多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症的诊治进展

多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症的诊治进展 ?综述? 多种酰基辅酶,脱氢酶缺乏症的诊治进展 邢雅智(综述)邱文娟(审校) 【摘要】多种酰基辅酶,脱氢酶缺乏症是一种较为常见的脂肪酸代谢紊乱，，临床现高度异质，常有 呕吐、酸中毒以及脂质沉积性肌病表现，根据血多种酰基肉碱升高及尿中戊二酸等有机酸升高可明确诊 断。新生儿发作型临床表现重，预后较差;核黄紊治疗反应性患者给予核黄素治疗可完全纠正其临床症状及生化紊乱;核黄素无反应者应同时给予低脂、低蛋白、高碳水化合物饮食，并预防急性代谢紊乱的发作。 ,关键词】 多种酰基辅酶,脱氢酶缺乏症;戊二酸血症?型;电子转运黄素蛋白;电子转运黄索蛋白(泛醌氧化还原酶,,,,,,,,,, ,, ,,,,,,出,,, ,,,,,,,, ,, ,,,,,,,, ,;,,?,,, ,,,,,,,,,,,鼬,,,,,,,;, ,,,, ,,,,,,，,，, ,,,,,,,,( ,,,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,; ,,,,;,,,,锄，,,,,,,; ,,, ,,,,,,,,; ,,,,,,,,，,,,,,,,, ，,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,; ,,,,,,;,，,, ,,,,;,,,，,,,,,,,,,,,,,,,,,，,;,,,, ,, ,,, ,,,,,,,, ,,,,,,,,,,，,,,,,,,, ,,,,,,，,,,,, 【,,,,,,;,】 ,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,, ,,,,;,,,;,(,,,,),, , ;,,,,, ,,,,,, ,,,,, ,, ,,,,,,,;,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,(,;,,,,,, ,, ;,,,,;,,,,,,, ,, ,, ,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,，,,, ,,, ;,,,,;,, ,,,,,,,,,,,,,, ,, ,,,,舭,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,(,,,, ;,, ,, ,,,,,,,,, ,, ,,, ,,,,,,,,, ,, ,,,,,,,, ,,,,—;,,,,,,, ,, ,,,,, ,,, ,,,,,,; ,;,, ,,,,,,, ,,,,,,; ,;,, ,, ,,,,,(,,, ,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,,, ,,,,,, ,,,,,,,, ,,, ,,,, ,,,,,,,,,(,,,,,,,，,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,,,(;,, ;,,,,,,,,, ,,,,,),,,,,,,,,, ,,, ;,,,,;,, ,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,;,,,,, ,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,(,,,,,,,,,,,,，,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,,, ,,,,,, ,,,, ,,,, ,,, ,,,,,，,,, ,,,,,,, ,,,,,,，, ;,,,,,,,,,,,, ,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,,,( ， ,,, ,,,,,〕 ,,,,,,,, ,;,,(,,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,;,,,;,;,,,,,,,; ,,,,,,,, ，，;,,,;,,,, ,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,; ,,,,,,,,,,,,,,,,？