缩空间，新风量要适当大些，因此，我选择PQ-1000型空调机组,即可满足设计需求。主要技术参数如下: 型号 风量 冷量 热量 水量 水阻 电机功噪音 m?/h kw kw kg/h kpa 率kw DB(A) PQ-1000 5000,200000 20.0 30.0 3444 5.0 0.4 =60 参考文献: [1]Beaumon JL.Classification of hyperlipidaemias and hyperliproteinemias. [2]赵水平编。《临床血脂学》。湖南科学技术出版社，1997，327. [3]陆宗良，项志敏。血脂异常的治疗。中国医刊，2001，36(7):51一53。 [4]Al-Shurbaji A,Berglung L,Bjorkhem I.the effect of Acipimox on triacylglycerol metabolism in rat.Scand.J Clin Lab Invest,1990，50(2):203一208. [5]徐小江。降脂药物进展。浙江医学，1994，16(6):341一342。 [6]金立仁，陈万春。阿西莫司的降脂效应。新药与临床，1993,12(5):297一298. [7]王玉玲,杨延昆,王淑华。分散片处方工艺研究。食品与药品,2006年第8卷第05期. A [8]雷同康。分散片的处方与工艺。中国医药工业杂志,1999,30(2). [9]王志祥编。《制药工程学》。化学工业出版社,2008第二版. [10]赵志全。阿昔莫司分散片剂型。知识产权出版社,CN 1628669A. [11]李国栋,魏华,仲明远。分散片发展现状。解放军药学学报1999年12月第15卷第6期. [12]李平。分散片处方及制备工艺。科技创新导报,2008 NO.03. [13]陈鋆,刘振香。分散片处方研究与制备工艺。中国药业206年第15卷第21期. [14]张洪斌，杜志刚主编。《制药工程课程设计》。化学工业出版社。2007年6月。 [15]HMR S. Amaryl launched for diabetes in the USA .Market Letter, 1996, 48 :20 . [16]国家药品监督管理局执业药师资格认证中心 。《药学专业知识二》。北京。中国中医药 出版社。2007年3月第一次出版 [17]朱宏吉，张明贤。《制药设备与工程设计》。化学工业出版社。北京。2004年7月 [18]中国石化集团上海工程有限公司编.《化工工艺设计手册》(下).第三版 [19]沈宝亨，李良铸，李明华，沈国海著。《应用药物制剂技术》。中国医药科技出版社。2000 年5月。 [20] 夏清，陈常贵.《化工原理》下册.天津大学出版社，2005年1月. [21]朱盛山编。《药物制剂工程》。化学工业出版社，2002年8月第一版。 第一章 前言 ................................................................................................................................... 1 1.1 高脂血症............................................................................................................................ 1 1.2 调血脂药的分类 ................................................................................................................ 2 1.3 阿昔莫司............................................................................................................................ 2 1.4 分散片................................................................................................................................ 3 第二章 设计指导思想和设计原则 ................................................................................................. 4 2.1 指导思想............................................................................................................................ 4 2.2 设计原则............................................................................................................................ 4 2.2.1 厂址选择 ................................................................................................................. 4 2.2.2 总平面设计 ............................................................................................................. 4 2.2.3 工艺流程设计 ......................................................................................................... 5 2.2.4 制剂车间的布置 ..................................................................................................... 5 2.2.5 空调净化系统 ......................................................................................................... 5 第三章 工艺路线的设计 ............................................................................................................. 6 3.1 处方的选择 ........................................................................................................................ 6 3.1.1 阿昔莫司分散片的备用处方 ................................................................................. 6 3.1.2 分散片处方的特点 ................................................................................................. 8 3.2 工艺流程的确定 .............................................................................................................. 11 3.2.1 概述 ....................................................................................................................... 11 3.2.2 制剂工程设计的基本要求 ................................................................................... 11 3.2.3 工艺流程设计的基本步骤 ................................................................................... 11 3.2.4 工艺流程设计的原则 ........................................................................................... 12 3.2.5 工艺设计参数 ....................................................................................................... 12 3.2.6 工艺流程图 ........................................................................................................... 13 第四章 物料衡算 ....................................................................................................................... 15 4.1 概述.................................................................................................................................. 15 4.2 衡算依据.......................................................................................................................... 15 4.3 衡算过程.......................................................................................................................... 15 4.3.1 衡算前提 ............................................................................................................... 15 4.3.2 物料在工艺流程中的损失百分比 ....................................................................... 16 4.3.3 包装材料的衡算 ................................................................................................... 17 第五章 设备选型 ....................................................................................................................... 19 5.1 粉碎.................................................................................................................................. 19 5.1.1 概述 ....................................................................................................................... 19 5.1.2 粉碎的意义 ........................................................................................................... 19 5.1.3 粉碎的机理 ........................................................................................................... 19 5.1.4 粉碎机械的选用原则 ........................................................................................... 