肾性骨病的中西医治疗研究

肾性骨病的中西医治疗研究 58 福建中医药20o7年2月第38卷第1期 FujianJournalofTCMFebruary2007,38(1) - 综述? 肾性骨病的中西医治疗研究 许艳芳,吴广文.,刘献祥,万建新 (1.福建医科大学附属第一医院,福建福州350005;2.福建中医学院,福建福州 350108) 关键词:肾性骨病;中医疗法;西医疗法:综述 中田分类号:R681文献标识码:B文章编号:1000—338X(2007)01-0058-03 肾性骨病(renalosteodystrophy,ROD)是肾功能 减退时一组从过度的甲状旁腺素(PTH)分泌导致的 高转化损害到与正常或低血删水平相关的低转 化损害的矿物质代谢紊乱.几乎累及所有终末期'肾 衰竭患者.它可引起骨骼的严重损害,表现为骨软 化,纤维性骨炎,骨性关节炎,骨质疏松,骨硬化,骨 性佝偻病等,并可加重钙磷代谢异常,引起皮肤瘙 痒,贫血,神经系统及心血管系统损害等[1].可分为 广义肾性骨病与狭义肾性骨病两类:广义的"肾性骨 病",是指一切和肾脏有关的骨病或病因与肾脏有关 的骨病,如肾小管酸中毒伴发的软骨病,肾病综合征 时发生的骨病等;狭义的"'肾性骨病"又称'肾性骨营 养不良,是指发生于慢性肾功能衰竭(CRF)时的代 谢性骨病,可视为CRF的重要的并发症,重者可伴 有多系统病变.根据骨组织转运的动力学变化又可 以分为高转运型,低转运型和混合型(在不同的患者 中二者呈不同的组合[2).自2O世纪6O年代以来随 着我国透析人群的增加,透析技术的进步带来的透 析患者寿命的延长.我国透析患者的肾性骨病发病 率也越来越高,且治疗效果并不理想,严重影响了患 者的生活质量. 1中医治疗 中医学虽然没有肾性骨病的记载.但本病可归 于中医"骨痿","虚劳","骨痹"等范畴.其病因病机 主要强调肾的作用,如《辨证论?痿证门》中指出:"肾 空干涸,何能充足于骨中之髓耶,《素问?肾气通天 论》有云:"肾气乃伤.高骨乃坏."即将骨骼的退变和 肾气(精)衰退联系起来.现代医家对肾性骨病的认 识也基本一致:各种病理因素使肾气衰弱,造成慢性 肾衰,使精不能生髓,骨失所养而出现本病.故对于一 般的肾性骨病多采用"补肾壮骨"的治则来治疗本病. 因此一些医家在治疗肾性骨病中辨证地运用补肾药, 采用温'肾阳,滋肾阴,补肾壮骨等中药来治疗,收到不 同程度的效果.徐氏等[33报道.据"肾主骨"理论而组 成的益肾壮骨汤对肾虚证骨损害的症状改善总有效 率达97.22%.张氏等[4]学者在研究补肾活血汤发现 该方具有延缓肾衰进程,减轻肾衰程度,改善肾衰状 态下的低血钙,减轻骨丢失等作用.关氏等[5]学者研 究发现.中药和西药均能较好地降低血P,rH,骨谷氨 收稿日期:2006-12—15 酸蛋白(BGP),P3和尿中二氢嘧啶脱氢酶(DPD)的 浓度,提升血钙浓度,改善骨组织病理损害,且保护 肾功能,中药明显优于西药.朱氏等(6]学者报道.应 用以黄芪,何首乌等为主的补'肾益气中药,可使模型 动物的骨密度提高,骨小梁体积增大,骨的质量得到 改善.补肾中药对骨组织局部调节因子也有正性影 响而发挥改善骨骼质量的作用,并能使肾脏线粒体 的损伤得到修复,腹胀明显改善,线粒体嵴排列致密 等.这些研究结果为临床运用补肾法治疗肾性骨病 提供了依据.也同时说明了补肾法在肾性骨病中的 治疗价值是肯定的.安氏等[7]学者根据"肾主骨"的 中医理论.