,,,,,,,,,;,,,, ,,,,,,,, ,,,,,,,,,;,,,, 细胞线粒体内脂肪酸,氧化过程是机体多个器官 受体，位于线粒体基质内，接受来自于脂肪酸,,氧化过和组织的重要能量来源，脂肪酸氧化障碍是指脂肪酸 程中多种脱氢酶脱氢产生的电子，再转运至位于线粒, 氧化过程中所需酶的功能障碍导致其氧化受阻和供 体内膜的,,,,,，并经由,,,,,所结合的泛醌运至呼能障碍及中间代谢产物蓄积的一组疾病。多种酰基辅 吸链复合体?，产生,,,为机体供能。,，，’,’或,,,,,酶,脱氢酶缺乏症(,,,,,,,, ,;,,(,,, ,,,,,,,,,,,,, 缺陷均可引起线粒体呼吸链多种脱氢酶功能受阻，使,,,,;,,,;,，,,,,)是一种常见的脂肪酸氧化代谢紊乱， 其脱氢产生的电子不能下传，导致脂肪酸、支链氨基属常染色体隐性遗传。近年来随着串联质谱及气相质 酸、维生素,及能量代谢障碍，故本病命名为谱等技术的扩展及应用，越来越多的病例被报道，本文 ,,,,,】。由于气相质谱检测发现患者尿中有大量戊将对其临床表现、实验室检查、病因、分子病理机制及 二酸、异戊酰甘氨酸、乙基丙二酸及己二酸、辛二酸、癸治疗等进行综述。 二酸等二羧酸，该病又被称为戊二酸血症?型(,,,概述 ,,)。 ,,,,是由于编码线粒体的电子转运黄素蛋白 虽然,,,,发病率并无明确报道，但患者并不少(,,,),或,亚单位或电子转运黄素蛋白(泛醌氧化还 见。,,,,,,,等?,发现日本,,,所大型医疗机构,,,,原酶〔,,,(,,，又称电子转运黄素蛋白脱氢酶 年至,,,,年检出的,,例脂肪酸氧化障碍患儿中,,(,,,,,)〕的基因先天缺陷所致常染色体隐性遗传疾 例为,,,,(,,,)，提示,,,,是日本脂肪酸代谢紊病…。,,,及,,,,,是脂肪酸口氧化电子传递过程中 乱最常见病因之一。,,,,,,等,,对,,,,例肌肉活检关键的转运体，,,,为至少,,种线粒体脱氢酶的电子 的结果研究显示,,例有脂质沉积性肌病，其中有,例 为,,,,(,(,,)。我国,,,,例遗传代谢病高危筛查 ,,，:,,(,,,,,;,,(,(,,,,(,,,,,,,,,(,,,,(,,(,,, 所检出的,,例脂肪酸氧化障碍疾病中,例为,,,, 基金项目:国家自然科学基金资助项目(,,,,,,,,);上海市教委科研创新项日(,,,,,,) (,,(,,),】，而王鹋超等哺,对, ,,,例脑发育障碍患儿 作者单位:,,,,,,上海交通大学医学院附属新华医院上海市儿科 进行筛查，,,例遗传代谢病中,,,,有,例(,(,,)。医学研究所内分泌遗传代谢病研究室 提示,,,,在亚洲发病率较高。 万方数据 垦匾』～整望墨查垫～,至～旦蔓～～鲞箜～塑丛～旦笪,堕～璺业垫～,～～型:～～:塑～:,,临床表现及分型 性相关，一例患者经核黄素及饮食治疗，,,,,,,比值 ,,,,临床表现高度异质，易被延误诊断。根据 升至正常而,,,,,,明显降低?,。。因此,,,不仅可显发病年龄可以分为两大类:新生儿发作型及迟发型”,。 示疾病所致的脑实质中的生化异常，还可判断治疗效新生儿发作型根据其伴或不伴先天发育异常又被分为 果。 ，型和?型，先天发育异常以多囊肾最常见，其他还有 , ,,,,的分子病理学机制心肌病及面部畸形等;迟发型又称?型。新生儿发病 ,,,的,和,亚单位分别由,,,,和,,,,基因编的,,,,表型较重，常有低血糖脑病、肌张力低下、呼 码，,,,,,由,,,,,基因编码。迄今,,,,共报道了吸困难、脂肪酸及氨基酸的中间代谢物大量排泄，并有 ,,余种致病突变，总体上讲，,,,,患者所携带的突变特殊的汗脚气味，多于生后数日因低酮性低血糖、代谢 多为杂合突变，无明确的热点突变，突变高度异性酸中毒和脑病等死亡，也可出现类似迟发型患者肌 质哺,,’,引。