05 细胞因子

nullnull本章学习重点本章学习重点掌握CK的概念、共同特性 熟悉CK的主要种类 了解CKR及其特性、CK与临床的关系细胞因子(cytokine,CK)细胞因子(cytokine,CK)定义：细胞因子是由活化的免疫细胞或非免疫细胞合成和分泌的一类小分子多肽，具有非特异调节免疫应答和介导炎症反应、刺激造血、参与组织修复等多种功能。细胞因子研究历史细胞因子研究历史1957年，发现干扰素（IFN） 1969年，提出淋巴因子(lymphokine)的概念 1974年，定名细胞因子（cytokine） 形成细胞因子学（cytokinology） 成立专门学会，如国际细胞因子学会 创办专门杂志，如《Cytokine》等 已发现几十种细胞因子 许多国家开办了细胞因子的研制公司第一节 细胞因子概述第一节 细胞因子概述产生细胞因子的细胞主要有三类： 1.活化的免疫细胞 T、B细胞，NK细胞，单核/巨噬细胞。 2.基质细胞 骨髓和胸腺基质细胞，血管内皮细胞，成纤维细胞,上皮细胞等。 3.某些肿瘤细胞 白血病，淋巴瘤，骨髓瘤细胞等。一、细胞因子的来源null 现在可应用基因工程技术从工程细胞如大肠杆菌、酵母菌等产生重组细胞因子。大肠杆菌细胞因子的基因大肠杆菌表达纯化细胞因子 （产品）二、细胞因子的共同特性二、细胞因子的共同特性1.理化性质 大多数CK是低分子量糖蛋白，单体形式。 2.作用局限性 通过自分泌和旁分泌方式在局部发挥作用。作用于分泌细胞自身自分泌 autocrine作用于相邻细胞旁分泌 paracrine远距离作用内分泌 endocrinenull3.分泌具有自限性 无刺激信号，合成立即终止。 4.产生具有多源性 同一种CK可由多种细胞产生，一种细胞可产生多种CK。null5、作用具有高效性 极微量的CK（pM/L,10-12 M)就可发挥显著的生物学效应。 6、作用具有多效性 一种CK可作用于多种细胞，产生不同的生理功能。 7、作用具有网络性 细胞因子之间相互诱生，功能上相互叠加、协同或拮抗，形成复杂的细胞因子网络，发挥综合作用。 8、作为细胞间的信号分子 CK与激素、神经肽、神经递质组成细胞间信号分子系统。null肥大细胞胸腺细胞BIL-4活化、增殖、分化增殖增殖CK的多效性nullTh1-Th2 分泌细胞因子的相互调节及其效应B细胞IgG 2aTc 细胞 活化 巨噬细胞 活化 B细胞IgM ，IgG 1， IgA， IgE肥大细胞生长 嗜酸性粒细胞生长与分化 B 细胞，巨噬细胞Th2细胞，肥大细胞IL-12IL-4IL-10IFN-gTh1IFN-gIL-12IL-4 , IL-110 , IL-13IL-2IFN-gTNF-bIL-12IL-3 IL-4 Th2IL-10IL-5IL-4nullIL- 4骨髓基质细胞IL-1 IL-6 IL-7 SCF 造血干细胞IL-1 IL-6 IL-11 TNF-a GM-CSF G-CMF M-CSF单核细胞中性粒细胞嗜酸性粒细胞IL-1 IL-8 TNF-aIL-1 TNF-aIL-10 IL- 4IL- 4 IL-6 IL-10 IL-13 IL-4 TGF-bIL-4 IL-5 IL-6 IL-13 IL-10 TGF-bIL-4IL-4内皮细胞IL-4IL-4IL-2 IFN-gIL-10 IL-13 IL-4 NK1+T NK 细胞IFN-gIL-2IL-2 IFN-gIL-2IL-2 IL-12G-CMF IFN-g GM-CSF IL-12IL-1 TNF-a TGF-b PDGF FGF M-CSF GM-CSF 内皮细胞纤维母细胞下丘脑IL-1 TNF-aM-CSF GM-CSF IL-1 IL-6 TNF-aIL- 4IL- 6IL- 4细胞因子网络细胞因子网络三、CK的生物学作用三、CK的生物学作用1.介导天然免疫，参与抗感染和抗肿瘤 IFN可抑制病毒复制 2.