IHH诊治专家共识

空堡凼型苤查垫!i生!旦筮!!鲞筮!塑S生!』!!!!望丛塑：垒!趔坠!!!!：!!!：!!：盟!：!特发性低促性腺激素性性腺功能减退症诊治专家共识中华医学会内分泌学分会性腺学组特发性／孤立性低促性腺激素性性腺功能减退症(idiopathic／js01atedhypogonadotropichypogonadism，IHH)是一种逐渐被认识的内分泌疾病。因发病机制、临床表现和治疗较复杂，因此很多临床医生对其正确诊治存在诸多疑惑。为和提高IHH诊治水平，中华医学会内分泌学分会性腺学组组织专家进行了专讨论，制订本共识，以供临床参考。一、定义因先天性下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)神经元功能受损，GnRH合成、分泌或作用障碍，导致垂体分泌促性腺激素减少，进而引起性腺功能不足，称为IHH，又称为先天性低促性腺激素性性腺功能减退症(congenitalhypogonadotropichypogonadism，CHH)。临床根据患者是否合并嗅觉障碍将IHH细分为两大类：伴有嗅觉受损者称为卡尔曼综合征(Kallmannsyndrome)；嗅觉正常者，称为嗅觉正常的IHH(normosmicIHH，nIHH)。二、流行病学国内数据尚缺乏。国外数据显示，IHH总体发病率为1～10／100000J。，男女比例为5：1‘⋯。三、病因学目前已明确20余种基因突变可导致IHH∞“，如KALl、FGFRl7FGF87GnRH?GNRHR?PROK27PROKR2TAC3TACR3、DAXl、NELF、CHD7、SEMA3A、SOX2、FEZFI等∞1。有家族史患者，详细分析其遗传方式，可提示某些基因突变。例如，KALI突变以X染色体隐性遗传为主，而FGFRl和PROKR2突变以常染色体显性遗传为主¨。。若对患者进行以上基因筛查，约1／3患者可找到突变基因¨。。近年来每年发现1～2种IHH新致病基因。虽有研究提示，FGFRl突变患者可合并骨骼畸形和牙齿发育异常。7j，PROKR2突变患者常伴随超重或肥胖。8j，KALl和FGFRI突变患者易出现隐睾。9J，但基因突变和临床特点之间并非简单的对应关系。鉴于此，鼓励有条件的医疗中心或多中心协作开展对IHH患者进行致病基因筛查，以便积累更多临床经验，提高和加深对此类疾病的认识。四、临床表现1．第二性征不发育和配子生成障碍：男性表现为童声、小阴茎、无阴毛生长、小睾丸或隐睾、无精子生成；女性表现DOI：10．3760／cma．j．issn．0578-1426．2015．08．021通信作者：窦京涛，解放军总医院内分泌科，100853，Emailjingtaodou@163．con·739．与讨论．为乳腺不发育、幼稚外阴和原发闭经。2．骨骺闭合延迟，上部量／下部量<1，指间距>身高，易患骨质疏松症。3．嗅觉障碍：因嗅球和嗅束发育异常，40％～60％IHH患者合并嗅觉减退甚至丧失，不能识别气味。4．其他表现：面中线发育缺陷，如唇裂、腭裂；孤立肾；短指(趾)、并指(趾)畸形；骨骼畸形或牙齿发育不良；超重和肥胖；镜像(连带)运动等。五、诊断男性骨龄>12岁或生物年龄≥18岁。”。尚无第二性征出现和睾丸体积增大，睾酮水平≤3．47nmol／L(100ng／d1)Inj，且促性腺激素[促卵泡激素(FSH)和黄体生成素(LH)]水平低或“正常”；女性到生物年龄14岁‘1副尚无第二性征发育和月经来潮，雌二醇(E：)水平低且促性腺激素水平低或“正常”；且找不到明确病因者，拟诊断本病。因青春发育是一个连续变化的动态过程，因此IHH的诊断需综合考虑年龄、第二性征、性腺体积、激素水平和骨龄等诸多因素。14岁尚无青春发育的男性，应进行青春发育相关检查¨“。对暂时难以确诊者，应随访观察到18岁以后，以明确最终诊断。1．病史：了解患者出生史尤其是否存在臀位产、足先露或肩先露等难产史或有出生时窒息抢救史、有无青春期身高增长加速和18岁后仍有身高持续增长(提示骨骺闭合延迟)、有无阴毛生长、从小能否识别气味、有无青春发育延迟或生育障碍或嗅觉障碍家族史、有无唇腭裂手术修复史。