11_HSD1参与海马和下丘脑_垂体_肾上腺轴的神经内分泌调节

11_HSD1参与海马和下丘脑_垂体_肾上腺轴的神经内分泌调节 ( ) 医 学 版 东 南 大 学 学 报 2( ) 2009 , A ug; 28 4 : 358 360 ( )?358? J Sou thea stU n iv M ed Sc i Ed i 2 22β11HSD1参与海马和下丘脑 垂体 肾上腺轴的神经内分泌调节 李小荣 , 钟历勇 ()首都医科大学附属北京天坛医院 内分泌科 , 北京 100050 222β[关键词 ] 11羟类固醇脱氢酶 1型 ; 海马 ; 下丘脑 垂体 肾上腺轴 ; 糖皮质激素 222( ) [文章编号 ] 16716264 2009 04035803 [中图分类号 ] R58 [文献标识码 ] A 222β( ββ 11羟类固醇脱氢酶 1 型 11hyd roxyste ro id de21. 2 11HSD 1的生理作用 22β( β) hyd rogena se typ e 1 , 11H SD1 是 糖 皮 质 激 素 glu2 11H SD 1具有双向活性 ,催化糖皮质激素 C11 位 的酮基和羟基之间的氧化还原反应 。其在体内主要起 )coco rtico id, GC 代谢酶 ,调节局部组织中有活性的糖 (着还原酶作用 , 使无生物活性的可的松 啮齿类为脱 222 ( 皮质激素水平 。下丘脑 垂体 肾上腺轴 hypo tha lam ic )(氢皮质酮 转化为有生物活性的氢化可的松 啮齿类 2)p itu ita ryad rena l axis, H PA 是调控 GC的重要反馈轴 ; 而海马是 调 节 H PA 功 能的 重 要中 枢组 织 , 也 是 与 认 2) β为皮质酮 ,调节局部 GC 的浓度 。 11H SD1 有 组 织 知 、学习 、记忆功能密切相关的脑区 ,海马受高组织水 特异性 ,对循环中的激素可以进行受体前调节 ,改变局 平 GC的影响可引起年龄相关的认知功能障碍 。中枢 部激 素 的 生 物 效 应 , 放 大 受 体 介 导 的 组 织 激 素 作 2β部位 11H SD1 对海马 、H PA 的影响引起诸多学者的 [ 5 ] 关注 ,作者就这方面的研究进展作一综述 。 2β 用 。脂肪组织选择性高表达 11H SD1 的转基因小 鼠 ,其脂肪组织内皮质酮显著增 加 , 引 起脂 肪过 度 沉 [ 6 ] 积 ,最终导致中心性 肥胖 。中 心 性肥 胖的 发 生 , 将 2β 1 11HSD1的理化特性及生物学特性会引起胰岛素介导的葡萄糖摄取减少 、促进脂肪与蛋 白质分解 ,为糖异生提供底物 ,增加肝糖的产生 ; 也会 1. 1 概述 [ 7 ] β2 β抑制胰 岛 细 胞 分 泌 胰 岛 素 , 血 糖 调 节 受 损 。因( )11H SD1是一种 NAD P H 依赖性酶 ,属断链脱 2β此 , 11H SD 1活性异常可能与代谢综合征以及肥胖的 氢 /还原酶蛋白超家族成员 ,肝 、肺 、脂肪组织 、骨 、生殖 [ 1 ] 2β腺和大脑均有不同程度的表达 。 11H SD1 表达水 2 型糖尿病发病有关 。 平受多种因素相互影响与调节 。皮下及网膜脂肪细胞 2β2 11H SD 1 与 H PA 222α ( αα) 经肿瘤坏 死因 子 tumo r nec ro sis fac to r, TN F、 22β白介素 1 b、瘦素等作用后 , 11H SD1 表达呈剂量依赖 2. 1 HPA 的一般生理学特性 2性增加 ;胰岛素样生长因子 1 作用后 ,呈剂 量依 赖 性 H PA 是机体重要的神经内分泌免疫调控系统 ,维 [ 2 ] 22ββ下降 。 11H SD1 基 因 敲 除 小 鼠 由 于 体 内 无 11 持内环境平衡 ,调节各种应激反应 。当机体处于应激 2α H SD1 的表 达 , 脂 肪 基 质 细 胞 中 瘦 素 、抵 抗 素 、TN F( 状态时 ,下丘脑合成促肾上腺皮质激素释放激素 co r2mRNA 水平较野生型显著降低 ,过氧化物酶激活物增 2 )tico trop in re lea sing ho rmone, CRH 增多 , CRH 经垂体 22γ( 值受体 表达 p e roxisom e p ro life ra to rsac tiva ted recep 2 ( 门脉系统作用于腺垂体 ,刺激促肾上腺皮质激素 ad2 [ 3 ] 22γ γ)to rs, PPAR 明显升高 。