解热镇痛抗炎药抗痛风药ppt课件

第十九章 解热镇痛抗炎药 Antipyretic-analgesic and Anti-inflammatory Drugs 张晓杰 中南大学药学院药理学系 解热镇痛抗炎药 一类具有解热、镇痛、抗炎及抗风湿作用的药物 又称为非甾体类抗炎药 (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs ，NSAIDs) [作用机制]: 抑制前列腺素（Prostaglandin，PG)的生物合成 前列腺素（prostaglandin， PG） 前列腺素是一族含有一个五碳环和两条侧连的二十碳不饱和脂肪酸，广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中，参与多种体内功能的调节 PGE2 PGF2a PG的生成途径 环氧酶(COX) 磷脂 花生四烯酸 (AA) 磷脂酶A2 PGG2 5-HPETES LTs 脂氧合酶 PGI2、PGE2、PGF22、TXA2 (-) PG的生理学效应 PGE2 ：舒张支气管、 扩张血管、保护 胃粘膜、（病理：炎症、发热、致痛 ） PGF22：收缩支气管、血管、子宫 PGI2 ：抑制血小板聚集，扩张血管 TXA2 ：促进血小板聚集、收缩血管 环氧酶（cyclo-oxygenase, COX)是PG生物合成的关键酶，包括两种同工酶 COX-1： 正常状态表达 ，维持正常生理功能 COX-2：炎症刺激表达 ，参与炎症等病理过程 COX-1 COX-2 结构型 诱导型 生成 固有的，存在于 诱导产生，存在 正常组织中 于受损伤的组织中 功能 稳定细胞功能， 具有强的致炎、 保护细胞 致痛作用 抑制 不良反应 治疗作用 COX-1 和 COX-2的特性比较 PGE对胃的保护作用 PGI对肾的保护作用 　　抗凝作用 降低发热病人体温，不影响正常体温 抑制中枢神经系统内PG的生物合成而发挥解热作用 一、解热作用 Antipyretics : 外源性致热原 (如细菌内毒素) 中性粒细胞 内源性致热原(e.g. IL-1,IL-6, TNF) 下丘脑体温调节中枢PG  体温调定点 发热 解热机制 发烧者脑脊液中PGE2含量增高数倍. 静脉滴注 不发烧  PGE2 脑室给药 发烧 解热镇痛抗炎药对直接注入脑室的PGs 引起的发烧无效. 实验依据 NSAIDs 和 氯丙嗪的解热作用比较 人工冬眠 NSAIDs 氯丙嗪 机制 抑制COX， 减少PGs产生 抑制下丘脑 体温调节中枢 环境温度 无影响 有 正常体温 － 发热体温 临床应用 退热 对轻、中度慢性疼痛有效: 如牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛、痛经。 对创伤引起的剧痛和内脏绞痛无效。 无欣快现象和呼吸抑制 无成瘾性和耐受性 外周镇痛 二、镇痛作用 Analgesia 合成并释放致痛化学物质 组胺, 缓激肽 PG 疼痛 组织受损或炎症 疼觉神经末梢 镇痛机制 NSAIDs 和 阿片类生物碱的镇痛作用比较 + + NSAIDs Opioid 机制 抑制PG合成 激动阿片受体 作用位点 外周 中枢 疼痛类型 炎性疼痛 各种疼痛 呼吸抑制 欣快感 依赖性 - - - + 耐受性 - + 三、抗炎抗风湿作用 Anti-inflammatory and anti-rheumatics 迅速缓解炎症的红、肿、热、痛等症状 对症非对因治疗，不能阻止病程的发展 促炎因子 PG  缓激肽、组胺、 5-HT  血管扩张, 通透性 , 痛觉敏感 炎症 (红、肿、热、痛) 抗炎机制 NSAIDs的分类 (化学结构) 水杨酸类 Salicylates : 阿司匹林、水杨酸钠 2. 苯胺类 Benzenamines: 非那西丁、对乙酰氨基酚 3. 吡唑酮类 Pyrazoly ketons : 保泰松、羟基保泰松 其它有机酸类 Other organic acids : 吲哚美辛、布洛芬 （一）水杨酸类 Salicylates 阿司匹林 水杨酸钠 水杨酸 阿司匹林 Aspirin 【体内过程】 1. 口服快速吸收，为弱有机酸 2. 快速水解为乙酸和水杨酸（血浆蛋白结合率达80～90％） 3. 水杨酸主要经肝药酶代谢 小剂量 — 一级动力学, t1/2 = 2～3 h 大剂量 — 零级动力学, t1/2 > 15 h 4. 