Machado-Joseph病

file:///C|/html/神经内科/machado-joseph病.html 疾病名：Machado-Joseph病 英文名：Machado-Joseph disease 缩写：MJD 别名：Azorean病；Joseph病；Machado病；马查多-约瑟夫病 ICD号：G11.8 分类：神经内科 概述：Machado-Joseph病(Machado-Joseph’s disease，MJD)是以初发两位 患者的姓(Antone Joseph及Machado)命名的，同时又因本病集中于Azores群 岛，故又称Azorean病。为常染色体显性遗传性神经系统退化疾病。 Machado-Joseph病属遗传性脊髓小脑性共济失调中的一种类型(Ⅲ型， SCA3)，以小脑性共济失调、锥体束征、肌张力异常及强直等锥体外系综 合征、四肢肌萎缩和感觉障碍、眼外肌瘫痪和眼球震颤等为特征；为常染 色体显性遗传。 本病由Nakano(1972)首先报道，以往认为本病是葡萄牙血缘的遗传性疾 病，近几年在黑种及黄种人家族中也发现有此病存在。我国1988年首见报 告，故此处将其列出单独叙述。 流行病学：目前尚未查到权威性的较全面的发病率统计学。有文献报 告不同类型发病比例为：Machado-Joseph病Ⅰ型占15%，发病年龄较早， 20～30岁发病，进展最快，多在45岁左右死亡；Ⅱ型又称Joseph病，占 38%，30～50岁发病，症状较轻，死亡年龄60岁左右。Ⅲ型又称Machado 病，占47%，发病年龄较迟，50～60岁或60岁以后起病。 病因：已有的研究结果显示，Machado-Joseph病基因(MJDl)定位于染色体 14q32.1区，该基因第3外显子靠近3端的一段是不稳定CAG重复序列(C： 胞嘧啶；A：腺嘌呤；G：鸟嘌呤)，编码MJDl基因产物ataxin-3，即多聚 file:///C|/html/神经内科/machado-joseph病.html（第 1／7 页）[2008-4-27 17:04:53] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/machado-joseph病.html 谷氨酰胺链，ataxin-3的正常功能尚不清楚，其发生扩展突变导致 Machado-Joseph病，其CAG拷贝数是60～84(正常CAG拷贝数是14～47)， 其编码的多聚谷氨酰胺链可能是本病发病的蛋白质基础，对神经系统有毒 性作用。 发病机制：有研究明突变的ataxin-3可整合进入培养的细胞及MJD患者 脑受损区域，致使神经元形成神经元核内包涵体(neuronal intranuclear inclusions，Nlls)，并可引起受染细胞死亡。 MJD是CAG重复序列引起的至少8种神经变性疾病(Huntington病、SCA1 等)之一，CAG重复数与病理改变严重性成正相关，这是Machado-Joseph 病的重要特点，但NII形成与神经元变性之间的关系尚不清楚。 Wang等的研究发现ataxin-3与两个人类酵母DNA修复蛋白的同系物 RAD23、HHR23A及HR23B有相互作用，且ataxin-3与HHR23蛋白N-端的 泛素样区域相互作用，后者对核苷酸切除修复极其重要，另外，HHR23A 通过与ataxin-3相互作用补充进入由突变的ataxin-3形成的核内包涵体。结 果提示这种交互反应与ataxin-3的正常功能有关，MJD中可能存在HHR23 功能异常蛋白。 Isica等和Yasuhiro等比较了Machado-Joseph病患者6～12种组织的CAG重 复序列发现不同组织的CAG重复数目存在差别，即Machado-Joseph病患者 存在体细胞镶嵌现象(somatic mosaicism，SM)，但未发现病变的选择性与 SM有关。1998年Cancel等的报道则认为Machado-Joseph病患者也有可能不 存在SM。 Lima等认为高度重复的CAG单倍型与起病年龄早有关。 Van Alfen等了一荷兰家族2代4人发病，其CAG重复序列数目为53～ 54，除最年轻的一例外均表现为伴肌纤维不自主收缩的不安腿综合征和感 觉运动性轴突性多神经病。作者认为其CAG重复数目与发病机制有关， file:///C|/html/神经内科/machado-joseph病.html（第 2／7 页）[2008-4-27 17:04:53] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/machado-joseph病.html 且与其不安腿综合征及周围神经损害有关。 周永兴了来自4个家系的15例患者和18名健康人的基因编码区3端的 CAG(cytosine adenine guanine)重复序列，发现所有15例患者均存在CAG重 复扩展，其重复数目为72～86，与正常人(14～40)相比差异有显著意义。 另外，发现发病年龄与CAG重复数目呈明显的负相关。