男性患者需询问阴茎勃起和遗精情况以及有无隐睾手术史；女性患者需询问有无乳腺发育和月经来潮。2．体检：对男性患者，应测定身高、上下部量、指间距、体重和BMI，阴毛Tanner分期、非勃起状态阴茎长度和睾丸体积(一般用Prader睾丸计测量)。应重视睾丸体积在诊断IHH中的重要意义：隐睾或体积1～3ml，常提示IHH诊断；体积I>4ml，提示青春发育延迟或部分性IHH；对女性患者，应测定身高、乳腺和阴毛Tanner分期和外阴发育成熟度。3．辅助检查：(1)一般检查：肝肾功能、血尿常规等化验，以除外慢性系统性疾病或营养不良所导致的青春发育延迟。(2)性激素：FSH、LH、睾酮、E，，孕酮；重视基础状态LH水平：LH在0—0．7IU／L，提示IHH；LH≥0．7IU／L，提示青春发育延迟或部分性IHH。(3)其他相关激素：生长激素(GH)／胰岛素样生长因子一1(IGF一1)、催乳素(PRL)、促l肾上腺皮质激素(ACTH)／万方数据740主堡囱型苤查!!!!堡!旦箜丝鲞笙!魍蔓!也』!!!!塑塑塑：垒!理塾!!!!：∑!!：塾，盟!：!皮质醇(8：00)／24h尿游离皮质醇、游离T4(n)／促甲状腺激素(TSH)。(4)影像学检查：鞍区MRI，以除外各种垂体和下丘脑病变；骨密度、双肾超声检查和骨龄测定。骨龄是衡量生长发育的重要标尺，对疾病鉴别判断有重要价值。骨龄测定有多种方法，目前常用G—P图谱法：根据手掌和腕关节的骨骼形态来评定年龄，必要时加拍肘、踩、足跟和髂骨翼的x线片，用以帮助更准确地判定骨龄。正常男性骨龄达到12岁时，青春发育自然启动。IHH患者或暂时性青春发育延迟者，骨龄一般落后生物学年龄2—3年。暂时性青春发育延迟者，骨龄进展到12岁时就会自发启动青春发育；如骨龄>12岁仍无青春发育迹象，且LH、FSH和睾酮水平低下，可确诊IHH而非暂时性青春发育延迟。(5)戈那瑞林兴奋试验：静脉注射戈那瑞林100p．g，0min和60rnin时测定LH水平。在男性，60minl_J-It>8IU／L，提示下丘脑一垂体一性腺轴启动或青春发育延迟；或曲普瑞林兴奋试验¨4。“：肌内注射曲普瑞林100vg，0min和60rain时测定LH水平。对男性，60rainLH≥12IU／L提示下丘脑．垂体一性腺轴完全启动或青春发育延迟；60minLH≤4IU／L提示性腺轴未启动，可诊断IHH。60minLH在4—12IU／L，男性，≥18岁-无第二性征发育萼群‰几PⅥ翌骨龄落后L——墨坚篓里盟丝坚IGF-1、TSH,FT。、ACTH、F、PRL正常MRI未见占位正常体重肝肾功能(一)血尿便常规(一)戈那瑞林60minLH<8IU／L或曲普瑞林试验60minLH<4IU／L提示性腺轴功能部分受损，需随访其变化；对女性，60minLH≥18IU／L，提示性腺轴功能完全启动；60rainLH≤6IU／L提示性腺轴未启动，可诊断IHH；60rainLH在6—18IU／L，提示性腺轴功能部分受损¨⋯。(6)绒毛膜促性腺激素(HCG)兴奋试验(可选)：用来评价睾丸间质细胞(Leydig细胞)功能，主要有两种方法¨“：单次肌内注射HCG2000—5000IU，测定0、24h、48h和72h血睾酮水平。或肌内注射HCG2000IU，每周2次，连续2周，测定注射前、注射后第4、第7、第10、第14天睾酮水平。睾酮／>3．47nmol／L(100rig／d1)提示存在睾丸间质细胞，睾酮≥10．41nmol／L(300n∥d1)提示间质细胞功能良好。该试验可能存在假阴性，应慎重评估试验结果，必要时重复试验或试验性促性腺激素治疗3个月，观察睾酮水平变化。(7)嗅觉测试：若不能鉴别酒精、白醋、水和香波等的气味，可拟诊卡尔曼综合征。嗅觉诱发电位和嗅球嗅束薄层MRI(可选)可客观评价嗅觉损伤程度和嗅球嗅束的发育状态。IHH筛查及治疗选择流程见图1。六、鉴别诊断1．多种垂体前叶激素分泌障碍：除下丘脑一垂体一性腺轴除外l多种垂体前叶激素缺乏———．