主要以代谢产物形式经尿排出，高剂量时以水杨酸形式排出。碱化尿液利于水杨酸的排泄 PH   解离型的水杨酸  肾小管重吸收  水杨酸排泄 【药理作用及临床应用】 1. 解热镇痛及抗炎抗风湿作用 －常用剂量 (0.5 g): 解热、镇痛 轻、中度的炎性钝痛，感冒发热 －大剂量 (3~5 g/d): 抗炎、抗风湿 类风湿性关节炎 急性风湿热——迅速控制症状，可作鉴别诊断 注意：用药量大，需检测血药浓度，防治中毒。 临床将小剂量（每日50mg）阿司匹林作为抗血小板药，成功地用于防止心血管病的高凝状态 2. 抑制血小板聚集，抗血栓形成 心肌梗死 冠状动脉粥样硬化 脑血栓 冠心病、脑梗死事件减少1/3，心血管死亡减少1/6 小剂量阿司匹林可防止血栓形成，治疗缺血性心脏病和脑缺血患者。大剂量可能促血栓形成 机制： 3. 其他: 老年性痴呆 Alzmer’s disease 胆道蛔虫 妊娠高血压 抑制肿瘤生长和转移 TXA2/PGI2  1. 胃肠道反应－最常见 短期: 恶心、呕吐、上腹不适 长期大剂量: 胃炎、胃溃疡、胃出血 可能机制： －药物的对胃粘膜的直接刺激 －兴奋延髓催吐中枢 －抑制了PG对胃粘膜的保护作用 饭后服用，服用肠溶阿司匹林或同服抗酸药、PG，胃溃疡患者禁用。 【药物不良反应】 2. 凝血障碍 血小板生成TXA2   血小板聚集  凝血功能障碍、出血时间延长 禁忌症： 血友病 严重肝损伤 Vitamin K 缺乏 术前一周 分娩前 3. 水杨酸反应 阿司匹林剂量过大（5g/d）导致的中毒反应： 表现为头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视力听力减退。 严重可致过度换气、酸碱平衡失调、高热、精神错乱、昏迷。 解救方案: 停药、静脉滴注碳酸氢钠（碱化尿液，加速水杨酸排泄） 4. 过敏反应 荨麻疹、神经血管性水肿、过敏性休克、 阿司匹林哮喘（aspirin asthma） 禁忌: 哮喘、荨麻疹、鼻息肉 AA LTs PGs COX PG、糖皮质激素 阿司匹林哮喘以炎症反应为主 5. 瑞氏综合征 Reye’s syndrome 罕见, 死亡率高 患病毒性感染伴发热的青少年 症状: 发热、惊厥、呕吐、谵妄、昏迷 病理: 肝脂肪变性, 急性脑水肿 病毒感染(流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等)患儿慎用，可用对乙酰氨基酚代替 6. 肝、肾损害 肝损伤: 肝转氨酶升高、肝细胞坏死，多见于儿童 肾损伤: 对正常人群影响较小。 对特殊人群(老年及心、肝、肾功能损害者)易导致水肿、多尿等肾小管受损表现。 血管收缩性急性肾衰、肾乳突坏死、间质 性肾炎 【药物相互作用】 竞争血浆蛋白: 香豆素类抗凝药、磺尿类降糖药、苯巴比妥、苯妥英钠及糖皮质激素的药效。 竞争肾小管分泌系统：抑制甲氨蝶呤排泄、呋塞米可抑制水杨酸排泄。 碱性药物（氨茶碱、碳酸氢钠）可降低其疗效，酸性药物增加血药浓度。 增加其他NSAIDs的血药浓度和胃肠道不良反应。 （二）苯胺类 Benzenamines 非那西丁 Phenacetine 对乙酰氨基酚 ，扑热息痛 Acetaminophen 非那西丁的活性代谢产物，毒性低于非那西丁 非那西丁 对乙酰氨基酚 对氨苯乙醚 【体内过程】 【作用特点】 1. 对中枢 PG合成酶的抑制作用强，对外周 PG 合成酶的抑制作用较弱 2. 无明显抗炎抗风湿作用 3. 解热镇痛作用缓慢而持久，强度类似aspirin,镇痛作用部位可能在中枢 用于解热、镇痛及对阿司匹林过敏或不能耐受者 【不良反应】 对乙酰氨基酚: 胃肠道不良反应少，不引起胃出血。过量中毒可致肝脏损害。 非那西丁： 大剂量可致高铁血红蛋白血症、溶血性贫血，长期使用可致肾损害：肾乳头坏死、间质性肾炎。 肝、肾疾病患者慎用 长期使用易产生依赖性 【药物相互作用】 与肝药酶诱导药（如巴比妥类）合用易产生 肝脏毒性反应。 延长氯霉素半衰期，增加其毒性。 （三）吡唑酮类 Pyrazoly ketons 氨基比林 安乃近 保泰松 羟基保泰松 保泰松 Phenylbutazone 羟基保泰松 Oxyphenylbutazone 保泰松和羟基保泰松 【体内过程】 血浆蛋白结合率98％ 可透过关节滑膜 保泰松的代谢产物可促进尿酸排泄 t1/2 达50～65 h 【药理作用及应用】 抗炎抗风湿作用强，解热镇痛作用弱。 