三黄片工艺规程9

三黄片工艺规程 批准文号：国药准字Z010****** 起 草 人： 日期： 审 核 人： 日期： 批 准 人： 日期： 执行日期： 年 月 日 目录 1、产品概述…………………………………………………………………………3 2、处方及其依据与批量……………………………………………………………4 3、生产工艺图…………………………………………………………………4 4、原料药的前处理…………………………………………………………………6 5、操作过程及工艺条件……………………………………………………………6 6、原辅料质量标准…………………………………………………………………8 7、中间体、半成品质量标准………………………………………………………12 8、成品质量标准……………………………………………………………………13 9、容器及包装质量要求………………………………………………………13 10、物料、中间产品和成品储存注意事项 ………………………………………14 11、主要设备及生产能力 …………………………………………………………14 12、技术安全及劳动保护 …………………………………………………………15 13、物料平衡的计算 …………………………………………………………16 14、三废处理 ………………………………………………………………………16 15、物料平衡表 ……………………………………………………………………17 16、包装材料样稿 …………………………………………………………………18 三黄片 Sanhuang Pian 一、产品概述： 1、产品名称：三黄片。 2、主要成分：大黄、黄芩浸膏、盐酸小檗碱。 3、性状：为黄色糖衣片，除去糖衣后显棕色；味苦、微涩。 4、剂型：片剂。 5、功能主治：清热解毒，泻火通便。用于三焦热盛所致的目赤肿痛、口鼻生疮、咽喉肿痛、牙龈肿痛、心烦口渴、尿黄便秘。 6、用法用量：口服，一次4片，一日2次，小儿酌减。 7、不良反应：偶有恶心、呕吐、皮疹和药热，停药后消失。 8、禁忌： 1)孕妇忌用。 2)溶血性贫血患者及葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏患者禁用。 9、注意事项： 1)忌烟、酒及辛辣食物。 2)不宜在服药期间同时服用滋补性中药。 3)有高血压、心脏病、肝病、糖尿病、肾病等慢性病严重者应在医师指导下服用。 4)服药后大便次数增多且不成形者，应酌情减量。 5)本品含盐酸小檗碱。儿童、哺乳期妇女、年老体弱及脾虚便溏者应在医师指导下服用。 6)服药3天症状无缓解，应去医院就诊。 7)严格按用法用量服用，本品不宜长期服用。 8)对本品过敏者禁用，过敏体质者慎用。 9)本品性状发生改变时禁止使用。 10)儿童必须在成人监护下使用。 11)请将本品放在儿童不能接触的地方。 12)如正在使用其他药品，使用本品前请咨询医师或药师。 10、药物相互作用：如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请咨询医师或药师。 11、贮藏：密封（10～30℃）。 12、有效期：24个月 二、处方及其依据、生产批量： （一）提取处方: 大 黄 300g 黄芩浸膏 21g （相当于黄芩苷15g） 制 成 稠膏 批量: 提取批量220万片万片，制粉批量220万片万片。 （二）制剂处方： 1、制粒处方： 清 膏 适量 黄芩浸膏 21g 盐酸小檗碱 5g 淀 粉 10g 糖 粉 25g 微晶纤维素 20g 硬脂酸镁3.6g 糊 精 12g 制 成 1000片 220万片。 2、包衣处方： 蔗糖 130g 滑石粉 150g 明胶 1.3g 柠檬黄 0.10g 川蜡 1.5g 制 成 1000片 220万片。 （三）依据：《中国药典》2005年版一部328页 。 三、生产工艺流程图： 30万级洁净区 一般生产区 （一）提取工序： 炮制 炮制 回流 煎煮 浓缩 （弃去） 调节PH，静置 （弃去） 、 洗涤、烘干 （二）制粉工序： 炮制 （三）制剂工序： 四、原料药的前处理： 1、整理炮制依据：按《中国药典》（2005年版）一部药材炮制项下规定和《安徽省中药炮制》规定炮制。 2、整理炮制方法和操作过程：将黄芩：净选、切制；大黄：刷、切制 五、制剂操作过程及工艺条件： （一）提取工序： 1、配料称量：取净药材，按配制指令单批投料量称量，每味药称量后放入洁净容器中，贴上标签，送入下工序。 2、回流提取：取50%大黄,用30%乙醇加热回流提取3次,第一次加乙醇量为6倍，提取时间为1.5小时；第二次加乙醇量为4倍，提取时间为1小时；第三次加乙醇量为4倍，提取时间为0.5小时。 3、浓缩：提取液回收乙醇,浓缩成稠膏，即得。 4、浸膏制备：取黄芩，加水煎煮三次，第一次加水量为6倍，时间为1.5小时；第二次加水量为4倍，时间为1小时；第三次加水量为4倍，时间为40分钟。合并煎液，滤过，滤液加盐酸调节PH值至1-2，静置1小时，取沉淀，用水洗涤使PH值至5-7，烘干，粉碎成细粉，备用。 （二）制粉工序： 1、配料称量：取净药材，按配制指令单批投料量称量，每味药称量后放入洁净容器中，贴上标签，送入下工序。 2、灭菌：将大黄在121℃灭菌20分钟。 3、粉碎：取干燥后的大黄，粉碎成细粉，在设备内过80目筛，装入洁净容器中,贴上标签，标明品名、批号、重量、操作人和操作日期等，送交中间站。 （三）制剂工序： 1、配制称量：按配制指令单领取清膏、生药细粉、盐酸小檗碱细粉、黄芩浸膏细粉和辅料淀粉、微晶纤维素、糊精、糖粉、硬脂酸镁。配料称量时要有专人复核，并在记录上签字。 2、制粒：根据一步制粒机生产能力，将配制好的细粉及除硬脂酸镁以外的固体辅料分次投入,喷入清膏制粒，制粒温度为60℃±5℃，干燥温度为60℃±5℃。操作过程中注意锅内温度和雾化气压大小，使制得的颗粒符合规定，含水量控制在7.08.0%之间。 3、整粒：用振动式筛分机对干颗粒进行整粒，将能通过16目筛，装入洁净容器内移交下工序。不能通过16目筛的大颗粒为头尾料,应装入洁净容器内，贴上标签，标明品名、批号、数量等，作为可利用物料，入中间站。 4、总混：根据混合机的生产能力，分次等比例投入硬脂酸镁和整粒后的颗粒，开动机器混合30min，将混合后的颗粒装入洁净干燥塑料桶内，贴上标签，标明品名、批号、净重、生产日期、操作人，送入颗粒中间站。 5、压片：按指令单领取颗粒，用自动压片机进行压片，每隔10min抽取10片检查平均重量和重量差异，并随时核对产品的品名、批号等。将压好的片芯装入洁净干燥塑料桶内，贴上物料标示卡，标明品名、批号、生产日期、操作人，送入半成品中间站。 6、包衣：按配制指令单领取片芯和辅料明胶、蔗糖、滑石粉、柠檬黄、川蜡。取合格的片芯，按包衣操作规程分锅分次进行操作。片芯进锅后预热5分钟后，温控在50～60℃。取适量明胶、蔗糖按工艺要求制成胶浆，包隔离层3～5层；适量的蔗糖、滑石粉制成混浆，包粉衣层10～16层；蔗糖、柠檬黄制成单糖浆和有色糖浆，分别包8～12层糖浆层和10～20层有色糖浆层。