1肥胖／消瘦(神经性厌食)／l系统性疾病对性腺轴影响坠f瑟驴卫查[p拟诊I唧卜-—2二=斋HcG兴奋试验J(可选)女性。>14岁无乳房发育无月经来潮坠一辇鎏鼯或正常l骨龄落后IGF一1、TSH、FT．、除外lⅡIACTIH未,见F,占位PR。正幕———1正常体重I肝肾功能(一)I血尿便常规(一)!!!!—一萎翟薯纂林试验60minLH<6IU／L哩掌缺卷：卡尔曼综合征I．坌耋嗅觉正常：nI唧I髓剑I～HCO／I埘GI幽I雾嚣睾叫幽一f精液常规l前列腺BUS／PSAl骨密度l心理评估及治疗l-14岁尚无青春发育的男性，应进行青春发育相关检查脉冲式GnRHIl评估监测促排卵治疗ll子宫和卵巢体积一I卵泡数量FSH：促卵泡激素；LH：黄体生成素；IGF-1：胰岛素样生长因子一1；TSH：促甲状腺激素；VT．：游离T4；ACTH：促肾上腺皮质激素；F：皮质醇；PRL：催乳素；nIHH：嗅觉正常的IHH；HCG：绒毛膜促性腺激素；HMG：人绝经期促性腺激素；GnRH：促性腺激素释放激素；BUS：B型超声检查；PSA：前列腺特异抗原图1特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(IHH)筛查及治疗方案选择流程图万方数据史堡囱型苤查!!!!生!旦筮塑鲞笠!塑￡!也』!!!!婴丛型：垒!艘坠!!!!：Y!!：!!：№：!功能受损外，可同时存在一种或多种其他垂体前叶激素分泌缺陷。因此需筛查PRL、GH—IGF．1轴、TSH—FT。轴、ACTH一皮质醇轴功能。垂体前叶发育不良、垂体柄中断综合征、垂体和下丘脑肿瘤以及其他鞍区病变均可致垂体前叶多种激素分泌不足。2．体质性青春发育延迟‘】8J：为暂时性青春发育延迟。绝大多数男孩在14岁之前出现青春发育表现¨3’”J。少数男孩青春发育时间会延迟到14—18岁，甚至更晚。虽然青春发育较晚，但他们成年后身高、性腺轴功能和骨密度均正常。体质性青春发育延迟可能和体形偏瘦或存在青春发育延迟家族史的遗传因素有关。如患者在骨龄达到12岁时，戈那瑞林兴奋试验中60rainLH≥8IU／L，或曲普瑞林兴奋试验中60rainLH≥12IU／L¨“，提示体质性青春发育延迟的诊断。随访观察或小剂量睾酮补充，均为可选治疗方案。女性体质性青春发育延迟少见。3．营养状态对青春发育的影响：过度节食、长期腹泻等病因造成营养不良，会引起两性青春发育延迟或IHH。神经性厌食是女性闭经常见原因。肥胖可致男性隐匿性阴茎和睾酮水平降低，易被误诊为IHH。在肥胖患者，睾酮水平随着体重增加而降低，他们的促性腺激素水平和睾丸体积一般接近正常。饮食控制或胃肠道手术减轻体重后，睾酮水平可明显提高唧J。4．慢性系统性疾病对青春发育影响：肾病综合征、严重甲状腺功能减退症、肝硬化、炎症性肠病等可致青春发育延迟，称为功能性青春发育延迟。处理或去除原发疾病后，青春发育可恢复正常。5．合并有性腺轴功能减退的各种遗传性疾病或综合征：常见的有Prader—Willi综合征，表现为极度肥胖和IHH；DAX一1基因突变，表现为先天性肾上腺发育不全和IHH；Laurence—Moon—Biedl综合征，表现为极度肥胖、糖尿病和IHH【19]。6．部分性IHH：下丘脑一垂体一性腺轴受损程度存在个体差异。有些患者可有自主性部分性第二性征发育，睾丸体积增大到4～10ml，有勃起和遗精，促性腺激素和睾酮水平低于正常值。这类患者的性腺轴功能将来可能会恢复到正常；对他们进行生精治疗，疗效优于完全性IHH患者。7．儿童期IHHL2。’22j：男性儿童往往在18岁后才能确诊IHH。但一些儿童在幼年就呈现IHH特征性临床表现，如缺乏微小青春期(新生儿0—12个月促性腺激素水平异常降低)、小睾丸(或隐睾)、小阴茎和嗅觉缺失。对这些儿童，可间断短期小剂量雄激素或HCG治疗，使阴茎发育始终接近同龄人，以减轻患儿和家长心理负担，同时应监测骨龄变化。8．高促性腺激素性性腺功能减退症：各种原因导致的原发性性腺发育不良或功能衰竭，辅助检查提示性激素水平降低和促性腺激素水平明显升高。