苯妥英锌的合成

实验时间：2012年12月4日药物化学实验——苯妥英锌（Phenytoin-Zn）的合成组员：一、药物概述简介苯妥英锌化学名为5,5-二苯基乙内酰脲锌，化学结构式为：苯妥英锌为白色粉末，~227℃（分解），微溶于水，不溶于乙醇、氯仿、乙醚。适应症苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。药理作用苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。苯妥英锌腹腔注射的ED50和LD50分别为mg/kg和kg,治疗指数与苯妥英钠接近，刺激性比苯妥英钠小。在亚急性毒性试验中，白细胞总数和血小板数似有减少趋势，血红蛋白含量和血清谷丙转氨酶活力无较大改变。1.动物实验证明，本品对超强电休克、惊厥的强直相有选择性对抗作用，而对阵挛相无效或反而加剧，故其对癫癎大发作有良效，而对失神性发作无效。2.另外本品缩短动作电位间期及有效不应期，还可抑制钙离子内流，降低心肌自律性，抑制交感中枢，对心房、心室的异位节律点有抑制作用。3.其稳定细胞膜作用及降低突触传递作用，而具抗神经痛及骨骼肌松弛作用。4.本品可抑制皮肤成纤维细胞合成（或）分泌胶原酶。其主要有效成分是苯妥英，用于治疗癫痫大发作，对大发作有明显的对抗作用，增加剂量对小发作也具有一定的作用，但不如大发作明显.该药呈强碱性，口服对胃肠道刺激性大，而且长期服用可致眼球震颤、共济失调、机体锌缺乏等副作用.二、实验目的1.学习二苯羟乙酸重排反应机理。2.掌握用三氯化铁氧化的实验。3、实验原理苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。苯妥英锌化学名为5,5-二苯基乙内酰脲锌，化学结构式为：苯妥英锌为白色粉末，~227℃（分解），微溶于水，不溶于乙醇、氯仿、乙醚。合成路线如下：四、实验主要仪器和试剂及物理常数1、相关物质的性质1）苯妥英钠 中文名: 苯妥英钠;5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐 英文名:7372 Phenytoinsodium 别名: 5,5-Diphenylhydantoinsodiumsalt;Sodium5,5-diphenyl-2,4-imidazolidinedione;5,5-Diphenyl-2,4-imidazolidinedionemonosodiumsalt 分子结构: 分子式: C15H11N2NaO2 分子量: 物理化学性质 性质描述: 白色粉末。易溶于水，溶于乙醇，几乎不溶于乙醚、氯仿。在空气中渐渐吸收二氧化碳而析出苯妥英。苯妥英熔点295-598℃，不溶于水，无臭，味苦。 安全信息 安全说明: S22：不要吸入粉尘。S45：出现意外或者感到不适，立刻到医生那里寻求帮助（最好带去产品容器标签）。S36/37/39：穿戴合适的防护服、手套并使用防护眼镜或者面罩。 危险品标志: Xn：有害物质 危险类别码: R22：吞咽有害。R43：皮肤接触会产生过敏反应。R62：有削弱生殖能力的危险。R63：可能危害未出生婴儿。 