安乃近注射液工艺再验证方案

河南官渡兽药制造有限公司 安乃近注射液工艺再验证 颁发部门：生产技术部 起草：日期： 文件编码：SOP71500101 审核：日期： 页数：17页 批准：日期： 复制份数：4份 生效日期： 分发部门：总经理、质保部、车间、档案室 变更记载：修订号： 变更内容摘要：一再验证目的：1我公司年月安乃近注射液工艺验证报告中再验证周期项规定：再验证周期为二年，依据规定对安乃近注射液工艺进行再验证，以确保验证合格的验证状态没有发生漂移、确认安乃近工艺规程是可靠的、可重复的；可以始终如一生产出合格的产品。2用安乃近注射液连续生产三批、、，10ml/瓶，每批8000支，以证明所有设备、各个系统仍能达到设计并符合GMP要求。二适用范围：适用于小容量注射剂车间安乃近注射液工艺的再验证；当特定的厂房、设施、设备、工艺条件发生改变时，应对安乃近生产工艺进行改变性再验证。三再验证小组及职责 姓名 职务 职责 徐超军 组长 1、制订安乃近工艺再验证计划；2、负责再验证管理的日常工作及安乃近工艺再验证工作的协调；3、负责安乃近工艺再验证方案的审核；4、实施验证并同时培训、考核人员； 杜书伟 组员 起草安乃近工艺再验证方案，收集验证资料、数据； 高李强付守清 组员 1、取样，检验，检验结果；2、验证报告，验证文件管理；3、参与验证方案制订、会签验证报告； 王永胜王磊王袁强 组员 1、参与验证方案制订，2、收集验证资料、数据、会签验证报告；四再验证前的准备工作：1安乃近注射液生产工艺验证前的准备工作1.1本次对安乃近注射液所做工艺验证是每隔一段时间进行的定期再验证。1.2在做安乃近工艺再验证前，已对所用厂房、设施、空气净化系统、工艺用水系统、主要生产设备进行了再验证。1.3主要设备的清洁，已经过再验证。1.4原辅料、包装材料经检验合格。1.5检验仪器、计量器具经校验合格。2人员培训：2.1目的：检查参加该产品生产及检验的所有人员的培训情况；以确认其能胜任本职工作。2.2检查方法：查阅培训档案、现场提问等。2.3检查内容：A兽药管理法及实施条例、兽药GMP。B安全防护知识。C微生物基础知识。D进入生产区更衣程序。E所在岗位的操作规程、工艺规程、清洁规程、维护保养操作规程F所在岗位的质量控制标准。2.4合格标准：A接受过相关培训并经考核合格.B培训及考核应在有效期内。3人员健康检查：3.1目的：检查参加该产品生产及检验的所有人员的健康情况，确认人员健康情况是否符合GMP要求。3.2检查方法：查阅各相关人员的健康档案。3.3合格标准：参加了规定项目的健康检查，各项指标正常。3.4培训及健康检查表（见附件5）五、验证内容：1生产过程和各部分生产过程的说明，流程图，关键工序。1.1生产过程和各部分生产过程的说明：按生产指令单领取安乃近粉、偏重亚硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠，在浓配罐中加入配制量1/2的注射用水,加入计算量的乙二胺四乙酸二钠、偏重亚硫酸钠搅拌使溶解；然后再加安乃近粉搅拌至完全溶解，最后加入0.1%的活性炭搅拌脱色，粗滤至稀配罐中，补加注射用水至足量，测PH在规定范围内（5.5-6.5）；用经过完整性测试合格的孔径为0.22um的过滤器,精滤至灌封岗位,灌封、灭菌。包装成规定规格即可。1.2安乃近注射液工艺流程图见附件2。1.3关键工序：1.3.1洗瓶及瓶干燥灭菌：洗瓶及瓶干燥灭菌是安乃近注射液的一个关键工序，瓶子的清洁度、干燥度会直接影响到成品的质量，而超声波洗瓶机、注水机注水水温、注水频率、甩水机甩水时间，远红外隧道灭菌烘箱的干燥温度、时间会影响瓶子的洁净度，所以应对洗瓶设备的清洗效果、远红外隧道灭菌烘箱的灭菌效果予以验证。1.3.2配液：配液是安乃近注射液的关键工序，此工序将安乃近、附加剂等混合均匀，如果混合不均匀，会造成成品均匀度不一致，有效成份含量会出现偏差，所以搅拌时间应合适。