最后加入含有甲基硅油的川蜡粉适量进行抛光，然后进行晾片，待晾干后放入洁净干燥的容器内，贴上标签，标明品名、批号、重量、操作人和操作日期等，交半成品中间站。 7、内包装：按内包装指令单领取包衣片和内包装材料，用泡罩包装机进行包装，每隔10min抽取10板检查装量等，并随时核对产品的品名、批号等。将铝塑板装入洁净干燥塑料袋或塑料筐内，贴上物料标示卡，标明品名、批号、生产日期、操作人，送入半成品中间站。 8、外包：根据包装指令单领取配套数量的套盒、纸箱、说明等包装材料。按规定的标准和要求包装，在包装时要随时核对产品的品名、批号、规格、数量等，经QA检查合格后入成品库。 六、原辅料质量标准： （一） 原料质量标准： 黄芩： 项目名称 标准规定 性状 本品呈圆锥形，扭曲，长8～25cm，直径1～3cm。表面棕黄色或深黄色，有稀疏的疣状细根痕，上部较粗糙，有扭曲的纵皱或不规则的网纹，下部有顺纹和细皱。质硬而脆，易折断，断面黄色，中心红棕色；老根中心枯朽状或中空，呈暗棕色或棕黑色。气微，味苦。 栽培品较细长，多有分枝。表面浅黄棕色，外皮紧贴，纵皱纹较细腻。断面黄色或浅黄色，略呈角质样。味微苦。 鉴 别 （1） 显微鉴别应符合规定 （2） 薄层色谱应符合规定 检查 水分 应不得过9.0% 杂质 应不得过4.0% 总灰分 应不得过6.0% 浸出物 应不得少于40.0% 含量测定 本品按干燥品计算，含黄芩苷（C21H18O11）不得少于10.0% 盐酸小檗碱： 检查项目 内控标准 性 状 本品为黄色结晶性粉末，无臭，味极苦。 本品在热水中溶解，在水或乙醇中微溶，在三氯甲烷中极微溶解，在乙醚中不溶。 鉴 别 （1）（2）（3）（4）（5）应符合规定 检 查 其他生物碱 （提取物） 薄层色谱应符合规定 氰化物 （合成品） 应符合规定 有机腈 （合成品） 薄层色谱应符合规定 干燥失重 应不得过12.0% 炽灼残渣 应不得过0.2%（提取品） 应不得过0.1%（合成品） 重金属 应不得过百万分之二十（合成品） 含量测定 按干燥品计，本品含C20H18ClNO4应不得少于97.0%。（提取品） 按干燥品计，本品含C20H18ClNO4应不得少于98.0%。（合成品） 大黄： 项目名称 标准规定 性状 本品呈类圆柱形、圆锥形、卵圆形或不规则块状，长3～17cm，直径3～10cm。除尽外皮者表面黄棕色至红棕色，有的可见类白色网状纹理及星点（异型维管束）散在，残留的外皮棕褐色，多具绳孔及粗皱纹。质坚实，有的中心稍松软，断面淡红棕色或黄棕色，显颗粒性；根茎髓部宽广，有星点环列或散在；根木部发达，具放射状纹理，形成层环明显，无星点。气清香，味苦而微涩，嚼之粘牙，有沙粒感。 鉴别 （1）显微鉴别应具大黄药材的显微特征 （2）应符合规定 （3）薄层色谱应符合规定 检查 土大黄苷 应符合规定 干燥失重 应不得过13.0% 杂质 应不得过2.0% 总灰分 应不得过10.0% 酸不溶性 灰分 应不得过0.8% 浸出物 应不得少于25.0% 含量测定 本品按干燥品计算，含芦荟大黄素（C15H10O5）和大黄酸 （C15H8O6）、大黄素（C15H10O5）、大黄酚（C15H10O4）、大黄素甲醚（C16H12O5）、的总量不得少于1.70%。 （二）辅料质量标准： 淀粉： 检查项目 内控标准 性 状 本品为白色粉末；无臭，无味。本品在冷水中或乙醇中均不溶解。 