2）苯妥英 中文名:5587 苯妥英;5,5-二苯基海因 英文名:75763 5,5-Diphenylhydantoin 别名: 5,5-Diphenyl-2,4-imidazolidinedione;Phenytoin 分子结构: 分子式: C15H12N2O2 分子量: 物理化学性质 熔点: 293-295ºC 水溶性: <100MLAT19ºC 性质描述: 熔点293-295°C 安全信息 安全说明: 1、出现意外或者感到不适，立刻到医生那里寻求帮助（最好带去产品容器标签）。2、避免暴露——使用前先阅读专门的说明。3、穿戴合适的防护服和手套。 危险品标志: T：有毒物质Xn：有害物质 危险类别码: 1：吞咽有害。2：有限证据明其致癌作用。3：可能致癌。R61：可能对未出生的婴儿导致伤害。4：可能危害未出生婴儿。3）安息香 中文名称： 二苯乙醇酮 中文别名： 苯偶姻;安息香;二苯基乙醇酮;苯甲醇苯甲酮;苯甲酰苯甲醇;苯基-α-羟基苯甲酮;1,2-二苯-2-氧化乙醇-[1];2-羟基-2-苯基苯乙酮;1,2-二苯羟乙酮;(±)-安息香醇;二苯羟乙酮;苯偶姻;(±)-苯甲酰苯甲醇 英文名称： Benzoin 英文别名： 2-Hydroxy-1,2-diphenylethanone;2-hydroxy-2-phenylacetophenone;Alpha-hydroxy-a-phenylacetophenone;Alpha-hydroxybenzylphenylketone;benzoylphenylcarbinol;bitteralmondoilcamphor;hydroxy-2-phenylacetophenone;DL-benzoin 分子式： C14H12O2 分子量： 分子结构： 密度： cm3 熔点： 134-136℃ 沸点： 343°Cat760mmHg 闪点： °C 蒸汽压： at25°C 物化性质： 性状白色或淡黄色结晶溶解性不溶于冷水，微溶于热水和乙醚，溶于乙醇其他性质可还原费林氏液，与浓硫酸作用生成联苯酰。在乙醇中与钠汞齐作用生成氢化苯偶酰。在250℃时与氢碘酸作用生成联苯酰。 产品用途： 用作医药中间体，也可用于染料生产及感光性树脂的光增感剂、照相凹版油墨、光固化型涂料；是消除熔融粉末涂液中的气泡，也即消除形成膜针孔缺陷的主要因素；用于荧光反应检验锌,有机合成,作为测热法的及防腐剂等；是粉末涂料生产中除粉末涂料出现针孔的理想的助剂4）二苯羟乙酸 中文名:58156 二苯基乙醇酸;2,2-二苯基-2-羟基乙酸;二苯羟乙酸 英文名:38333 Benzilicacid 别名: Diphenylglycolicacid;2-Hydroxy-2,2-diphenylaceticacid 分子结构: 分子式: C14H12O3 分子量: 物理化学性质 熔点: 148-152ºC 沸点: 180ºC(13MMHG) 水溶性: L(25ºC) 性质描述: 针状结晶，苦味，高温下变深红色。熔点151-152℃。溶于热水、乙醇、乙醚，微溶于冷水。5）尿素 中文名:29121 尿素;碳酰二胺脲;涂硫尿素 英文名:9297 Urea 别名: Carbamide;Carbonyldiamine 分子结构: 分子式: CH4N2O 分子量: 物理化学性质 熔点: 131-135ºC 水溶性: 1080G/L(20ºC) 密度: 性质描述: 脲的性状：   溶于水、乙醇和苯，不溶于乙醚、氯仿。   白色结晶，无臭，有吸湿性。   熔点135℃(分解)，相对密度。   在高温下可进行缩合反应，生成缩二脲、缩三脲和三聚氰酸。   