自拟补骨汤采用中西医结合治疗肾性骨 病总有效率达85%.张氏等[B]学者研究发现补肾活 血法治疗后,血清全段甲状旁腺素(I-PTH),骨特异 性碱性磷酸酶(BAP)水平较治疗前均有所下降,单 纯补肾法治疗后血清I一删,BAP水平较治疗前均 显着升高,认为补肾活血中药可以缓解肾性骨病患 者甲状旁腺功能亢进的状态,有效改善骨代谢异常, 从而延缓肾性骨病的进展. CRF导致的肾性骨病有其特殊之处,它不是单 纯的肾虚骨病.不是单用"补肾壮骨"就能奏效.治疗 对策在于辨证治疗中要兼顾CRF的病理特点.CRF 为脾肾衰败,正虚邪实.寒热错杂之证,病因病机复 杂,具有"虚,瘀,浊,毒"的病理特点.故在肾性骨病 中不能纯补,蛮补,峻补,否则将适得其反,致闭门留 寇之弊.应在辨证的基础上灵活运用补虚,化瘀,祛 浊,解毒法.为此,我们在临床上应采用健脾益肾,理 气活血,泄浊解毒法,攻补兼施,只有把各种影响肾 气作用的病理因素祛除后,才会肾精充足,其精充养 于骨.另外,在常规治疗慢性肾衰竭的基础上酌情加 用补骨脂,骨碎补,自然铜,煅龙牡等药物.收到了较 好的疗效.在脏腑辨证上,也不可拘泥于肾,需兼顾 肝脾.肝主筋,主藏血,筋束骨,筋骨相连.而脾主肌 肉四肢,主运化.生气血,为后天之本,营养骨骼.所 以调补肝脾对于CRF和肾性骨病都是至关重要的. 并没有违背了"肾主骨"的理论.而是深化了"肾主 骨"的理论. 2西医治疗 2.1高转运型骨病的治疗 2.1.1控制血磷:?传统治疗措施:传统治疗[9]中常 用磷结合剂.常用的磷结合剂有:a.含铝磷结合剂: 第1期许艳芳等:肾性骨病的中西医治疗研究59 80年代常用.有骨和中枢神经毒性,现仅用于服含 钙的磷结合剂无效或少数有反应的患者Ib.含钙磷 结合剂:严重高磷血症患者不用,以免Ca,P乘积过 高引起软组织钙化.副作用有高钙血症,便秘,腹泻, 消化不良,腹痛,消化道出血,心律失常等.?非钙, 非铝的磷结合剂的应用:盐酸多丙烯胺(商品名Re. nagel,又名骨胶)是一种新型不含钙,铝的磷结合 剂,结合磷的能力与碳酸钙相当,与醋酸钙的治疗效 果无明显区别[1们.但Renagel不增加钙负荷.很少引 起高钙血症.有研究表明.Renagel可延缓尿毒症大 鼠软组织钙化与血液透析患者冠状血管及主动脉钙 化出现的时间[1o.11】.维持血浆P<I.5mmo1/L时. Renagel剂量约为2400~5280ms/dtn】.Renagel的 另一个优点是能降低血浆总胆固醇及低密度脂蛋白 胆固醇.最近有文献报道.为维持血浆磷<1.5retool/ L,Renagel每天的剂量大约为3×(88o---1760)rag, 为保持血浆磷<1.5mmol/L.所需用的Renagel总量 相对较大,价格也很高,这是其主要缺点f9Il引.?其 他新型磷结合剂:包括镧磷结合剂(1anthanum— chlor4ide—hydrate),多核氨氧化铁(polynucleariron hydroxide),酮戊二酸钙(calciumKetoglutarate),烟酸 的药体(Nicertno1),碳酸镧(Lanthanum—chloride—hy. drate)等. 2.1.2维持血钙的正常水平,使钙负荷最小化:慢 性肾脏病(CKD)患者由于磷的储留,骨骼对PTH的 抵抗,维生索D低下等因素,常可导致低钙血症.钙 制剂尤其是含钙磷结合剂的广泛应用,早年透析液 相对高的含钙量以及活性维生索D的补充.