苯磺酸左氨氯地平分散片的制备及质量研究
中山人学硕士学位论文 多囊卵巢综合征中慢性炎症的初步研究
第一部分PCoS血液中慢性炎症和血脂异常的研究
PCOS的发病机理尚无明确的解释,目前多数研究认为是代谢和内分泌紊乱
性疾病,且大多从下丘脑.垂体一性腺轴功能失调,糖脂异常及遗传因素等方面进
行了研究。Francesco研究发现在PCoS患者中自细胞数目增高【45】,血脂升高
【46】,并且白细胞升高和血脂异常是心血管疾病的危象因素[47】。本章主要研究
178例PCOS患者和59例正常妇女白细胞亚组分布,血脂代谢异常与体重指数
(bodymassind...
中山人学硕士学位
多囊卵巢综合征中慢性炎症的初步研究
第一部分PCoS血液中慢性炎症和血脂异常的研究
PCOS的发病机理尚无明确的解释,目前多数研究认为是代谢和内分泌紊乱
性疾病,且大多从下丘脑.垂体一性腺轴功能失调,糖脂异常及遗传因素等方面进
行了研究。Francesco研究发现在PCoS患者中自细胞数目增高【45】,血脂升高
【46】,并且白细胞升高和血脂异常是心血管疾病的危象因素[47】。本章主要研究
178例PCOS患者和59例正常妇女白细胞亚组分布,血脂代谢异常与体重指数
(bodymassindex,BMI),与下丘脑.垂体.卵巢轴的关系,揭示不同类型PCOS患
者妇女白细胞分布,血脂代谢的分布情况。为不同类型PCOS患者的发病机理及
治疗提供依据。
1.1 材料
1.1.1 标本
研究对象:三个月内未行二甲双胍或达英一35治疗的PCoS患者178例,PCOS的
诊断参照鹿特丹
,年龄16.40岁之间,,在月经第三天抽取30mL血液作为
标本,并用肝素抗凝,检测血浆中卵泡刺激素(folliclestimulatinghonnone,FSH),
黄体生成素(1uteinizinghornlone,LH),睾酮(testosterone,T),CRP,空腹血
糖(fastingb100dglucose,FBG),空腹胰岛素(fastingbloodinsulin,FBI),甘油三酯
(triglyceride,TG),低密度脂蛋白(10wdensi够lipoprotein,LDL),高密度脂蛋白(hi曲
densitylipoprotein,HDL),胆固醇(Cholester01),载脂蛋白一A(apolipoprotein—A,
Apo.A),载脂蛋白一B(apolipoprotein.B,Apo.B)。
对照组:临床上由于男方不孕而进行试管婴儿治疗的59例正常妇女,年龄<40
岁。在月经第三天抽取30mL血液作为标本,用肝素抗凝,检测血浆中FSH,LH,
T,CRP,FBG,FBI,TG,LDL,HDL,Cholesterol,Apo.A,Apo.B。
1.1.2 主要试剂
ARCHITECTFSH试剂盒
ARCHITECTLH试剂盒
ARCHITECTTbstosterone试剂盒
美国Abbott
美国Abbott
美国Abbott
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万方数据
万方数据
.2009年7月第19卷第7期·今日药学
量瓶中,加0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度,摇匀,
作为对照品溶液。取上述两种,照分光光度法(中国
药典2005年版二部附录ⅣA)在238nm波长处分别测
定吸光度,计算每片溶出量。
1.6含量测定
避光操作。照高效液相色谱法(中国药典2005
年二部附录VO)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为
填充剂;以甲醇一O.03mol/L磷酸二氢钾(60:40)
为流动相,检测波长238nm,理论即得板数按左氨氯
地平计算应>500。取本品10片研细,精密称取细粉
适量(约含左旋氨氯地平2.5mg),加流动相溶解并
配制成每毫升约含25斗g的溶液,摇匀,滤过,取续
滤液作为供试品溶液。精密量取20山注入液相色谱
仪,记录色谱图;另精密称取苯磺酸左旋氨氯地平对
照品约17-ng,同法吸收测定,按外标法以峰面积计
算,即得。
1.7有关物质测定
避光操作。照含量测定项下测定,取本品10片,
研细,精密称量细粉适量(约含左旋氨氯地平15nag),
置于25IIll量瓶中,加流动相溶解,超声处理5rain