加热至160℃分解，产生氨气同时变为氰酸。 安全信息 安全说明: 1：防止皮肤和眼睛接触。 危险类别: 1：有限证据表明其致癌作用。2：对眼睛、呼吸道和皮肤有刺激作用。2、原料规格及配比 原料规格用量摩尔数 安息香CP六水合氯化铁CP7g冰醋酸CP尿素CP氢氧化钠20%3ml乙醇50%5ml盐酸10%适量氨水CP七水合硫酸锌CP试剂：氨水、乙醇、活性炭、冰醋酸、安息香、尿素、FeCl3·6H2O、20%NaOH、10%HCl、ZnSO4·7H2O仪器：熔点测定仪、球形冷凝管（标准口）、沸石、100ml圆底烧瓶（标准口）、250ml圆底烧瓶（标准口）、减压过滤装置(水泵、吸滤瓶、布氏漏斗、滤纸、玻璃塞、剪刀、玻璃棒)、10ml量筒、50ml量筒、100ml量筒、50ml烧杯、100ml烧杯、200ml烧杯、石棉网、滴管、pH试纸、天平、称量纸 5．实验方法和步骤（1）联苯甲酰的制备，冰醋酸，水3mL及沸石一粒111111加入安息香及沸石一粒稍冷，加水25mL及沸石一粒加入装有球形冷凝器的100mL圆底烧瓶中，石棉网上直火加热沸腾5min 回流50min 加热 加热 再加热至沸腾后，将反应液倾入200mL烧杯中，搅拌，放冷，析出黄色固体，抽滤结晶用少量水洗，干燥，得粗品，测熔点，~90℃，计算收率。（二）苯妥英的制备联苯甲酰1g，尿素，20%氢氧化钠3mL，50%乙醇5mL及沸石一粒装有球形冷凝器的100mL圆底烧瓶中滤液用10%盐酸调pH6，析出结晶，抽滤。结晶用少量水洗，干燥，得粗品，计算收率。加入沸水30mL，活性碳g，煮沸脱色10min，放冷过滤（三）苯妥英锌的制备g苯妥英置于50mL烧杯中，加入氨水（15mL+10mLH2O），尽量使苯妥英溶解，如有不溶物抽滤除去。另取g加3mL水溶解，然后加到苯妥英铵水溶液中，析出白色沉淀，抽滤结晶用少量水洗，干燥，得苯妥英锌，称重，测分解点，计算收率。装置图（四）结构确证1.红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。2.核磁共振光谱法。【2】苯妥英锌的结构红外光谱图见附表。从图可得：吸收峰为区域为C-NH-C的特征伸缩频率，吸收峰为区域为Ph-H的特征伸缩频率， 吸收峰为区域为C-C的特征伸缩频率，吸收峰为~区域为C-O的特征伸缩频率，吸收峰为区域为C=N的特征伸缩频率，吸收峰为~区域为酰胺中C=O的特征伸缩频率。六、【其他合成路线及方法改进】方法一：（1）联苯甲酰的制备FeCl3·6H2O改成HNO3改进方法缺点：氧化剂用浓HNO3，会产生大量的NO2气体，腐蚀严重，因此造成本法污染严重，“三废”处理量大。原方法优点：三氯化铁使反应在较为温和条件下进行，产率提高。无废气排放，操作安全。（2）烧杯直火加热改成三颈瓶水浴加热优点:反应安全可靠，容易加料缺点：温度升高慢，可能达不到所需温度，反应时间长。（3）反应生成的苯妥英钠直接与硫酸锌反应优点：反应步骤，反应时间，反应物用量等都减少缺点：盐成盐反应所得的产物和反应物难分离纯化，反应不完全，所得的苯妥英锌产率低，操作可行性低。【3】方法二：苯甲醛缩合生成二苯乙醇酮(安息香)，经硝酸氧化后得二苯乙二酮，再与脲环合得苯妥英粗品，经三次重结晶的精品，在氨水中转成可溶性铵盐后与不同摩尔醋酸锌成盐。实验室中当苯妥英与醋酸锌摩尔比为2：l时，成盐一步收率为92．8％。