低钙血 症很快地得到纠正.矫枉过正,若监测不够,高钙血 症,钙负荷过度又常成为钙代谢紊乱的一个主要方 面.血钙增多,钙磷乘积增加,是骨外移位钙化的主 要原因;长期高血钙又可抑制PTH的增生与分泌. PTH下降又可导致低运转型骨病的发生.因此.CKD 患者应定期监测血钙.将其维持在相应的目标范围 内.?纠正低血钙:对于低血钙伴有低钙症状或全 段甲状旁腺激索(iPTH)高于目标值的患者.应补充 钙剂或使用活性维生素D制剂.同时须防止高血 钙;透析患者血钙水平>2.54mmol/L(10.2mg/a1) 时应采取措施.如减少或停用含钙制剂及活性维生 素D,使用低钙透析液(1.25mmol/L或更低).使血 钙尽量接近正常值低限.?降低高血钙:当血钙> 2.625mmol/L.即诊断为高血钙症.处理措施:减少或 停用含钙的磷结合剂,减少钙的摄人;若使用活性维 生索D,应减量或停用,直至血清钙恢复;CKD5期 的透析患者有高血钙时,可使用低钙透析液(1.25 mmol/L左右)3,4周. 2.1.3活性维生索D的应用:活性维生素D是治疗 继发性甲旁亢的重要药物,国内肾脏病学界的专家 对此药在继发性甲旁亢中的临床应用达成了共识 [153 .应用活性维生索D不仅有利于继发性甲旁亢相 关骨病即高转化性骨病的治疗,也有利于继发性甲 旁亢所致的其他脏器损害的好转.但是如果过度应 用活性维生素D,易引起高钙血症和钙磷乘积升高, 导致软组织和血管钙化,并可增加无动力性(动力缺 陷性)骨病的发生率.因此,使用期间,必须严格监测 血iPTH,钙,磷和钙磷乘积等[1们.目前国内活性维生 素D制剂有骨化三醇[1,25一(OH)2D3]和阿法骨化 醇[1a-(OH)D3]. 2.1.4CaR激动剂(calcimimelics):CaR激动剂[】能 模仿甚至增强细胞外Ca2+对甲状旁腺细胞的作用, 属苯烷基胺类化合物.可快速(3Orain以内)降低血 删,Ca2+浓度并刺激降钙索分泌.抑制甲状旁腺组 织增生.对肾性骨病也有治疗作用,是治疗次级甲旁 腺功能亢进(SHirr)的有效药物. 2.1.5血液净化治疗:血液透析时透析液Ca2+最好 能处方透析,对Ca,P紊乱可一过性纠正,对H清 除效差.多数研究表明,血液透析滤过血浆置换,血 液灌流对高H有一定疗效,但易反跳,不能替代 药物[9]. 2.1.6钙敏感受体激动剂(Calcimimeticagents):钙 敏感受体激动剂是甲状旁腺钙敏感受体(CasR)的激 动剂,如R2568,AMG073等,可有效抑制甲状旁腺 H的释放.因该类制剂不含钙,故不会引起高钙血 症和钙磷乘积增加,有较好的应用前景.此类药物国 外已用于临床[171. 2.1.7拟钙物质:钙受体位于甲状旁腺主细胞与甲 状腺C细胞上.但在肾与骨中也有表达.拟钙物质 (Cinacal—cet)和神经肽S的同源受体(NPSR)可引起 钙受体变构而提高其对钙的亲和力,钙受体与钙驱 动的缺失可使PTH受到抑制.拟钙物质可使PTH减 少.ca,P及钙磷乘积降低[18].H降低时Ca与P 从骨中释放减少.骨化三醇与拟钙物质可用于治疗 甲旁亢.但用药时应参考血清H,ca,P与钙磷乘 积.在Ca与钙磷乘积低时.应选用骨化三醇治疗;Ca 与钙磷乘积高时首选拟钙物质.因其能更精确的控 制血清P,rH浓度.此药不仅可以快速达到治疗目 标.