临床症状与CAG 重复数目无明显相关性。进一步分析家系各代CAG重复数目时，发现 CAG重复数目存在代间不稳定性，这种不稳定性是临床遗传早现现象的 分子遗传基础。邵自强等研究和比较4例中国人Machado-Joseph病患者体 内30多种组织的CAG重复数目，结果提示Machado-Joseph病患者各种组织 的CAG重复扩展无差别，但CAG重复序列和其编码的多聚谷氨酰胺链在 病变神经元和其他正常组织细胞中所起的作用不同；组织细胞对CAG重 复序列和其表达产物多聚谷氨酰胺链致病作用的易患性可能在Machado- Joseph病病变中起重要作用。 病理改变：病理上中枢及周围神经均有广泛损害，高度选择性侵犯黑质 和苍白球内侧、脑干和脊髓的运动神经元和小脑齿状核。表现为黑质、齿 状核、脑桥、脑干脑神经核、Clerke柱及前角细胞的变性，轻度胶质细胞 增生，少数可影响大脑皮质、丘脑、网状结构、下橄榄核及自主神经中枢 等。 病理的另一个特点是受累部位神经元有核内包涵体。尽管核内包涵体的 细胞毒性还有争议，但神经元核内包涵体已成为CAG重复序列疾病的神 经病理特点，涉及神经系统多种部位，这种弥漫性核病理标志可出现在 MJD、Huntington病、脊髓及球部肌肉萎缩等，提示这种核病理可能是一 种特征性改变，在CAG重复序列疾病中的许多神经元的核功能上发挥某 种影响。 Yamada等用免疫组化方法证明，多聚谷氨酰胺扩展延伸及大量累积为神 file:///C|/html/神经内科/machado-joseph病.html（第 3／7 页）[2008-4-27 17:04:53] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/machado-joseph病.html 经细胞核内包涵体，这些细胞核异常累及中枢和周围神经系统广泛区域的 许多神经元，包括以前常规病理认为不受累及的大脑皮质、丘脑及自主神 经中枢等区域，这些通过多聚谷氨酰胺免疫组化方法证明的新的受累部位 可能与最近临床和神经放射学提出的皮质功能紊乱和自主神经功能异常有 关。 Fujigasaki等研究证明在两种不同的情况下，ataxin-3补充进入核内，参与 核内包涵体形成的过程。在正常脑中，原始型ataxin-3存在于泛素阳性核 内包涵体——Marines co体中，提示ataxin-3补充进入核内包涵体，甚至进 入缺乏病理扩展的多聚谷氨酰胺链的神经细胞核内。在MJD脑中，用抗 ataxin-3抗体、抗泛素抗体及单克隆抗体IC2等免疫组化分析识别扩展的多 聚谷氨酰胺链，结果显示不同抗体识别的Nlls数量及直径均不同。用双精 度的荧光免疫检验法的免疫印迹法也证实了在同一包涵体内的这些结果。 这些结果提示扩展的ataxin-3形成一个中心，而原始型的ataxin-3进入核内 包绕该中心部分，再被泛素/ATP依赖途径活化。在这两种情况下，ataxin- 3均可补充进入核内并形成核内包涵体，提示ataxin-3可在作用于神经细胞 的某种应激因素如老化及多聚谷氨酰胺链的神经毒性作用下易位进入核 内。 Coutinho报告一家系病理表现，除常见的病变部位外，尚有感觉中枢、 中间内侧柱和薄束核、楔束核的变性。 临床表现： 1.主要临床特征 以小脑性共济失调及不同程度的锥体束征、锥体外系征 或周围性肌萎缩为主要临床特征。 2.临床分型 不同发病年龄者临床表现略有不同。Coutinho根据临床表现 将本病分为3型：Ⅰ型占15%，发病年龄较早，20～30岁发病，具有锥体束 file:///C|/html/神经内科/machado-joseph病.html（第 4／7 页）[2008-4-27 17:04:53] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/machado-joseph病.html 征、锥体外系损害征、进行性眼外肌麻痹，可有面肌、舌肌肌束颤动及轻 度小脑功能缺陷等体征。进展最快，多在45岁左右死亡；Ⅱ型又称Joseph 病，占38%，30～50岁发病，以小脑功能障碍及锥体束征为特征，伴或不 伴眼外肌瘫痪，无锥体外系征，症状较轻，死亡年龄60岁左右。Ⅲ型又称 Machado病，占47%，发病年龄较迟，50～60岁或60岁以后起病，以小脑 功能障碍及运动神经多发性神经病(对称性四肢末端肌萎缩)为主，伴或不 伴眼外肌瘫痪及锥体束征，进展缓慢，预后良好。并非所有患者均能符合 以上3型，另有部分病例却为上述3型的混合型。Jardim等观察62例MJD患 者，发现Ⅰ型MJD与核性眼肌麻痹呈正相关；Ⅲ型MJD与核上性眼肌麻痹 呈正相关。平均CAG长度长者与锥体束征及肌张力障碍有关。 Maruvama等根据CAG重复长度及临床的研究提出新的分类方法：A型 (青少年型)：反射亢进及肌张力障碍，无本体感觉缺陷；C型(成年型)： 反射减弱及本体感觉缺陷，无肌张力障碍；B型(中间型)：混合型，介于 以上二者之间。 3.