【4】方法三：MazaahirKilwai等用碘作催化剂催化芳醛、苯偶酰或苯偶姻、醋酸铵，“一个反应瓶’合成2,4,5-三苯基咪唑。受“一瓶反应”启发，采用将苯偶姻、尿素、氢氧化钠在乙醇水溶液中回流“一瓶反应”合成苯妥英，用薄层层析法监测反应进程，2~3小时反应完全，产率%。 采用薄层层析法监测反应进程，可以有效的掌握反应时间，避免了为使反应完全而无谓的吧时间延长，节省时间和能源。一瓶反应合成苯妥英，减少了试剂使用和合成步骤，操作简便易行，产率高，可减少污染和废物排放，符合绿色环保节能理念，具有良好的应用开发前景。【5】七、相关资料1、苯妥英钠与苯妥英锌两药的毒性主要来源于苯妥英，与成盐时选用的无机离子关系不大，同时也支持了王氏等提出的锌离子在体内不易蓄积中毒的观点。2、苯妥英钠是癫痫的首选药物，但苯妥英钠味苦，吸湿性强，给生产、贮存和应用带来困难，且其水溶液pH值高，刺激性大，长期服用导致锌缺乏和小脑损伤等毒性反应。苯妥英锌与苯妥英钠相比，吸湿性和对限的刺激性较小，在大鼠口服的亚急性毒性试验中，Hb、BP、WBC、SGPT和病理组织学检查表明两药的毒性无显著差异。【4】3、苯妥英钠是强碱弱酸盐，水溶液碱性太强，（pH值在12以上），肌肉注射部位产生沉淀，静脉注射则易产生静脉炎，因而限制了它的临床应用范围。在动物实验中，由于药物水溶液与泪液pH的差值太大，必然产生刺激性。而苯妥英锌是弱酸弱碱盐，制成的混悬剂经测定，其pH值在5~7范围内，因此它的刺激性比苯妥英钠较小。4、用苯妥英锌治疗慢性癫痫病，可能有助于降低因小脑损伤造成的某些精神方面的毒副作用。【4】5、苯妥英钠是治疗显著的抗癫痫药，但其水溶液pH值太高，口服和积弱注射均产生刺激性；由于味苦，吸湿性较强，给生产，贮存和应用带来困难。据近期报道，大鼠长期服用苯妥英钠，脑重量减轻，肝内锌浓度降低，指出该药可能引起锌缺乏，而抗癫痫药物的药效基团是苯妥英，已有文献记载，因此，我们用锌来代替钠，来补充用药的锌损失，我们制备苯妥英锌，以改善苯妥英钠的上述确点。6、近年来的研究表明，苯妥英有促进创面愈合的作用，而锌离子则是烧伤后易丢失又是创面修复的必要微元素之一，有明显促进烧伤创面愈合的作用。作用机理：增加成纤维细胞数量及创面毛细管数量，增加巨噬细胞的功能，促进上皮细胞向创面生长，加速创面愈合，此外还具有糖皮质激素拮抗作用和减少创面细菌数目的作用，降低创面感染。【6】7、抗癫痫作用临床不良反应：刺激牙龈增生。附注：1、目前文献中制备二苯乙二酮采用的催化剂主要有FeCl3。6H２O作氧化剂可以使反应在较为温和的条件下进行，同时产率也有所提高。若产物呈油状析出，应重新加热溶解，然后静置任其冷却，必要时可用两头封口的毛细管代替玻璃棒擦瓶壁，或放入晶种以诱发结晶。硝酸作氧化剂，产生了大量腐蚀性的棕黄色NO2气体，使用做氧化剂，可避免上述污染。氧化步骤中用代替硝酸，可以使反应在较温和的条件下进行，而且收率有所提高。2、在苯妥英的合成中，应分批加入１５％NａＯＨ溶液，若一次性加入，则会产生副反应，使溶液颜色过深，若脱色不完全所得产物呈黄色，且降低产率。本反应直接酸化得到苯妥英，如果是无定形的泥状，则难以烘干，而且不纯。此时可用８０％的乙醇进行重结晶，再用乙醇洗涤而纯化，得到苯妥英的白色针状晶体。八．思考1.试述二苯羟乙酸重排的反应机理。答：反应历程是：第一步是氢氧根进攻其中的一个羰基碳原子（快步骤），然后芳基带电子迁移并对临位羰基原子进行亲核加成（慢步骤），接着分子内酸碱中和即完成整个反应。