风湿性、类风湿性关节炎、强直性脊柱 炎（急性进展期) 痛风（保泰松) 【不良反应】 毒性较大，不作为抗风湿的首先药 胃肠道反应 饭后服药 水肿 低钠饮食 再障贫血、粒细胞缺乏 定期检查血象 肝、肾损害 甲状腺肿大 禁忌：溃疡、高血压、心功能不全、肝肾功能不全者 【药物相互作用】 诱导肝药酶，加速强心苷代谢 竞争血浆蛋白的结合: 使香豆素类抗凝药、磺脲类降糖药妥、苯妥英钠、肾上腺皮质激素等血药浓度增加。 吲哚美辛 Indomethacin ，消炎痛 metholin 【药理作用及应用】 最强大的COX抑制药 用于急性风湿性和类风湿性关节炎及癌性发热等，不作首选 （四）其他抗炎有机酸类 【不良反应】 不良反应多且严重，35～50％ 胃肠道反应 中枢神经系统症状 肝脏损害 抑制造血系统 过敏反应 “阿司匹林哮喘” 禁忌：孕妇、儿童、哮喘、溃疡、癫痫、帕金森、肾病患者 布洛芬（芬必得） 作用：相对选择性抑制COX-2，抗炎抗风湿及解热镇痛 作用较强，同aspirin，抗炎作用更突出 用途：可进入滑膜腔，主要用于治疗风湿和类风湿性关 节炎，也用于减轻中度疼痛及痛经 不良反应：胃肠道反应轻，病人较易耐受，但长期应用 仍可引起胃出血及溃疡 1. 高度选择性抑制COX-2 2. 解热,镇痛,抗炎作用强 3. 胃肠道不良反应轻 4.用于风湿、类风湿及骨关节炎的治疗 不良反应 　长期使用存在增加心血管疾病发生的危险以及肝、肾脏损害等。 选择性环氧酶-2抑制药 塞来考昔（celecoxib 西乐葆 1998年） 1. 选择性抑制COX-2（为COX-1的400倍）, 治疗量对COX-1型无明显影响 2. 应用：风湿、类风湿性关节炎，骨关节炎；术后 镇痛、 牙痛、痛经等 3. 不良反应：较非选择性药物轻，但仍有损害 罗非考昔( rofecoxib 万络) 1998年上市，2004年因可能导致心血管疾病，默沙东公司被迫在全球范围内撤回万络 尼美舒利（nimesulide) 1. 新型NSAID，较高的选择性抑制COX2 2. 抗炎镇痛作用强、不良反应小 3. 主要用于类风湿性关节炎、骨关节炎、腰腿痛、牙痛、痛经治疗 2002年因肝毒性在欧州暂停使用 在欧美均禁用于12岁以下儿童 在中国作为儿童退烧药广泛使用？ 抗炎是保泰松17倍，布洛芬10倍，镇痛是阿司25倍 NSAIDs的配伍应用 镇静催眠药：苯巴比妥 中枢兴奋药: 咖啡因 抗过敏：　　扑尔敏 粘膜收缩药： 伪麻黄素 维生素类: 　Vit C 牛黄酸 麻醉性镇痛药： 可待因 感　康 金刚烷胺、对乙酰氨基酚、人工牛黄、咖啡因等 白加黑片 白：对乙酰氨基酚＋盐酸伪麻黄碱＋氢溴酸右美沙芬 黑：再加上盐酸苯海拉明 康必得 对乙酰氨基酚、葡萄糖酸锌、盐酸二氧丙嗪、板蓝根浸膏粉 速效伤风胶囊 对乙酰氨基酚、人工牛黄、马来酸氯苯那敏、咖啡因 抗痛风药 痛风是体内嘌呤代谢紊乱引起的一种代谢性疾病，表现为血中尿酸持续增高，尿酸在关节、肾及结缔组织等处析出结晶，引起局部粒细胞浸润及炎症反应，发展为慢性痛风性关节炎、肾病等 临床表现 药物治疗 （一）抑制尿酸生成药 　　别嘌醇 机制：别嘌醇为次黄嘌呤的异构体，抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸生成 （二）促进尿酸排泄药 丙磺舒 机制： 脂溶性高，易被重吸收，可竞争性抑制尿酸从肾小管重吸收，促进尿酸排泄 用于治疗慢性痛风 因无抗炎止痛作用，不用于急性痛风 （三）抑制痛风炎症药 秋水仙碱 机制： 抑制急性痛风发作时的粒细胞浸润， 对急性痛风性关节炎有抗炎、镇痛作用， 可迅速控制急性痛风发作症状。 抗肿瘤作用 不良反应多 思考 简述解热镇痛抗炎药的基本作用机制 简述阿司匹林的作用特点、用途及常见不良反应 后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编辑修改使用 * 主要经营：网络软件设计、图文设计制作、发布广告等 公司秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！ * 致力于数据挖掘，简历、写作、ppt设计、书、策划案、学习、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求 * * PGE对胃的保护作用 PGI对肾的保护作用 　　抗凝作用 阿司匹林哮喘以炎症反应为主 抗炎是保泰松17倍，布洛芬10倍，镇痛是阿司25倍 * * * *