主要症状和体征 临床上初始症状多为共济失调步态，早期表现还有软 腭无力、构音障碍、垂直性或水平性眼球震颤及眼睑睁开困难、眼球上视 困难。晚期有凸眼，面部尤其眼、口周围及舌肌纤维震颤及萎缩，眼睑挛 缩，部分病者有面部或软腭肌阵挛和第Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ～Ⅻ脑神经支配肌受 累，肌强直、痉挛及病理征阳性等锥体束征，也可出现运动过缓及肌张力 不全、手足徐动等锥体外系体征，以及四肢肌束震颤及末端肌萎缩等，还 可有下肢震动觉减退。约1/3患者有脊柱侧凸、弓型足、杵状指等骨畸形 症状。 本病眼运动障碍颇具特点。大多数病例具有眼外肌瘫痪、冲动性眼球运 动障碍等眼球运动异常，水平或垂直眼震，也可有突眼、复视、视神经萎 缩、色素性视网膜变性等眼症。 file:///C|/html/神经内科/machado-joseph病.html（第 5／7 页）[2008-4-27 17:04:53] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/machado-joseph病.html Schols等报道45%患者有不安腿综合征，而其他常染色体显性遗传性小脑 性共济失调患者罕见。不安腿综合征是MJD患者睡眠障碍的常见的但并非 惟一原因。MJD患者睡眠障碍与年龄大、长期持续疾病及脑干受累有关。 Shimizu分析了日本1个MJD家系12例现症者眼动异常的表现，12例均有 上视麻痹、水平注视眼震、会聚障碍，多数有快速扫掠障碍、追随眼动作 障碍、眼睑睁开困难，少数表现突眼、视动障碍、方波形急跳(square wave jerk)等。瞳孔形状及光反应均正常。作者结合此家系的临床表现，还 报告了一例尸检，病理所见：脊髓小脑束变性，Clarke柱、前角、齿状核 和黑质致密部神经元脱失。动眼神经核神经元显著脱失，Edinger- Westphal核相对保存，滑车神经核轻度受累，展神经核相对完好，前庭神 经核神经元减少。中脑背部，包括上丘、顶盖前区及后联合神经元减少， 脱髓鞘，胶质增生，内侧纵束变性。作者认为尸解病例动眼神经核脱失， 而Edinger-Westphal核相对保存，为特征性病理发现。 并发症：随病情发展，出现的症状体征复杂多样，可以是Machado-Joseph 病表现，也可以看作该病并发症。 实验室检查：周围血淋巴细胞、羊水、绒膜绒毛等的聚合酶链反应(PCR) 检测，可示MJD基因的CAG重复序列扩展数目。 其他辅助检查：颅脑MRI检查，可有脑干和小脑萎缩；T2加权像示MJD患 者脑桥横行纤维有45.2%为高信号，而散发性橄榄脑桥小脑萎缩患者均为 高信号，对照组无高信号。结果显示MJD患者MRI特征为小脑传出及传入 均受影响，额颞叶及苍白球萎缩。 诊断：诊断为：①常染色体显性遗传；②主要神经系统表现包括小脑 性共济失调伴锥体束征(Ⅱ型)，伴有各种程度的肌张力不全-僵直等锥体 外系征(Ⅰ型)，或周围性肌萎缩及感觉障碍(Ⅲ型)；③次要的但更特异性 file:///C|/html/神经内科/machado-joseph病.html（第 6／7 页）[2008-4-27 17:04:53] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/machado-joseph病.html 的体征，如进行性眼外肌麻痹、面肌与舌肌束颤及突眼，这些体征虽非必 需，但有助于对先证者家族成员进行体检，有助于对患者的早期诊断。 PCR检测有助诊断。Hsieh等应用PCR检测MJD基因的CAG重复序列扩展 数目，认为无假阳性或假阴性结果，是一种简便、可靠、价格适中的诊断 方法，可用于患者、症状前及出生前的诊断。 鉴别诊断：橄榄-脑桥-小脑萎缩(OPCA)可有类似于MJD的眼症表现。 Shimizu将Shy-Draer综合征(SDS)眼运动障碍与27例OPCA作了比较，发现 会聚不能、水平眼震、垂直性注视受限、温水反应眼颤视觉抑制缺乏， OPCA出现率极低，差别有统计学意义。而眼睑睁开困难、突眼和眼球不 自主运动为MJD所特有。因此，眼动各亚成分的分析，对MJD与OPCA的 鉴别是有益的。 本病可出现典型帕金森病表现，也可对左旋多巴有效，但同时有包括锥 体束及小脑征，周围神经病及(或)前角细胞在内的功能障碍可资鉴别。 治疗：本病无特效治疗。有报告抗胆碱药可使症状减轻。Sakai报告1例本 病患者，脑脊液中HVA及5-HIAA浓度下降，建议试用5-HT制剂治疗，有 待进一步研究。 预后：分型不同，预后亦不同。年轻起病的，伴发肌束颤动的病者极易与 运动神经元疾病相混淆，预后差，极少活过45岁；Ⅱ型患者多在60岁死 亡；Ⅲ型患者预后最好。 预防：进行遗传咨询。预防措施包括避免近亲结婚、携带者基因检测及产 前诊断和选择性人工流产等，防止患儿出生。 file:///C|/html/神经内科/machado-joseph病.html（第 7／7 页）[2008-4-27 17:04:53] C D D C D D C D D C D D