如果滤过不合格，会造成药液澄明度不符合规定，所以应对微孔滤膜过滤器的滤膜完整性进行验证。1.3.3灌封：灌封是安乃近注射液的成型工序，灌封装量差异在生产过程中不可能一直测定，只能每隔一定的时间测定一次，因为灌封装量直接关系到成品的内在质量，所以应对拉丝灌封机的灌装量予以验证。封口质量直接影响到产品收率，因此应对封口质量进行验证。1.3.4灭菌：灭菌的好坏直接影响到产品的质量，由于安乃近注射液为无菌制剂，因而应对灭菌的时间、灭菌温度与灭菌效果进行全面验证。1.3.5包装：包装为安乃近注射液的最后一道生产工序，包装的好坏直接影响产品的质量，因此应对包装的过程全面验证，用以证明现行的工艺条件下能始终如一生产出合格的产品。1.3.6成品：成品是安乃近注射液完成各生产工序的产品，各生产工序在生产交接中是否对产品造成污染，成品经过各生产工序生产后是否能保证成品质量，因此应对成品的质量全面验证，用以证明现行的生产工艺条件能始终如一生产出合格的成品。2安乃近注射液生产工艺验证项目2.1配液2.2洗瓶及瓶干燥灭菌2.3灌装2.4灭菌2.5包装2.6成品3再验证周期：3.1再验证周期根据此次验证结果制定。3.2当影响产品质量的主要因素，如工艺条件、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备、生产过程或某一规程发生了改变，对已确定的产品质量特性有明显影响时，要进行再验证。4验证内容：4.1配液过程验证4.1.1验证目的：配液过程的验证，是为了验证现行的工艺条件下、药液的含量、pH值、澄明度是否能够始终如一达到规定的质量标准。4.1.2操作方法及规程：生产前，先做滤芯起泡点试验，合格后方可生产。具体做法为:按生产指令单领取安乃近粉、乙二胺四乙酸二钠、偏重亚硫酸钠，在浓配罐中加入配制量1/2的注射用水,加入计算量的乙二胺四乙酸二钠、偏重亚硫酸钠搅拌使溶解；然后再加安乃近粉搅拌至完全溶解，最后加入0.1%的活性炭搅拌，粗滤至稀配罐中，补加注射用水至足量，循环搅拌20分钟，在精密过滤器后的取样阀取样。4.1.3取样检验规程和质量标准：于精密过滤器的终端取样阀位取配制好的药液作为供试品，照安乃近注射液检查项目下含量检测方法分别检验，其安乃近的含量应分别占标示量的96.0-103.0%；测pH值5.5-6.5；澄明度检查，应符合要求，共取连续生产的三个批次。4.1.4所用试验仪器及其校正：所用试验仪器详见安乃近注射液检验操作规程项下有关内容，实验中所用的仪器已经过校正，且使用时在其校正合格期内。4.1.5滤芯完整性测试记录 滤芯 标准规定 起泡点压力 结论 测试人 0.45um 0.22um 结论 检查人：复核人：日期：4.1.6含量、PH值、澄明度测试记录 搅拌时间 项目 标准规定 批号 20分钟 含量测定 PH值 澄明度 结论 检查人：复核人：日期：4.2洗瓶及瓶干燥灭菌过程验证：4.2.1验证目的：洗瓶过程的验证，是为了验证现行的工艺条件下，洗瓶机、注水机、甩水机、水温和远红外隧道灭菌烘箱的干燥温度下瓶子的清洁度、干燥度是否能够始终如一达到规定的质量标准。4.2.2操作方法及规程：安瓿置洗瓶机中注满水,用甩水机甩去安瓿中水，甩水后安瓿瓶壁要求不挂水珠；粗洗用纯化水,精洗用注射用水，注水机注水压力≥0.2MPa，精洗水温为50℃以上，将清洗后安瓿置远红外隧道灭菌烘箱内，以320℃干燥5分钟，具体操作方法见洗瓶岗位操作规程中有关内容。4.2.3取样和检验规程、质量标准：干燥后安瓿取样20支，灌注与药液量相当的合格注射用水，封口时注意瓶口污染，在灯检箱下进行观察，剔除有可见物的安瓿，计取安瓿清洁合格率。每批取样三次，共取连续生产的三个批次。 批号 洗瓶水的澄明度 淋瓶 甩水 干燥灭菌 抽样量 瓶子用注射用水振摇后取样 注水压力（MPa） 水温（℃） 时间（分） 时间（分） 温度（℃） 支 澄明度 20支 20支 20支 结论 检查人：复核人：日期：4.2.4试验原始数据及其整理4.3灌装过程验证4.3.1验证目的灌装过程的验证，是为了验证现行的工艺条件下、灌装的装量和封口质量，是否能够始终如一达到规定的质量标准。