调节T、B细胞活化、增殖和分化 IL-1/2/4/5/6/7/12等CK增强免疫功能 IL-4/10/13、TGF-等CK抑制免疫功能CK对B细胞活化、增殖、分化的作用CK对B细胞活化、增殖、分化的作用CK的生物学作用CK的生物学作用3.调节炎症反应 IL-1/8和TNF等具有趋化作用 IL-1参与发热反应 4.刺激造血细胞增埴分化 SCF/IL-3作用于早期造血干细胞 GM、G、M-CSF等作用于晚期干细胞 EPO作用于红系干细胞CK的生物学作用CK的生物学作用5.对肿瘤细胞的细胞毒作用 TNF、IL-1可直接抑瘤和杀伤肿瘤 IL-2/12等可增强巨噬细胞等的杀瘤效应 6.参与超敏反应和自身免疫病 IL-4诱导IgE的产生 TNF、IL-1、IL-6等参与自身免疫疾病第二节 CK的种类及其主要活性第二节 CK的种类及其主要活性一、白细胞介素(Interleukin,IL) 是介导白细胞与其它细胞之间相互作用的一组细胞因子，主要由淋巴细胞和单核吞噬细胞产生，目前已发现20多种，已正式命名的有IL-1～IL-29。 作用 调节细胞生长与分化，促进免疫应答，介导炎症反应等。null1.刺激T细胞活化 2.刺激B细胞增殖与抗体分泌 3.诱导肝脏急性期应答 4.诱导吞噬细胞活化 5.引起炎症及发热 6.刺激造血细胞再生IL-1的主要功能巨噬细胞IL-1null IL-2的免疫生物学效应B细胞活化T细胞NK细胞巨噬细胞促进细胞增殖、分化，促进Ig合成促进增殖、产生淋巴因子活化，形成LAK抑制细胞毒性，促进IL-1分泌二、干扰素(IFN)二、干扰素(IFN) I型干扰素(IFN,IFN) II型干扰素(IFN) 主要产生细胞 成纤维细胞和白细胞 活化T细胞，NK 主要诱生剂 病毒 抗原，促分裂原 对热稳定性 稳定 不稳定 对酸碱稳定性 稳定 不稳定 生物学作用 抗病毒，抗肿瘤 免疫调节作用 免疫调节作用(弱) 抗病毒，抗肿瘤(弱)干扰素(IFN)的来源及作用干扰素(IFN)的来源及作用受病毒感染的细胞Ⅰ型干扰素：IFN-, IFN-，抗病毒作用Ⅱ型干扰素: IFN-γ，免疫调节作用CD8+T细胞、CD4+ T细胞、NK细胞nullⅠ型干扰素(IFN-,IFN-)的抗病毒作用病毒病毒 感染 细胞感染IFN-, IFN-使正常细胞产生抗病毒作用nullIFN-α的抗病毒作用病毒病毒复制抑制病 毒复制信号转导IFN-aIFN-诱导蛋白诱导刺激胞核 胞核 nullⅡ型干扰素(IFN-γ)的免疫生物学效应三、 肿瘤坏死因子(TNF)三、 肿瘤坏死因子(TNF)分类与来源 TNF-α(恶液质素)，活化的巨噬细胞产生 TNF-β(淋巴毒素)，活化的T细胞产生 生物学作用 同源性36%，相同的受体，相同的生物学效应 中毒性休克 引起恶液质 抗肿瘤 促进肿瘤生长null增加细胞因子IL-2、IL-4、IFN-γ、CSF的产生水平，上调IL-2受体的表达。TNF-a诱导B细胞分化，增高抗体产生数量增加前列腺素和细胞因子IL-1，IL-6，IL-8，GM-CSF的产生水平。趋化并活化中性粒细胞体内刺激产生CSF 增强造血功能TNF-α的生物学活性大剂量注射TNF导致恶液质的小鼠模型大剂量注射TNF导致恶液质的小鼠模型四、集落刺激因子(CSF)四、集落刺激因子(CSF)能刺激不同发育阶段的造血细胞增殖分化,参与造血功能的细胞因子，称为集落刺激因子(CSF)。 产生细胞：活化T细胞，单核吞噬细胞，血管内皮细胞，成纤维细胞等。 种类：G-CSF，M-CSF，GM-CSF，EPO，SCF，multi-CSF(即IL-3)等。 作用：刺激造血干细胞和不同发育阶段的造血细胞增殖分化。null 集落刺激因子 主要产生细胞作 用SCF纤维母细胞，肝细胞，内皮细胞，上皮细胞，基质细胞所有类型的造血干细胞，黑色素细胞，肥大细胞IL-3T细胞中性粒细胞，单核细胞，红细胞，嗜碱性粒细胞IL-5T细胞嗜酸性粒细胞IL-11基质细胞，纤维母细胞所有类型的造血干细胞，血小板GM-CSFT细胞，单核细胞，内皮细胞，纤维母细胞中性粒细胞，单核细胞，嗜酸性粒细胞，树突细胞G-CSF单核细胞，纤维母细胞，中性粒细胞M-CSF单核细胞，淋巴细胞，纤维母细胞，内皮细胞，上皮细胞单核细胞，胎盘滋养细胞EPO肾脏细胞红细胞TPO肾，肝血小板集落刺激因子的作用集落刺激因子的作用五.