进一步研究发现 ,给予 ) renoeo rtico trop ic ho rmone, ACTH 的 合 成 及 分 泌 , 后 者 2γPPAR 配体噻唑烷二酮类药物后可显著抑制脂肪细 (再作用 于 肾 上 腺 皮 质 , 最 终 引 起 GC 灵 长 类 为 皮 质 [ 4 ] 2β胞中 11H SD1 水平和活性 ,影响脂肪细胞的分化 , )醇 ,啮齿类为皮质酮 水平增加 ,保护机体免受应激损 增强胰岛素敏感度 ,这可能是噻唑烷二酮类药物改善 伤 。正常情况下 ,循环中 GC 水平受 H PA 的正反馈作 胰岛素抵抗的机制之一 。 用和激素本身负反馈作用的双向调节 。 H PA 的负反 馈调节位点位于下丘脑室旁核以及垂体前叶水平 ,需 ( ) [作者简介 ] 李小荣 1983 2,女 ,北京人 ,在读硕士研究生 。 E2m ail: lixiao rong0111 @ yahoo. com. cn [通讯作者 ] 钟历勇 E2m a il: zhongliyong@ 126. com 要强调的是位于下丘脑前方的海马也是 H PA 的高位 ,但上述研究表明无论是基础状态还 赖于负反馈通路 负反馈位点 。当机体 GC水平升高时 ,负反馈于海马 、 2β是应激状态下 , 11H SD 1基因敲除小鼠的 ACTH 及皮 下丘脑和垂体 ,抑制 CRH 和 ACTH 的分泌 ,从而减少 质酮均处于较高水平 ,也就是说血浆皮质酮水平的升 肾上腺 GC的分泌 ,维持机体的动态平衡以及内环境 高并没有通过负反馈通路有效地抑制 ACTH 分泌 ,提 稳定 。 2β示 11H SD1 基因敲除小鼠的 H PA 调控失常 ,敏感度 下降 。 2β 2. 2 11HSD 1在 HPA 和海马的分布 H PA 对 GC 负反 馈 的 不 敏 感 可 以 由 多 种 因 素 所 2β11H SD 1免疫活性样物质在新生大鼠中枢神经 致 ,如血浆中皮质类固醇结合球蛋白表达增多 ,游离型 系统中广泛分布 。大鼠于出生后第 1、5、11 天下丘脑 2 β的皮质酮水平降低 ; 11H SD1 活性的改变导致相关 2 β11H SD1 表达 水 平 高 , 第 15 天 表 达 水 平 下 降 ; 而 第 2β1、7天 11H SD 1在海马表达水平较高 ,第 15 天也开 组织 GC水平下降 ;或者海马 、下丘脑等组织中皮质激 [ 8 29 ] 始逐渐下降 至 成 年 水 平 。大 鼠 出 生 后 第 15 天 左 素受体亲和力 、数量的改变等等 。该研究显示皮质类 右 ,其 H PA 开始成熟并具有对外界反应的功能 ,这可 固醇结合球蛋白和靶细胞的皮质激素受体并没有受到 22ββ能与 11H SD1 在此时开始下降有关 。成年大鼠 11 2β11H SD1 活性丧 失的 影 响 , 仍 维 持 其 正 常 水 平 及 功 [ 10 ] H SD1在海马 、新皮质和小脑表达较多 ,有利于维持 2β能 ,除 外 由 其 导 致 的 H PA 对 GC 不 敏 感 。 11H SD1 脑内局部的皮质酮水平 ,在促进组织生长发育和成熟 基因敲除小鼠在 H PA 的负反馈中枢位点如海马 、下丘过程中发挥重要作用 。海马是与学习记忆功能密切相 脑和垂体局部有活性的 GC 水平下降 ,减弱了组织激 关的脑区 ,也是 GC介导认知功能损伤的主要靶区 ,该 素的生物效应 ,因此 ,推测 H PA 的功能障碍与该区域 22 ββ区域 11H SD 1 的 表 达 有 其 特 殊 的 意 义 。 11H SD1[ 12 ] 2 β的 11H SD1 表达缺少有关 。基因敲除小鼠海马皮质酮水平降低 , GC 介 导的 认 知 2β功能障碍减弱 ,故推测 11H SD 1 可能参与对认知 、情 2β2. 4 11HSD 1对海马功能的影响 [ 11 ] 感和记忆的调节 。