鉴 别 （1） 应符合规定 （2） 应符合规定 检 查 酸度 PH值应为4.5～7.0 干燥失重 玉蜀黍淀粉应不得过14.0%；木薯淀粉应不得过15.0% 微生物 限度 细菌数应不得过1000个/g 霉菌数应不得过100个/g 大肠杆菌应不得检出/g 硬脂酸镁： 检验项目 内控标准 性 状 本品为白色轻松无砂性的细粉；微有特臭；与皮肤接触有滑腻感。本品在水、乙醇或乙醚中不溶。 鉴别 （1） 应不低于54℃ （2） 应显镁盐的鉴别反应 干燥失重 减失重量应不得过5.0% 糊精： 检验项目 内控标准 性 状 本品为白色或类白色的无定形粉末；无臭，味微甜。 本品在沸水中易溶，在乙醇或乙醚中不溶。 鉴 别 应显紫红色 检 查 干燥失重 应不得过10.0% 微生物 限度 细菌数应不得过1000个/g 霉菌数应不得过100个/g 大肠杆菌应不得检出/g 微晶纤维素： 检查项目 内控标准 性 状 本品为白色或类白色粉末；无臭，无味。本品在水、乙醇、丙酮或甲苯中不溶。 鉴 别 应显蓝色 检 查 细度 不能通过七号筛的粉末不得过5.0%，能通过九号筛的粉末不得少于50.0% 酸碱度 pH值应为5.0～7.5。 淀粉 应不得显蓝色 干燥失重 应不得过5.0% 蔗糖： 检验项目 内控标准 性状 本品为无色结晶白色结晶性的松散粉末；无臭，味甜。 本品在水中极易溶解，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶液。 比旋度 应不得少于+66° 鉴 别 （1） 应符合规定 （2） 应符合规定 检 查 溶液的 颜色 如显色，与黄色6号标准比色液比较，不得更深 硫酸盐 与标准硫酸钾溶液5.0ml制成的对照液比较，不得更深（0.05%） 还原糖 二者消耗硫代硫酸钠滴定液（0.1mol/L）的差数不得过2.0ml（0.10%） 炽灼 残渣 应不得过0.1% 钙盐 应不得更浓（0.05%） 重金属 含重金属不得过百万分之五 微生物限度 细菌总数应不得过350个/g 大肠埃希菌应不得检出/g 川蜡： 检验项目 内控标准 性 状 本品呈块状，白色或类白色。表面平滑，或稍有皱纹，具光泽。体轻，质硬而稍脆，搓捻则粉碎。断面呈条状或颗粒状。气微，无味。 滑石粉： 检验项目 内控标准 性 状 本品为白色或类白色、微细、无砂性的粉末，手摸有滑腻感。气微，无味。 本品在水、稀矿酸或稀氢氧化钠溶液中均不溶解。 鉴别 （1） 应符合规定 （2） 应呈正反应 检查 酸碱度 应符合规定 明胶： 检验项目 内控标准 性 状 本品为淡黄色到黄色、半透明、微带光泽的粉粒或薄片；无臭；潮湿后，易为细菌分解；在水中久浸即吸水膨胀并软化，重量可增加5~10倍。 本品在热水或甘油与水的热混合液中溶解，在乙醇、三氯甲烷或乙醚中不溶；在醋酸中溶解。 鉴 别 （1） 应生成橘黄色絮状沉淀 （2） 应发生浑浊 （3） 应发生氨臭 检查 酸度 应为3.6～7.6 微生物限度 细菌数应不得过1000个/g 霉菌数应不得过100个/g 大肠杆菌应不得检出/g 柠檬黄： 检验项目 内控标准 性 状 本品为橙黄色粉末 鉴 别 （1） 试样微溶于乙醇，不溶于油酯，具有酸性染料的特性，能使动物纤维染色。 （2） 其最大吸收波长为428±2nm 检查 干燥失重 减失重量不得过10.0% 七、中间体、半成品质量标准： （一）中间体： 1、生药细粉： 项目名称 标准规定 外观 色泽应均匀一致，粉末散松干燥，明显受潮受污染、板结及异物存在。 性状 应符合各原药材项下之规定。 检查 细度 应全部通过80目筛；并能通过100目筛的粉末不得少于95%。 