后,加流动相稀释至刻度,摇匀,滤过,续滤液作为
供试品溶液,取供试品溶液lml,置于100ml量瓶中,
加流动相稀释至刻度。摇匀,滤过,续滤液作为对照品
溶液。分别取上述溶液各10出注入液相色谱仪,记录
色谱图至主成分保留时间的2.5—3倍,供试品溶液如含
有杂质峰(扣除溶剂峰面积和辅料的色谱峰),各杂质
表2辅料相容性试验结果
峰的面积的总和与l%的自身对照溶液主峰的面积做比
较计算有关物质的量,有关物质的含量不得>1.0%。
1.8初步稳定性试验
将制备的苯磺酸左氨氯地平分散片模拟市售包
装,于(40±2)℃,相对湿度75%4-5%的恒温箱内
放置6个月,分别于第1个月、2个月、3个月、6个
月末分别取样一次,按稳定性重点考察项目检测与
0月比较,于(25.4-2)℃,相对湿度60%±10%恒温
箱中放置6个月,分别于3个月、6个月末分别取样
一次,按稳定性重点考察项目检测,初步考察分散片
的稳定性。
2 结果
2.1 辅料相容性试验结果
结果表明,乳糖和苯磺酸左氨氯地平混合后,与
原料药比较,混合后立即测定,无明显变化。60℃放
置5、10d,在6.4,11.5min出现杂质峰,且随着时
间延长,峰面积增大,同时乳糖与主药混合后,原料
药中的4.0min峰的峰面积随时间延长,峰面积增大,
可见乳糖和苯磺酸左氨氯地平不能配伍使用。阿斯巴
甜和苯磺酸左氨氯地平混合后。在2.9rain出峰。经
定位分析,该峰为阿斯巴甜峰,在第5、10d时,峰
形和峰面积无变化。实验中的其他辅料与苯磺酸左氨
氯地平配伍使用无明显变化,可用于苯磺酸左氨氯地
平分散片中。结果见表2、图1。
5万方数据
PharmacyToday-20097VoLl9No.7·
圈l 乳糖与主药混合结果色谱图(0、10d)
2.2处方筛选结果
2.2.1崩解荆的选择结果见表3。由表3可见,在
其他因素一定的条件下,崩解效果以PVPP内外加法
为最优。
裹3崩解剂种类及加入方法对苯磺酸左氨氯地平分散片崩解
时限的影响(t/s,i.4-5,11,=6)
2.2.2正交试验优化处方经预试验研究,选择填充
剂MCC(A)、磷酸氢钙(B)、淀粉(C)和崩解剂
PVPP(D)为因素,每个因素选择4个水平,以溶出
度为评定标准,实验结果见表4。
裹4正交试验结果
试验编号
因素 平均溶出
A B C D 度(%)
l l l l l 75.93
2 1 2 2 2 98.35
3 l 3 3 3 82.12
4 2 l 2 3 85.26
5 2 2 3 l 82.78
6 2 3 l 2 粥.67
7 3 I 3 2 98.65
8 3 2 1 3 94.02
9 3 3 2 l 85.49
Kl 85.47 86.6I 89.54 81.40
K2 88.90 91.72 的.70 98.56
K3 92.72 88.76 87.85 87.13
极差R 7.25 5.10 1.85 17.16
6
本实验中4个因素极差R排列为D>A>B>C.
PVPP、MCC和磷酸氢钙对溶出度有较显著影响。其
中因素D的极差最大,说明PVPP的用量是影响苯磺
酸左氨氯地平分散片溶出的主要因素(D:>D,>D。),
其次是MCC(A3>A2>AI)和磷酸氢钙(B2>岛>B。)
的用量,淀粉的用量对溶出度影响较少。根据正交试
验结果,最佳
为A,B:c:D:。即苯磺酸左氨氯地平
3.47rng,MCC70mg,磷酸氢钙30mg,淀粉为
30mg,PVPP为8%(内加4%,多'l,/Jn4%),阿斯巴
甜5mg。2.5%PVP—k30水溶液制粒,硬脂酸镁1%。
2.3工艺重现性结果
按照试验项“1.4”进行3批中试放大研究,并
对3批样品进行检验。
2.3.1溶出度测定结果按照试验项“1.5”方法,分
别在3、5、10、15、30min取样5“,并立即加入溶
出介质5IIll。与苯磺酸左氨氯地平普通片溶出度比较
结果见表5和图2。由图2可知,3min时分散片药物
累计溶出率>50%,10min已经超过80%,而普通片
15min时溶出率仍<50%,可见分散片的溶出速率明
显优于普通片。
表5分散片与普通片体外溶出数据(n=6)
3 60.舵±3.0856.56.4-20159.564-1.28孤154-3.嘴
5 78.864-28979.254-1.02舭12±26534.12±3.08