海马神经元的存在和功能维持需要一定量的 GC , 2β值得强调的是 , 11H SD 1 在 H PA 的负 反馈 中 枢 但长期高 GC 水平可选择性损伤海马 ,表现为细胞突 位点如海马 、下丘脑和垂体有广泛表达 ,因此 ,中枢神 起变短 ,细胞膜皱褶 ,并有细胞出现核裂解 ,形成凋亡 2β经系统 11H SD1 表达水平与活性对 H PA 及海马的功 小体 ,出现海马体积减小以及认知功能障碍等 ,且随着 能有明显影响 , 已受到很多学者的关注 。 年龄增长而加剧 。对库欣氏综合征患者及 A lzhe im e r 2β 2. 3 11HSD 1抑制 HPA 的负反馈作用 患者等认知功能的研究发现 ,认知受损的程度及海马2 β11H SD 1 与 H PA 共 同 参 与 对 GC 的 调 节 。当[ 13 ] 2β体积的减小程度与 GC 水平呈正相关 。 11H SD1 2β11H SD1 活性 发 生 改 变 时 , 局 部 GC 水 平 也 发 生 变 在海马内主要起还原酶的作用 ,使得局部有活性的 GC 2β化 ,影响 H PA 功能 ,调节循环中 GC 水平 。 11H SD1 水平升高 ,放大组织激素的生物效应 ,间接影响海马正 是小鼠体内唯一催化 11 脱氢皮质酮转化为皮质酮的 常功能 。 GC生物效应的发挥依赖于 GC 水平及与其 2β酶 ,因此 , 11H SD 1基因敲除小鼠血浆皮质酮水平则 受体结合率 。 [ 3 ] 2β将全部依 靠 H PA 调 节 。对 11H SD1 基 因 敲 除 小 如前所述 ,海马是 H PA 的上一级调节中枢 ,其局 鼠的研究发现 :基础血浆 ACTH 和皮质酮的水平均增 2β部 11H SD 1活性的异常将影响 H PA 的正常功能 。基 高 ;持续给予 10 m in 的刺激后 , H PA 受应激刺激引起 ACTH 和皮质酮的分泌高峰 ,发现基因敲除小鼠的峰 2 β础研究发现 ,老年小鼠海马内 11H SD1mRNA 水平降值明显高于野生鼠 ,而且高峰时间延长 ;糖皮质激素受 体 mRNA、激素结合球蛋白水平与野生鼠相比无明显 [ 14 ] 2β 低 ,但血浆皮质酮水平反而升高 ,提示 11H SD1 在[ 12 ] 变化 。海马组织的表达与年龄相关 ,老年时表达下降 、活性降 2 β上述结果表明 , 11H SD 1 基因敲除小鼠的 H PA 低 ;另外 ,因为局部有活性 GC 水平的下降 ,减弱了对 对 GC的敏感度降低 。 H PA 功能正常时 ,循环中高水 H PA 的负反馈调节 ,故表现为 H PA 功能亢进 ,循环中 平的 GC通过负反馈作用于下丘脑和垂体 ,抑制 CRH 和 ACTH 的合成及分泌 ,使得肾上腺皮质分泌 GC 减 GC水平升高 ,出现与年龄老化有关的认知功能障碍 。 少 ,维持循环中 GC的正常水平 。应激条件下 , H PA 功 2β 老龄 11H SD1 基 因 敲 除 鼠 血 清 皮 质 酮 水 平 长 期 升能被激活 ,皮质酮分泌增高 ,而分泌峰值后的恢复也依 高 ,但 GC相关的学习障碍较野生老龄鼠减少 ,提示局 2部神经元内皮质酮因缺乏 11 脱氢皮质酮的还原补充 2β而降低 ,选择性抑制 11H SD 1 可能对随年龄老 化 而 [ 15 ] 2β出现 的 海 马 功 能 下 降 起 保 护 作 用 。因 此 , 11 H SD1 活性降低虽然会升高循环中皮质酮水平及损害 ()( )?360? 2009年 8 月 , 28 4 东南大学学报 医学版 hyd roxyste ro id dehyd rogena se typ e 1 exp re ssion and ac tivity H PA 的调节 ,但它也会在局部组织产生有利影响 ,如 2( ) [ J ]. J B io l Chem , 2001 , 276 16: 1262912635. 对海马神经功能的保护作用 。 