4.3.2操作方法及规程：启动拉丝灌封机，调节灌装量，灌装成10ml/支的注射液，具体操作参见安乃近注射液工艺规程中有关内容。4.3.3取样和检验规程质量标准：在安乃近注射液灌装过程中每隔10分钟取样1次，每次取10支，每批取样4次，总计40支，分别测定其装量，具体方法见安乃近注射液中间产品检验操作规程，每支装量应在10.0-10.5ml内，共取连续生产的三个批次。4.3.4所用试验仪器及其校正：所用试验仪器详见安乃近注射液检验操作规程项下有关内容，实验中所用的仪器已经过验证，且使用时在其验证合格期内。4.3.5试验原始数据及其整理4.3.5.1试验原始数据 批号 灌装量（ml）/封口质量 A1 A2 A3 A4 A5 A6 A7 A8 A9 A10 B1 B2 B3 B4 B5 B6 B7 B8 B9 B10 C1 C2 C3 C4 C5 C6 C7 C8 C9 C10 D1 D2 D3 D4 D5 D6 D7 D8 D9 D10 A1 A2 A3 A4 A5 A6 A7 A8 A9 A10 B1 B2 B3 B4 B5 B6 B7 B8 B9 B10 C1 C2 C3 C4 C5 C6 C7 C8 C9 C10 D1 D2 D3 D4 D5 D6 D7 D8 D9 D10 A1 A2 A3 A4 A5 A6 A7 A8 A9 A10 B1 B2 B3 B4 B5 B6 B7 B8 B9 B10 C1 C2 C3 C4 C5 C6 C7 C8 C9 C10 D1 D2 D3 D4 D5 D6 D7 D8 D9 D10 结论 检查人：复核人：日期：A代表第一次取样B代表第二次取样C代表第三次取样D代表第四次取样灌装量、封口质量以“∨”表示合格,以“×”表示不合格4.4灭菌过程验证4.4.1验证目的：灭菌过程验证是为了证实，现行工艺规定的灭菌温度、灭菌时间能够始终如一地使产品达到规定的质量要求。4.4.2操作方法及规程：将灌封后的中间产品装入真空检漏灭菌柜中，进行100℃热压蒸汽灭菌30分钟，具体操作方法见灭菌岗位操作规程。4.4.3取样和检验规程、质量标准：灭菌结束后，打开出口门，于相当于灭菌车内的如图位置取样作为供试品，每个样品取4支，共取5个样。照无菌检查法检验，应符合规定。共取连续生产的三个批次。取样采用五点取样法，即在最上层定两个取样点（灭菌车中心点左、右30cm处），最下层定两个取样点（灭菌车中心点左、右30cm处），第5个取样点在消毒车的约中心处，5个取样点如下图所示。4.4.4所用检验仪器及其校正：所用试验仪器已经过校正，且使用时在其校正合格期内。4.4.5试验原始数据及其整理4.4.5.1试验原始数据 批号 设置灭菌温度 设置灭菌时间 运行灭菌温度 运行灭菌时间 结论 检查人：复核人：日期：4.4.5.2原始数据整理 批号 灭菌前药液带菌量 灭菌后药液带菌量 结论 检查人：复核人：日期：4.5安乃近注射液印字、包装过程验证4.5.1验证目的：安乃近注射液印字、包装过程验证是为了证实现行的工艺条件生产的安乃近注射液成品能够始终如一达到规定的质量标准。4.5.2操作方法及规程：将安乃近注射液安瓿倒入印字机进瓶斗中，开动机器，将印字后成品装入包装盒中，装箱，具体操作见安乃近注射液生产工艺规程中有关内容。4.5.3取样和检验规程、质量标准：在生产过程中分别取样观察检验，共取连续生产的三个批次，质量标准见下表。4.5.4检验结果及判定 项目 质量标准 批号 检验结果 印字 端正、到位、清晰 □合格□不合格 □合格□不合格 □合格□不合格 装小盒 数量准确，扣合严密、到位 □合格□不合格 □合格□不合格 □合格□不合格 装箱 数量准确，排列整齐、封合严密，有产品合格证 □合格□不合格 □合格□不合格 □合格□不合格 结论 检查人：复核人：日期：4.6安乃近注射液成品验证4.6.1验证目的：安乃近注射液成品验证是为了证实现行的工艺条件各生产工序在生产交接中是否对产品造成污染，成品经过各生产工序后是否能保证质量。