如女性Turner综合征(典型核型45，XO)，以矮小、多痣、肘外翻等多种畸形和青春不发育为特征；男性Klinefelter综合征(典型核型47，XXY)以青春部分发育、男性乳腺发育和精子生成障碍为·741·特征。七、治疗(一)男性IHH治疗目前治疗方案主要有3种，包括睾酮替代、促性腺激素生精治疗和脉冲式GnRH生精治疗。3种方案可根据患者下丘脑一垂体．性腺轴的功能状态以及患者的年龄、生活状态和需求进行选择，并可互相切换¨”“。雄激素替代治疗可促进男性化，使患者能够完成正常性生活和射精，但不能产生精子；促性腺激素治疗可促进自身睾丸产生睾酮和精子；脉冲式GnRH治疗通过促进垂体分泌促性腺激素而促进睾丸发育㈣。1．睾酮替代治疗：(1)IHH确诊后若患者暂元生育需求，睾酮替代治疗可促进男性化表现。初始口服十一酸睾酮胶丸40mg1次／d～40mg3次／d，或十一酸睾酮注射剂125mg肌内注射每月1次。6个月后增加到成人剂量：十一酸睾酮胶丸，80mg2次／d～80mg3次／d或十一酸睾酮注射剂250mg肌内注射每月1次；此方案逐渐增加睾酮剂量，模拟正常青春发育过程，让患者逐渐出现男性化表现，避免睾酮升高过快导致痛性勃起。(2)<18岁而因小阴茎就诊患者：短期小剂量睾酮治疗(十一酸睾酮胶丸，40mg1—2次／d，3个月)，有助于阴茎增大接近同龄人，一般不影响骨龄和成年终身高12⋯。(3)口服十一酸睾酮胶丸，以乳糜微粒形式通过肠道淋巴管吸收，因此宜在餐中或餐后即刻服用。进食含有一定量脂肪的食物，有助于药物吸收。(4)十一酸睾酮注射制剂为油性制剂，深部肌内注射后，油滴内的十一酸睾酮被逐渐吸收入血，因此一次注射可维持较高睾酮水平达1个月。(5)疗效：用药6个月后可有明显男性化表现，2～3年后可接近正常成年男性水平。(6)随访：起始2年内，2～3个月随访1次，监测第二性征、睾丸体积、促性腺激素和睾酮变化。此后可每年1次随诊，常规体检，包括身高、体重、睾丸体积、促性腺激素、睾酮、前列腺超声检查和前列腺特异抗原(PSA)、血红蛋白和骨密度；如睾丸体积有进行性增大，应停药观察，警惕下丘脑一垂体一性腺轴功能逆转为正常的可能性。2．HCG／人绝经期促性腺激素(HMG)联合生精治疗：(1)适用人群：有生育需求的IHH患者。(2)原理：HCG和LH的d亚单位相同而B亚单位相似，可模拟LH对睾丸间质细胞产生刺激作用，促进睾酮产生。HMG含有FSH和LH成分。因此，HCG+HMG联合肌内注射，可促进睾丸产生精子。(3)剂量和方案：先肌内注射HCG2000—3000IU，每周2次，共3个月，期间调整HCG剂量，尽量使血睾酮维持在10．41～17．35nmol／L(300～500ng／d1)；然后添加肌内注射HMG75～150IU，每周2～3次，进行生精治疗。为提高依从性，可将HCG和HMG混溶于生理盐水(或注射用水)中肌内注射，每周2次。(4)随访：间隔2～3个月随访1次，需监测血睾酮和B—HCG水平、睾丸体积和精液常规；70％～85％患者在联合用药0．5—2．0年内产生精子。基因重组工程合成的LH和FSH纯度更高，患者可自行皮下注射，但价万方数据742·生堡凼型苤查!!!!生!旦筮丝鲞筮!翅堡!也』!!!!塑丛旦：垒!g!塾!!!!：!!!：丝：盟!：!格昂贵，疗效和HCG+HMG联合治疗类似‘2“。(5)疗效预测因素：初始睾丸体积和治疗过程中睾丸体积增大的幅度是预测精子生成最重要指标心8。2⋯。睾丸初始体积大于4ml是生精治疗成功的有利因素，而隐睾(史)却正相反；既往雄激素治疗史，不影响生精疗效¨0|。(6)疗效不佳的处理：如治疗过程中睾酮水平均低于3．47nmol／L(100ng／d1)或治疗2年期间睾丸体积无进行性增大且精液中不能检测到精子，可考虑停药或试用脉冲式GnRH治疗口1。”J。(7)其他：有文献提示，在大量精子生成后，单用HCG可维持生精功能口⋯；当有大量精子生成时，如患者暂无生育需求，可行精子冻存；如长期治疗仅少量精子生成，且长时间妻子不能自然妊娠者，需借助辅助生育技术提高妊娠机会；如精液中未检测到精子，可尝试附睾或睾丸穿刺取精；成功生育后，如患者无再次生育计划，可切换到睾酮替代治疗方案。