海马组织具有丰富的糖 β[ 5 ] SECKL J R , WAL KER B R. M in ireview: 112hyd roxyste ro id de2 ( 皮质激素受体 glucoco rti2 hyd rogena se typ e 1: a tissue2sp ec ific amp lifie r of glucoco rtico id ( ) co id recep to r, GR 和盐皮质激素受体 m ine ra lco rtico id2( ) ac tion [ J ]. Endoc rino logy, 2001 , 142 4: 13711376. )recep to r, MR 表达 , MR 对 GC 的亲和力明显高于 GR ,[ 6 ]MA SU ZA K I H , PA TER SON J , SH IN YAMA H , e t a l. A tran s2 低浓度的 GC 首先与 MR 结合 , 只有较高浓度时如应 gen ic mode l of visce ra l obe sity and the m e tabo lic synd rom e 激状态或昼夜节律分泌高峰才与 GR 结合 ,且 GR、MR 2( ) [ J ]. Sc ience, 2001 , 294 5549 : 21662170. 的激活程度影响海马神经元的兴奋状态和神经信号的 2β[ 7 ]DAVAN I B , KHAN A , HUL T M , e t a . l Typ e 1 11hyd roxyste2 传出与传入 。MR 的激活能够维持海马神经元的兴奋 ro id dehyd rogena se m ed ia te s glucoco rtico id ac tiva tion and in su2 lin re lea se in p anc rea tic isle ts [ J ]. J B io l Chem , 2000, 275 性 ,而 GR 的过度激活将引发海马神经细胞的损伤过 [ 16 ] 2( ) 44: 34841 34844. 2 β 程 。脑内GC激活相应受体可能由 11H SD 1 进行2β[ 8 ]万顺伦 ,廖茂瑶 ,郝如松 ,等 . 糖皮质激素代谢酶 11羟基类 2β 受体前的 调 节 。研 究 发 现 海 马 组 织 中 11H SD 1 和固醇脱氢酶 1型在新生大鼠脑内的分布与表达 [ J ]. 解剖学 [ 17 ] 2βGR 共存于 同 一个 神经 元 内 , 一 方 面 11H SD 1 活 2( ) 报 , 2003, 34 4: 353356. 性异常时会增加海马局部 GC 的浓度 ,过度活化 GR , [ 9 ]WAN S L , L IAO M Y, SUN K, e t a l. Po stna ta l deve lopm en t of 损伤海马神经元 ,影响学习记忆过程 ; 另一方面 ,细胞 11 be ta2hyd roxyste ro id dehyd rogena se typ e 1 in the ra t h ippo2 内活化的 GC无需离开细胞就可以在原位和其受体结 2( ) camp u s[ J ]. J N eu ro sc i R e s, 2002 , 69 5 : 681 686. 合产生作用 ,可能影响 MR、GR 的兴奋比例 ,间接影响 [ 10 ] MA TTSSON C, LA I M , NOBL E J , e t a l. O be se Zucke r ra ts 海马的功能 。 have reduced m ine ra loco rtico id recep to r and 11be ta2hyd roxys2 te ro id dehyd rogena se typ e 1 exp re ssion in h ippocamp u s: imp li2 ca tion s fo r dysregu la tion of the hypo tha lam ic2p itu ita ry2ad rena l 3 总结与展望 2( ) axis in obe sity[ J ]. Endoc rino logy, 2003 , 144 7 : 29973003. 2β综上所述 , 11H SD 1参与中枢神经系统的功能调 [ 11 ] YAU J L , NOBL E J M , KEN YON C J , et al. L ack of tissue glu2 2β节 ,尤其 是海 马 、H PA 复杂 的神 经 内 分 泌 调 节 。 