4.6.2取样和检验规程、质量标准：按成品取样规程，对包装好的成品随机取样，按安乃近注射液检验操作规程进行检验。应符合安乃近注射液质量标准，每批取样1次，共取连续生产的3个批次。4.6.3所用试验仪器及其校正：所用试验仪器详见安乃近注射液检验操作规程项下有关内容，实验中所用仪器已经过校正，且使用时在其校正合格期内。4.6.4试验原始数据及其整理分析。 批号项目标准 性状 无色至微黄色澄明液体 鉴别 呈本品项下正反应 澄明度 不合格率不得过6.5% PH值 5.5-6.5 颜色 与黄色3号标准比色液比较，不得更深。 装量 每支注射液的装量均不得少于标示量 含量测定 应为标示量的96.0-103.0% 无菌检查 符合规定 结论 结论人：复核人：日期：5安乃近注射液生产工艺验证总结 验证项目 验证情况 详见工艺验证条款 配液 □符合规定 □不符合规定 4.1 洗瓶及瓶干燥灭菌 □符合规定 □不符合规定 4.2 灌装 □符合规定 □不符合规定 4.3 灭菌 □符合规定 □不符合规定 4.4 印字、包装 □符合规定 □不符合规定 4.5 成品 □符合规定 □不符合规定 4.6 结论 检查人：复核人：日期：6.验证结果评定与结论：验证小组根据验证情况对验证结果进行综合评审，做出验证结论，由验证领导小组做出是否批准的决定及负责发放验证证书。对验证结果评审应包括：A、验证试验是否有遗漏？B、验证实施过程中对验证方案有无修改？修改原因、依据以及是否经过批准？C、验证记录是否完整？D、验证试验结果是否符合标准要求？偏差及对偏差的说明是否合理？是否需要进一步补充试验？六、附件附件1、验证方案修改申请及批准书附件2、安乃近注射液生产流程图。附件3、批生产记录与SOP现场检查记附件4、验证资料检查记录附件5、培训及健康检查记录表附件1.验证方案修改申请及批准书 验证方案名称 验证方案编号 修改内容 修改原因及依据 修改后方案 起草人部门负责人年月日 验证小组审批 验证小组：年月日附件2.安乃近注射液生产工艺流程图图例100000级区10000级区附件3批生产记录与SOP现场检查记录 文件名 存放地点 检查结果 检查人 检查时间 生产指令、包装指令 称量记录 小容量注射剂车间理瓶岗位批生产记录 小容量注射剂车间洗烘瓶岗位批生产记录 小容量注射剂车间贮瓶岗位批生产记录 小容量注射剂车间配制岗位批生产记录 小容量注射剂车间灌封岗位批生产记录 小容量注射剂车间灭菌岗位批生产记录 小容量注射剂车间灯检岗位批生产记录 小容量注射剂车间批包装记录 原辅料备料称量岗位标准操作规程 小容量注射剂车间理瓶岗位标准操作规程 小容量注射剂车间洗烘瓶岗位标准操作规程 小容量注射剂车间贮瓶岗位标准操作规程 小容量注射剂车间配制岗位标准操作规程 小容量注射剂车间灌封岗位标准操作规程 小容量注射剂车间灭菌岗位标准操作规程 小容量注射剂车间灯检岗位标准操作规程 小容量注射剂车间外包岗位标准操作规程 附件4：验证资料检查记录 设备名称 存放地点 检查结果 检查人 检查时间 空气净化系统验证报告 纯化水系统验证报告 注射用水系统验证报告 工艺用气验证报告 超声波洗瓶机（CBX）验证报告 HAD-2型隧道灭菌烘箱验证报告 药液过滤系统验证报告 AAG型安瓿拉丝灌封机验证报告 AM-2.0安瓿检漏灭菌柜验证报告 配药系统清洁验证报告 AAG6/5-10型安瓿拉丝灌封机清洁验证报告 附件5培训及健康检查记录表 姓名 岗位 培训考核情况 健康检查情况 检查结果 ••A5••A1••A2••A3••A4注射用水多效蒸馏纯化水饮用水电渗析理瓶安瓿原辅料配制粗滤过滤粗洗稀配精滤精洗过滤干燥灭菌灌装冷却封口灭菌、检漏外包装材料包装入库灯检印字贴签1