19 5.1.5 粉碎设备选型 ....................................................................................................... 20 5.2 筛分.................................................................................................................................. 21 5.2.1 概述 ....................................................................................................................... 21 5.2.2 筛分的目的 ........................................................................................................... 21 5.2.3 影响筛分的因素 ................................................................................................... 21 5.2.4 常用的筛分设备 ................................................................................................... 22 5.2.5筛分的设备选型 .................................................................................................... 22 5.3 混合.................................................................................................................................. 23 5.3.1 概述 ....................................................................................................................... 23 5.3.2 混合的目的 ........................................................................................................... 23 5.3.3 混合机理 ............................................................................................................... 23 5.4 制粒.................................................................................................................................. 24 5.4.1 概述 ....................................................................................................................... 24 5.4.2 制粒的目的 ........................................................................................................... 24 5.4.3 制粒的方法 ........................................................................................................... 24 5.4.4 湿法制粒机理 ....................................................................................................... 25 5.4.5 混合制粒机的选择 ............................................................................................... 26 5.5 干燥.................................................................................................................................. 26 5.5.1 概述 ....................................................................................................................... 26 5.5.2 干燥原理 ............................................................................................................... 27 5.5.3 干燥设备选型 ....................................................................................................... 27 5.6 压片.................................................................................................................................. 28 5.6.1 概述 ....................................................................................................................... 28 5.6.2 压片前干颗粒的处理 ........................................................................................... 28 5.6.2 压片机制片原理 ................................................................................................... 28 5.6.3 压片设备选型 ....................................................................................................... 29 5.7 包装.................................................................................................................................. 30 5.7.1分散片包装的类型 ................................................................................................ 30 5.7.2包装机的选择 ........................................................................................................ 30 5.8 工艺设备一览表 .............................................................................................................. 30 第六章 车间平面布置图设计 ................................................................................................... 32 6.1 车间布局设计的任务 ...................................................................................................... 32 6.2 车间设计的一般原则 ...................................................................................................... 32 6.3 分散片生产工序及区域划分 .......................................................................................... 32 6.4 车间布置的总体要求 ...................................................................................................... 32 6.5 车间平面布置 .................................................................................................................. 33 6.6 车间平面布置图 .............................................................................................................. 33 第七章 生产车间空调净化系统的设计 ..................................................................................... 34 7.1 设计参数.......................................................................................................................... 34 7.2 空调净化系统设计 .......................................................................................................... 35 7.2.1 空气过滤的机理 ................................................................................................... 35 7.2.2 空气过滤器 ........................................................................................................... 35 7.2.3 空调净化系统 ....................................................................................................... 35 7.2.4 空调净化系统的设计方案 ................................................................................... 35 7.2.5 空调净化系统流程图 ........................................................................................... 36 7.3 净化方案.......................................................................................................................... 36 7.4 风量计算.......................................................................................................................... 37