微生物限度 细菌数 应不得过8000个/g 霉菌和酵母菌数 应不得过800个/g 大肠埃希菌 应不得检出/g 大肠菌群 应小于80个/g 2、清膏： 项目名称 标准规定 【外观】 同批清膏应色泽均匀，稠稀均匀，无分层、结底、结块等现象 。 【性状】 本品为棕褐色的稠膏，味苦、微涩。 3、颗粒： 项目名称 标准规定 【性状】 本品为棕色颗粒，味苦、微涩。 【鉴别】 （1） 应具三黄片显微特征 （2） 薄层色谱应符合规定 （3） 薄层色谱应符合规定 （4） 薄层色谱应符合规定 【检查】 水分 应不得过7.0% 土大黄苷 应符合规定 盐酸巴马汀 应符合规定 【含量测定】 大黄 本品含大黄以大黄素（C15H10O5）和大黄酚（C15H10O4）总量计算，不得少于0.55% 盐酸小檗碱 本品含盐酸小檗碱(C20H18ClNO4)应不得低于1.65%。 （二）半成品： 1、片芯： 项目名称 标准规定 【性状】 本品为棕色片芯；味苦、微涩。 【检查】 水分 应不得过7.0% 崩解时限 应在45分钟内全部崩解 重量差异 重量差异限度为±4%（平均片重为0.3g或0.3g以上） 重量差异限度为±6%（平均片重为0.3g以下） 2、糖衣片： 项目名称 标准规定 【性状】 本品为糖衣片，除去包衣后显棕色；味苦、微涩。 【检查】 水分 应不得过6.0% 崩解时限 应在50分钟内全部崩解 八、成品质量标准： 项目名称 法定标准 内控标准 【性状】 本品为糖衣片，除去糖衣后显棕色；味苦、微涩。 本品为糖衣片，除去糖衣后显棕色；味苦、微涩。 【鉴别】 （1） 应具三黄片显微特征 应具三黄片显微特征 （2） 薄层色谱应符合规定 薄层色谱应符合规定 （3） 薄层色谱应符合规定 薄层色谱应符合规定 （4） 薄层色谱应符合规定 薄层色谱应符合规定 【检查】 土大黄 苷 应符合规定 应符合规定 崩解 时限 应在1小时内全部崩解 应在50分钟内全部崩解 微生 物 限度 细菌数应不得过10000个/g 细菌数应不得过8000个/g 霉菌和酵母菌数应不得过100个/g 霉菌和酵母菌数应不得过80个/g 大肠埃希菌应不得检出/g 大肠埃希菌应不得检出/g 大肠菌群应小于100个/g 大肠菌群应小于80个/g 【含量测定】 本品每片含大黄以大黄素（C15H10O5）和大黄酚（C15H10O4）总量计，不得少于1.55mg。 本品每片含大黄以大黄素（C15H10O5）和大黄酚（C15H10O4）总量计，不得少于1.60mg。 九、容器、包装材料质量标准： （一）容器： 物料、中间产品等容器应为洁净塑料桶或塑料框。 （二） 包装材料和包装规格的质量要求： 1、包装材料： 名称 材质 结构 质量标准 卫生要求 药用铝箔 铝质 薄片 光洁平整，无裂缝，厚薄一致。 清洁干燥，无杂质、异物污染。 药用胶片 PVC 薄片 光洁平整，无裂缝，厚薄一致。 清洁干燥，无杂质、异物污染。 套 盒 白板纸 长方形 干燥平整，字迹清晰,无破损。 清洁干燥，无污染。 收缩膜 PVC 长方形 干燥平整，字迹清晰,无破损。 清洁干燥，无污染。 纸 箱 瓦楞纸 长方形 干燥平整，字迹清晰,无破损。 清洁干燥，无污染。 合格证 普通纸 长方形 字迹清晰,无破损 清洁无污染 说明书 普通纸 长方形 字迹清晰,无破损 清洁无污染 2、包装规格（24片×2板×360盒） 工序名称 规格 质量要求 铝塑包装 24片/板 片数准确，密封严密，洁净，批号正确清楚。 装 小 盒 2板/盒 无坏板，批号清晰，板数准确。 装 中 盒 30小盒/中盒 盒数准确，批号清晰，包装牢固美观。 