二苯羟乙酸二苯羟乙酸重排并不局限于芳香族二酮，其它的脂肪族、脂环族及杂环的a---'酮，也可以发生这类重排。如：2.为何不利用第二步反应中已生成的苯妥英钠，直接同硫酸锌反应制备苯妥英锌，而是把已生成的苯妥英钠制成苯妥英后，再与氨水和硫酸锌作用制备苯妥英锌答：制备苯妥英钠时，用了过量的NaOH,必须用HCL将它除掉，再用温和的氨水和ZnSO4反应制备苯妥英锌。不除掉NaOH，将生成Zn（OH）2.3、三氯化铁氧化安息香得二苯乙二酮的反应中，为什么醋酸要在回流装置中安装好后放入，而不是和安息香一起先放答：因为醋酸是为了防止氯化铁水解，同时增强三价铁的氧化性（醋酸会和三氧化铁反应从而使其丧失氧化性），所以必须在三氧化铁和安息香充分反应后再加醋酸。4、安息香制备二苯乙二酮时加水的目的答：加水是为了降低体系的饱和度，使析出的晶体较大。5、为什么临床上一般选用苯妥英锌，而不选用苯妥英钠答：苯妥英钠是疗效显著的抗癫痫药物，但其水溶液pH值太高，口服和肌注均产生刺激性。由于味很苦，吸湿性较强，给生产、贮存和应用带来困难，据近期报道，大鼠长期服用苯妥英钠，脑重量减轻，肝内锌浓度降低，指出该药物可能引起锌缺乏。因此，我们制备苯妥英的锌盐，以改善苯妥英钠的上述缺点。6、三氯化铁催化安息香氧化的机理是什么安息香氧化成时，还可以用什么方法答：三氯化铁不是作为催化剂，而是作氧化剂，把安息香中的醇羟基氧化为酮羰基，自身还原成二氧化铁。7、氧化剂为什么用FeCl3，能否用其他试剂代替答：在第1步反应中，可作为氧化剂的试剂很多，如在水溶液中可用HNO3、KMnO4／H+、CuSO4／Py、BI2O3／H+等；有机溶剂可用DMSO／(COCl)2／CH2Cl2、Pr4N-t-RuO4一等[1]。但这些试剂不是价格昂贵就是腐蚀严重、收率低。本法采用的方法避免了上述不足，尤其改善了传统工业生产中用HNO3氧化产生大量腐蚀性气体的不足。九．参考文献【1】.【2】.王沛：《制药工艺学实验》当前第:25——26页[苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。苯妥英锌化学名为5,5-二苯基乙内酰脲锌]【3】.陈新:《苯妥英钠合成实验的改进》，(皖西学院化生系；安徽仿生传感与检测技术省级实验室，安徽六安237012)[（1）联苯甲酰的制备FeCl3·6H2O改成HNO3（2）烧杯直火加热改成三颈瓶水浴加热（3）反应生成的苯妥英钠直接与硫酸锌反应]【4】.蒲其松李毓倩崔刚陆天才：《苯妥英锌的制备及初步药理学研究》，(石河子医学院药学系一医学系，新疆8B2000)中国医药工业杂志,1991,22（7）：308-310【5】.刘志良张康华曹小华陈福山吕国阳：《苯偶姻“一瓶反应”合成苯妥英》，（九江学院化工学院江西九江332005）【6】.中国临床药理学与治疗2003Apr;8(2):192—1〖7〗.胡喜兰,施鹏飞,2许兴友,王大奇,朱本艳.锌配合物的合成、晶体结构与抗微生物活性[J].无机化学学报,2008,24(2):241-242〖8〗.全国普通高等专科教育药类教材__药物化学实验_（第2版）〖9〗冯金城，麦禄诚．苯妥英钠的制备[J]．天津大学学报(自然科学版)，2000，20(3)：70—72．[联苯甲酰1g，尿素，20%氢氧化钠3mL，50%乙醇5mL及沸石一粒]