3．脉冲式GnRH生精治疗：(1)适用人群：有生育需求IHH患者，并且垂体前叶存在足够数量的功能完整的促性腺激素细胞。(2)原理：通过微小泵脉冲式皮下注射GnRH，模拟下丘脑生理性GnRH释放，促进垂体分泌促性腺激素，进而促进睾丸发育和精子生成p“。因此，垂体前叶存在足够数量功能完好的促性腺激素细胞是治疗成功的前提。(3)起始剂量和随访：GnRH(戈那瑞林)10¨∥90rain。带泵3d后，如血LH≥1IU／L，提示初步治疗有效；如LH无升高，提示垂体前叶促性腺激素细胞缺乏或功能严重受损，治疗预后不佳。此后，每月随访1次，监测FSH、LH、睾酮和精液常规，调整戈那瑞林的剂量和频率，尽可能将睾酮维持在正常中值水平，稳定后可3个月随访1次，依据患者的具体情况调整药物剂量。(4)生精疗效：治疗3个月后就可能有精子生成。非隐睾患者2年精子生成率100％p“。治疗过程中，睾丸体积逐渐增大提示预后良好。尽管文献报道脉冲式GnRH和HCG／HMG联合治疗生精治疗效果相似口⋯，但国内的治疗经验提示，脉冲式GnRH生精疗效优于HCG／HMG治疗p“，前者更接近生理状态。(二)女性IHH治疗元生育需求时，予周期性雌孕激素联合替代治疗，促进第二性征发育。有生育需求时，可行促性腺激素促排卵治疗或脉冲式GnRH治疗。1．雌孕激素替代治疗口⋯：尽量模拟正常青春发育过程补充性激素¨9。。参考方案：起始小剂量雌激素(戊酸雌二醇0．5—1mg1次／d)6—12个月；然后增加E：剂量(戊酸雌二醇2mg1次／d)6～12个月；如乳腺发育和子宫大Jb(B超检查)接近或达到成年女性水平，随后可行周期性雌孕激素联合治疗(戊酸雌二醇2mg1次／dX11d，戊酸雌二醇2mg+醋酸环丙孕酮1mg×10d，停药期间可有撤退性阴道出血)；治疗的前2年，间隔2～3个月随访1次，观察乳腺和子宫大小变化。此后，应6～12个月随访1次。2．促排卵治疗：脉冲式GnRH治疗，可诱导规律月经和排卵，获得妊娠机会¨“。戈那瑞林10“g／90min；间隔2—3个月随访1次，监测促性腺激素、雌二醇、孕酮、子宫体积、卵巢体积和卵泡数目；警惕卵巢过度刺激(OHSS)和卵泡破裂风险。或在辅助生育专科医生指导下，行促性腺激素促排卯治疗，获卵子率近100％[40j。八、其他治疗相关的注意事项1．HCG治疗隐睾和小阴茎：2岁内儿童，HCG治疗可促进隐睾下降至阴囊H“，但有文献报道可造成睾丸损伤[4243|。在儿童，短期HCG治疗500～1000IU肌内注射每周2次，3个月，可通过促进睾丸产生雄激素而促进阴茎长大。用药期间要监测阴茎、血睾酮、身高和骨龄变化。2．下丘脑一垂体一性腺轴功能自主恢复正常(reversa]，逆转)：约3％～20％的患者在长期治疗过程中，下丘脑一垂体一性腺轴功能可自主恢复到正常，称为逆转¨01⋯。临床表现为内源性促性腺激素水平逐渐升高，睾丸体积逐渐增大，并自主产生睾酮和精子。诊断时基础状态或曲普瑞林兴奋试验中较高的LH水平、基础睾丸体积相对较大是将来性腺轴功能发生逆转的重要指标一“。因此在治疗过程中，必须监测睾丸体积和促性腺激素水平变化。对内源性LH≥1IU／L患者，应间断停药观察自主性性腺轴功能是否启动，必要时重复曲普瑞林兴奋试验评价下丘脑一垂体一性腺轴功能状态。3．遗传咨询：一旦患者致病基因诊断明确，可粗略推测子代患病风险。KALl为X染色体连锁隐性遗传；FGFRl和PROKR2为常染色体显性遗传H⋯。大部分患者致病基因诊断并不明确。即使相同基因突变，性腺轴功能也可存在很大差异H“。由于基因型和临床表型之间的复杂关系，目前尚难以准确评估子代致病的风险。4．常规补充钙和维生素D：间隔2～3年复查骨密度M“。长期补充睾酮，一般情况下骨密度可恢复至正常水平。5．心理评估及治疗：长期性腺轴功能减退和第二性征发育差可导致患者自卑心理，严重影响生活质量。补充雄激素或生精治疗后，随着第二性征发育及精子的生成，情绪会有所改善。