10 l阢03±3.6889.564-o.1588.69士3.0145.15±3.08
15 9&054-o.9099.024-1.2599.81±0.9170.86±3.08
30 蛆钙4-1.53孵81±0-9899.15±21599.124-3.08
圈2分散片与普通片体外溶出曲线(jr/.=6)
结果表明,苯磺酸左氨氯地平分散片的处方采用
流化床工艺,重现性良好。3批试验结果与小试结果
相似。
万方数据
.2009年7月第19卷第7期·今日药学
2.3.2含量测定及有关物质测定结果按照试验项
。1.6和1.7”方法,测定3批样品的含量与有关物
质,试验结果见表6。
裹6含量和有关物质测定结果
2.4初步稳定性试验结果
与0d样品比较,苯磺酸左氨氯地平分散片在加
速试验和室温长期留样条件下放置6个月,外观仍为
白色片剂,有关物质<1.0%,含量>98%,30min体
外溶出度均>90%。符合规定的质量要求。
3讨论
3.1 辅料相容性研究一1
主药与辅料相容性研究是药物处方研究的基础,
避免药物因选择辅料不当而导致药物稳定性差,甚至
可能产生毒性杂质,降低药物质量。本文在研究苯磺
酸左氨氯地平辅料相容性试验中发现乳糖与苯磺酸左
氨氯地平具有配伍禁忌,乳糖中或多或少含有5一羟甲
基糠醛等杂质,能与胺类药物如异烟肼、苯丙胺等生
成棕黄色的加成物。处方中如同时含有酒石酸盐或醋
酸盐时,或在碱性润滑剂的影响下,能加速变色反应。
苯磺酸左氨氯地平化学名为:2一(2一氨基乙氧基)甲基
一4(2一氯苯基)一3一乙氧甲酰基一5一甲氧甲酰基-6-
甲基1,4一二氢吡啶苯磺酸盐,为胺类药物,有可能
与乳糖中的5一羟甲基糠醛等杂质发生加成反应而导致
苯磺酸左氨氯地平与乳糖具有配伍禁忌;而另外几种
辅料(淀粉、MCC、羧甲淀粉钠等)则无明显干扰,
因此如开发苯磺酸左氨氯地平相关制剂,应避免与
5一羟甲基糠醛配伍使用,为日后开发其他新处方提供
了有益的指导和参考。
3.2崩解剂加入方式
崩解剂的加入方法对苯磺酸左氨氯地平分散片的
崩解和溶出影响较大。外加崩解剂使药片崩解为粗粒,
起首次崩解的作用,而内加的崩解剂则使粗颗粒崩解
为细颗粒,使颗粒均匀分散在溶液中[3】。本试验外加
PVPP具有很高的毛细管活性及水合能力,迅速将水
吸入片中,然后膨胀崩解,内加PVPP吸水使固体颗
粒崩解为更细小的粉末,从而增加了主药的溶出。本
实验选择PVPP,采用内外加法,既有利于片剂崩解,
也有利于片剂体外溶出。
3.3正交试验
MCC具有较大的比表面积,吸附性好,遇水可迅
速崩解形成均匀的黏性混悬液,由于其优良的可压性
和崩解性,可用于调节溶出速率。黏合剂PVP—k30
具有较高的毛细管活性、较强的水合能力及相对较大
的比表面积,因而遇水可迅速吸收大量水分,使片剂
内部的膨胀压力超过片剂本身的强度,致药片瞬时崩
解;同时PVP—k30水溶液浓度增大,可使疏水性颗
粒表面亲水性增加、加快崩解,但浓度过高反而影响
崩解速纠5|。PVPP作为崩解剂,由于毛细管活性高,
水合能力强及相对较大的比表面积,可迅速将水吸收
入片中,使药片瞬间崩解,试验结果表明:PVPP在
一定浓度范围内能加速崩解。本试验结果以8%的加
入量,且以内外加具有最佳崩解和溶出作用。
本试验经过流化床一步制粒干燥工艺进行中试放
大,结果表明,该处方适合工业化生产,连续3批样品
溶出测定结果可知:本处方工艺的重现性良好,基本保
证了制剂质量的一致性。初步稳定性研究,表明本品工
艺及产品质量稳定。苯磺酸左氨氯地平分散片的处方工
艺简单合理,其质量可控,适合工业化大生产。
(收稿日期:2009一02一17)
参考文献
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2005,2(3):230一233.
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业杂志,2004,35(6):371—373.
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5徐伟,尹莉芳.那格列奈分散片的制备及质量研究.广东
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1万方数据
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