在控制肾性骨病与心血管事件的发生方面有很 好的前景. 2.1.8骨形态蛋白一7(BMP-7):BMP-7作为新的治 疗ROD药物尚处研制阶段.BMP一7影响ROD患者 成骨细胞的形态与数量:SHirr时,减少骨的重吸收, 增加骨形成;酸碱失衡(ABD)中.BMP一7维持骨的正 常转换速率.国外学者已应用BMP一7成功治疗了患 有ABD的大鼠模型.最近.已证明BMP一7可增加骨 沉积,纠正离子紊乱及延缓血管钙化&". 2.1.9手术治疗:?肾移植:该法可使肾功能恢复, 通过恢复体内维生素D活性产物的生成而反馈抑制 PTH.血磷,钙恢复正常水平,缓解肾性骨病,甚至痊 愈.?经皮酒精注射治疗术(PEIT):PEIT是外科 治疗继发甲状旁腺功能亢进方法之一.PElT的效果 受最大直径>10mill腺体数目和血管密度的影响. 在有一个腺体最大直径超过10mm情况下,治疗效 60福建中医药第38卷 果好;随着最大直径超过10mm腺体数目增加.治 疗效果欠佳;患者腺体血管密度小,治疗效果好.反 之则相反[.?甲状旁腺切除术:对于有生化,x线 及组织学证据的严重继发性甲旁亢并能排除有铝相 关性骨病可能的患者,当内科治疗不能奏效时,通过 手术切除甲状旁腺,消除PTH过度产生对骨的作 用.新近有报道经皮注入无水酒精造成甲状旁腺破 坏亦可取得相似效果.?甲状旁腺次全切除术:该 法[17]主要用于顽固性高钙血症,H水平严重升高 (>1pg,L)伴难以控制的瘙痒,明显的软组织钙化 (尤其是心血管钙化),纤维性骨炎而内科治疗难以 控制者,缺血性软组织损伤伴溃疡及坏死者等. 2_2低转运型骨病的治疗:低转化性骨病多发生在 高转化性骨病的后期或晚期阶段.主要表现为"铝相 关性骨病"或无动力性骨病.目前对铝中毒有了高度 的认识,"铝相关性骨病"发生率大大降低,而低转运 型骨病中的无力型骨病,近年来发生率有增加的趋 势,其原因除铝中毒外还有:?老年人;?糖尿病;? 含钙制剂与高钙透析液;?活性维生素D制剂的过 度应用;?铁的聚集;?促红细胞生成索(EPO)的应 用;?长期高镁血症;?酸中毒;?糖皮质激素的应 用等.预防措施主要为:祛除引起ABD的铝性或非 铝性高危因素,有铝中毒者可给予去铁胺治疗(一般 3个月后骨铝显着降低.临床症状改善.且副作用少 见[);控制高血磷;适当补充钙剂,调节透析液钙的 浓度,以避免高钙血症;避免过度抑制PTH,合理应 用维生素D制剂;严格掌握甲状旁腺切除指征,避 免手术切除过多的甲状旁腺;肾移植后合理应用或 适当注意减少激素用量;重组人生长激素(rhGH) 的应用. 3小结 肾性骨病是慢性肾脏病及透析患者的重要并发 症,应重视早期防治,并针对骨病类型采取合理的综 合治疗措施.在应用活性维生素D制剂治疗期间, 应密切监测血钙,血磷和I一删水平.避免高钙血 症,高磷血症,转移性钙化和无动力性骨病的发生. 与此同时,结合中医的整体观念和辨证论治,充分发 挥中医药的优势,进一步研究中药特别是补肾壮骨 药物对肾性骨病患者的影响.将中西医有机地结合 起来,最终将为ROD的防治开辟一个广阔前景. 参考文献: [1]Salusky1B,Goo~nlfinWG.Cardiovascularcal-cificationinend- stagerenaldiseese[J].NephrelDialTransplant,2002,17(2):336- 339. 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