转化生长因子（TGF）五.转化生长因子（TGF）分为两类：TGF-α和 TGF-β TGF-β是免疫抑制因子，可抑制多种正常细胞的生长。 六.趋化因子家族（Chemokine） 具有趋化作用的细胞因子, 能吸引免疫细胞到免疫应答局部,参与免疫调节和免疫病理反应。 分为CXC,CC,C,CX3C亚家族。趋化因子引起的细胞形态的改变趋化因子引起的细胞形态的改变七、其它细胞因子七、其它细胞因子各种生长因子(GF)：对各种细胞具有促生长作用的细胞因子。 表皮生长因子（EGF） 胰岛素样生长因子（IGF） 血管内皮细胞生长因子（VEGF） 成纤维细胞生长因子（PGF） 血小板衍生的生长因子（PDGF）第三节 细胞因子受体第三节 细胞因子受体CK必需同靶细胞膜上的细胞因子受体（CKR）结合后才能发挥相应的生物学效应。 一、CKR的共同特点 CKR分子都由胞外区、跨膜区、胞内区组成。 胞外区与CK结合，胞内区传递信号。二、CKR家族二、CKR家族各种CKR的结构差异很大，因此将结构与功能相似的CKR归类为一个家族。 CKR可分为5个家族： 造血因子受体家族 免疫球蛋白家族 TNF受体家族 TPK受体家族 趋化因子受体家族造血因子受体家族造血因子受体家族干扰素受体家族干扰素受体家族免疫球蛋白家族免疫球蛋白家族TNF受体家族TNF受体家族趋化因子受体家族趋化因子受体家族第四节 CK与临床第四节 CK与临床CK在临床上的应用有三个方面： 1.诊断疾病 某些特定CK的定性或定量检测 2.治疗疾病 IFN抗病毒治疗，IL-2抗肿瘤，EPO治疗贫血 3.预防疾病 各种CSF防治因放疗或化疗引起的白细胞减少和贫血等CK与临床CK与临床疾病 细胞因子及受体缺陷 细胞因子表达过高 可溶性受体水平升高 治疗 补充和添加 阻断和拮抗细胞因子的临床应用细胞因子的临床应用感染性疾病 肿瘤 移植物的排斥 血细胞减少症 超敏反应 自身免疫性疾病DAB389-IL-2免疫毒素治疗T细胞淋巴瘤DAB389-IL-2免疫毒素治疗T细胞淋巴瘤细胞因子抑制剂的临床应用细胞因子抑制剂的临床应用可溶性TNF受体治疗类风湿关节炎 IL-1受体拮抗剂（IL-1ra）治疗类风湿关节炎 DAB389-IL-2免疫毒素治疗T细胞淋巴瘤 抗TNF抗体治疗肠道自身免疫炎症已批准上市的基因重组细胞因子药物已批准上市的基因重组细胞因子药物正进行临床试验的基因重组细胞因子药物正进行临床试验的基因重组细胞因子药物CK研究进展CK研究进展CK同各种毒素偶联后用于心脏和肾脏移植后的抗排斥反应； IL-2、IFN-和TNF-可以增强T细胞的活化，在临床上已有应用； 用IL-2培养的NK或Tc细胞，即LAK细胞已用于肿瘤的治疗； IL-12或IL-14有可能用于过敏性疾病的治疗；动物实验证实，IL-4的单抗可抑制IgE的产生； 其它已广泛应用的有G-CSF 、GM-CSF、EPO、EGF、NGF等。CK研究进展CK研究进展缺失跨膜区和胞浆区的IL-1R，可以阻止针对同种异体抗原的TH细胞的活化，动物实验显示可延长心脏移植后的存活期。 重组IL-1Ra也能抑制TH细胞的活化 针对高亲和力IL-2受体亚基的抗体可阻断TH细胞的活化和增殖，以及Tc的活化；能延长心脏移植大鼠的存活期。 通过基因突变技术得到的IL-2类似物，具有上述类似的功能。CK的应用缺陷CK的应用缺陷要想达到有效浓度，全身使用时需要的量较大。 半衰期短，需要短期内重复给药（静注IL-2的半衰期只有7--10min） CK的多效性会产生较为严重的副作用 其它：如前期投入大、制备困难、产量低等。复习思考题复习思考题1、CK的主要种类有哪些？ 2、CK有哪些共同特性？ 3、名词解释： 细胞因子，IL，IFN