11 2βcoco rtico id reac tiva tion in 11hyd roxysteriod dehydrogena se H SD1 基因敲除小鼠脑内 GC缺乏 ,使得 GC对 H PA 的 typ e 1 knockout m ice am elio ra te s age2re lated lea rn ing impa ir2 负反馈调节减弱 ,引起血浆皮质酮水平升高 ;但由于海 2( ) m en ts[ J ]. P roc N a tl A cad Sci U SA , 2001, 98 8: 47164721. 马内皮质酮水平较低 ,对海马的发育 、成熟和功能维持[ 12 ] HARR IS H J , KO TEL EV TTSEV Y, MULL IN S J J , e t a l. Intra2 22ββce llu la r regene ra tion of glucoco rtico id s by 11hyd roxyste ro id 有利 。鉴于 11H SD1 功能异常可 继发 胰岛 素 抵抗 、 22( β) dehyd rogena se 11HSD 1 p lays a key ro le in regulation of 向心性肥胖 、脂代谢紊乱等改变 ,对于一些与代谢综合 222βthe hypo tha lam ic2p itu itary2ad renal axis: ana lysis of 11HSD 1 征相关的中枢神经系统疾病 ,如脑血管病 、认知功能异 2β2常等的 11H SD 1 变化和调控机制的深入研究 , 可 望 ( ) defic ien t m ice [ J ]. Endoc rino logy, 2001, 142 1: 114120. 为治疗带来突破性线索 。 [ 13 ] SAND EEP T C, YAU J L , MACLULL ICH A M , e t a l. 11 be ta2 hyd roxyste ro id dehyd rogena se inh ib ition imp rove s cogn itive func tion in hea lthy e lde rly m en and typ e 2 d iabe te s [ J ]. P roc [参考文献 ] 2( ) N a lt A cad Sc i U SA , 2004, 101 17 : 67346739. [ 14 ] YAU J L , SECKL J R. 11be ta2hyd roxyste ro id dehyd rogena se β2 [ 1 ]WAL KER E A , SR EWAN T P M. 11hyd roxyste ro id dehyd ro2typ e 1 in the b ra in: th ick ing the glucoco rtico id soup [ J ]. Mo l gena se: unexp ec ted connec tion [ J ]. Trend s Endoc rino l M e tab, 2( ) P sych ia tr, 2001, 6 6 : 611 614. 2( ) 2003, 14 7: 334339. [ 15 ] SECKL J R , YAU J L , HOLM ES M , e t a l. 11be ta2hyd roxyste2 [ 2 ] TOML IN SON J W , MCOR E J , COO PER M S, e t a l. R egu la tion ro id dehyd rogena se s: a nove l con tro l of glucoco rtico id ac tion in of exp re ssion of 11be ta2hyd roxyste ro id dehyd rogena se typ e 1 in 2( ) the b ra in [ J ]. 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