因此在诊治过程中要及时给予心理支持。6．睾酮对物质代谢的影响：长期睾酮缺乏和肥胖、胰岛素抵抗以及糖尿病的发生有关H⋯，睾酮替代治疗会改善身体组分，增加胰岛素敏感性，降低C反应蛋白，从而改善血糖、血脂等代谢¨⋯。因此在诊疗过程中应常规监测血糖、血脂水平，鼓励患者保持良好的生活方式、维持理想体重。共识专家组名单(按姓名汉语拼音)：窦京涛(解放军总医院内分泌科)；高洪伟(北京大学第三医院内分泌科)；谷伟军(解放军总医院内分泌科)；李冬梅(内蒙古自治区医院内分泌科)；李芳萍(中山大学孙逸仙纪念医院内分泌科)；茅江峰(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内分泌科)；秦贵军(郑州大学第一附属医院内分泌科)；孙首悦(上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢科)；伍学焱(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内分泌科)；向光大(广州军区武汉总医院内分泌科)；张南雁(第四军医大学西京医院内分泌代谢科)执笔茅江峰、伍学焱、窦京涛学术秘书崔佳(解放军总医院内分泌科)；王曦(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内分泌科)万方数据生堡凼型苤圭!!!i生!旦箜丝鲞筮!塑些j!』!!!!里丛鲤：墅匙塾!!!i：y!!：丝：盟!：!参考文献[1]BiancoSD，KaiseruB．Thegeneticandmolecularbasisofidiopathichypogonadotropichypogonadism[J]．NatRevEndoerinol，2009，5(10)：569-576．[2]FromantinM，GinesteJ，DidierA，eta1．Impuberismandhypogonadismatinductionintomilitalyservice．Statisticalstudy[J]．ProblActuelsEndocrinolNutr，1973，16：179．199．[3]刘儒雅，李小英．特发性低促性腺激素性性腺功能减退症的遗传学研究进展[J]．中华内分泌代谢杂志，2012，28(3)：244-248．f41BonomiM，LibriDV，GuizzardiF，eta1．Newunderstandingsofthegeneticbasisofisolatedidiopathiccentralhypogonadism[J]．AsianJAndrol，2012，14(1)：49-56．[5]蒋毅弘，孙首悦，王卫庆．神经激肽B及其受体与特发性低促性腺激素性性腺功能减退症[J]．中华内分泌代谢杂志，2013，29(1)：88-90．[6]KotanLD，HutchinsBI，OzkanY，eta1．MutationsinFEZFlcauseKallmannsyndrome[J]．AmJHumGenet，2014，95(3)：326．331．[7]JarzabekK，WolczynskiS，LesniewiczR，eta1．EvidencethatFGFRlloss—of-functionmutationsmaycausevariableskeletalmalformationsinpatientswithKallmannsyndrome[J]．AdvMedSci，2012，57(2)：314-321．『8]SarfatiJ，Guiochon—MantelA，RondardP，eta1．AcomparativephenotypicstudyofKallmannsyndromepatientscarryingmonoallelicandbiallelicmutationsintheprok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