装 箱 12中盒/箱 数量准确，字迹、批号清晰、正确，包装牢固美观。 （三）标示材料和说明书的文字说明与标志： 1、说明书文字内容：（附说明书样稿） 2、小盒文字内容：（附小盒样稿） 3、包装箱文字内容：（附包装箱样稿） 4、合格证文字说明内容：（附合格证样稿） 十、物料、中间产品和成品储存注意事项： 1、物料进库后，根据物料自身性质进行贮存，并有明显标志，同时避免交叉污染，帐、卡、物要相符。 2、中间产品须在干燥条件下冷却，待冷却后才能装入洁净容器中，并有明显标志，帐、卡、物要相符。 3、成品入库后，根据成品的贮存条件进行存放，并有明显标志，同时不得有混放、乱放现象，帐、卡、物要相符。 4、储存室应干燥、洁净。 十一、主要设备及生产能力一览表： 设备名称 规格型号 数量 主要设备单机生产能力 洗药机 XY-720 2 200-750kg/h 往覆式切药机 WQY-240-2 2 120-600kg/h 粉碎机 P型 2 ----- 洗药机 XY-720 2 200-500 Kg/h 灭菌柜 2.5B 1 100 Kg/h 热风循环烘箱 CT-C-Ⅲ 2 300 Kg/次 粉碎机 TF-700 1 80-800Kg/h 混合机 V-800 400 Kg/次 万能粉碎机 30BⅡ型 1 30～50kg/h 多能提取罐 3M3型 7 200～400kg/h 贮罐 6M3 5 5000-6000kg/次 三效浓缩器 JSN-1000B 1 1000kg/h 双效浓缩器 WZ-2000B 1 2000kg/h 单效浓缩器 WZ-1000B 2 1000kg/h 沉淀罐 3M3 6 2-3T/次 混合罐 3M3 2 2-3T/次 一步制粒机 FL-200 3 200kg/次 振动筛 ZX300 1 300－400 Kg/h 二维混合机 EYH-300 1 800kg/次 压片机 ZP-35B 5 10－15万片/h 高效包衣机 JGB-150E 6 75-150 Kg/锅 泡罩包装机 DPP190 2 60板/分钟 喷码机 A100 1 50-100次/分钟 热收缩机 LDQ—3A 1 30－40条/分钟 捆扎机 KZBD 1 —— 十二、技术安全及劳动保护： 1、技术安全： （1）所有设备的传送带、齿轮必须设安全护罩。机器运转时严禁将手伸入高温及运转部位，以免发生事故。 （2）蒸汽管道要严密无泄漏，使用时压力表应在规定允许范围内。 （3）一切仪表都应保持灵敏，电路宜用暗线，电器设备电闸、配电盘等不能用湿手接触，严禁用水冲洗，以免触电。 （4）各岗位操作者，应严守岗位，不得随意串岗、离岗。下班时应切断所有电源，关门窗。 （5）各车间均设灭火器材，并按期检查、更换。 2、劳动保护： （1）每月按时向职工发放防护用品及保健用品。 （2）粉尘较大的工序应设置除尘装置。 （3）对职工定期进行身体检查。 （4）不断改善工人劳动环境的生产条件，确保工人身体健康。 十三、物料平衡计算： （一）产品应进行物料平衡检查。物料平衡超出规定限度，应查明原因，在得出合理解释，确认无潜在质量事故后，方可按正常产品处理。 （二）物料投入、产出、交接均应记录，并有操作人、复核人签名。 （三）片剂物料平衡计算方法（见物料平衡表）： （四）片剂物料平衡率： 1、制粒收得率： (82.0±8.0)%； 2、整粒总混收得率： (95.0±3.0)%； 3、压片收得率： (97.0±2.0)%； 4、总平衡率： (70.0±6.0)%； 5、成品收得率： (82.0±6.0)%