从,,,,患者受累基因发生概率上看，病的表现。迟发型患者在生后数周至成年人均可发 ,,,,、 ,,,,和,,,,,的基因突变频率分别为,,,、病，临床表现多样且无特异性，多隐匿起病，临床表现 ,,,和,,,，提示,,,,,缺陷最常见，但这也可能与相对较轻，主要为间歇性肌无力，可累及躯干及四肢近 新生儿型患者过早死亡造成临床对其发病率低估有端骨骼肌，也可有心肌、肝脏受累。部分迟发型患者在 关…。疲劳或腹泻等应激下可急性发作，表现为嗜睡、呕吐、 ,,,,基因位于,,？,,—,,，共,,个外显子，编码电低血糖、代谢性酸中毒、肝大，严重时危及生命。迟发 子转运黄素蛋白的,亚基，与位于,,？,,(,含,个外型,,,,患者尿中戊二酸、乙基丙二酸、异戊酸以及 显子的,,,,基因所编码的,亚基共同组成,,,二聚多种二羧酸等代谢物水平在疾病间歇期可正常，这就 体，功能状态的,,,还包含一个黄素嘌呤二核苷酸给诊断带来了困难。因此，对于临床上肌病伴迅速恶 (,,,)及单磷酸腺苷(,,,)?引。,,,,,,,,等?利报道了化，尤其是应激引发的伴随呕吐及代谢改变的患者，应 ,例日本,,,,患者，突变均位于,,,,，但,例为新高度怀疑,,,,。此外，,,, 生儿发病重型患者，另,例为迟发型轻型患者，重型患黄素,的部分患者仅使用核 (即维生素,，)治疗可完全纠正临床症状和生化 者所携带的,,,,,突变接近于,,,的,,,结合域的紊乱，故根据对核黄素治疗的反应性，这部分患者被称 保守序列，而迟发型轻型患者所携带的,,,,,突变与为核黄素反应性,,,,，以迟发型多见旧,,,。 基因保守序列距离较远，提示,,,,突变所导致的,实验室生化检查及病理表现 ,,,,临床严重程度与基因突变的位置有关。,,,,, ,,,,患者实验室检查有血转氨酶和心肌酶谱升 等?引对携带,,,,或,,,,的,,,,患者成纤维细胞高，可伴低酮性低血糖，急性发作期可有代谢性酸中 ,,,印迹和蛋白印迹研究发现，均无,,,,或,,,,条毒。血串联质谱检测可有短、中和长链酰基肉碱升高， 带显现，说明患者的,,,,和蛋白表达存在缺陷。尿气相质谱可有戊二酸、乙基丙二酸、异戊酸及己 ,,,,,基因位于,？,,，含,,个外显子，编码,,,二酸、辛二酸、癸二酸等多种有机酸升高。因此，尽早 个氨基酸，是位于线粒体内膜的单体蛋白，有,个功能对临床可疑患者行血串联质谱检查及尿气相质谱分析 结构域:黄素腺嘌呤二核苷酸(,,,)结构域、,,,一,,簇可为,,,,患者的早期诊断及治疗提供帮助，对于新 及泛醌(,,)结构域以及线粒体的内膜结合区,引。多生儿进行血串联质谱筛查也可以提高,,,,的诊断 数研究表明，核黄素反应性,,,,患者多携带,,,,,率。患者皮肤成纤维细胞的脂肪酸流量分析显示 基因的突变;在以往所报道过的核黄素反应性,,,,,,,,,,,,,酶活性降低，其他呼吸链酶活性及细胞内 患者中，共发现了,,种,,,,,基因的错义突变，其中辅酶,,,水平降低或正常。肌肉活检显示肌纤维内 ,,种位于,,结合域，,种位于,,,结合域，余,种位大量脂滴沉积，以，型肌纤维受累为主，改良,,,,,, 于,,,,,区及膜结合区。,,,,年,,,,,等?副也发现,,三原色染色可见破碎肌红纤维，电镜下亦可见脂质沉 个核黄素反应性,,,,家系均至少携带一个,,,,,积性肌病的病理改变?引。头颅核磁共振可表现为脑 保守氨基酸的错义突变，这些突变多位于,,结合区，室旁白质脱髓鞘性白质脑病或者类似于多发性硬化症 少数位于,,,结合区。这些患者核黄素治疗有效性的白质病变以及脑积水等改变?引。磁共振波谱分析 的机制可能与外源性,,,可改善核黄素至,,的电子(,,,, ,,,; ,,,,,,,,;, ,,,;,,,,;,,,，,,,)还发现,,,,患 传递或使,,,结合区更易与,,,结合有关。早期研者发作期额叶胆碱，肌苷比值(,,,,,,)高于正常对照， 究也显示,,,(核黄素在体内的辅酶形式之一)可以作而,(乙酰天冬氨酸,肌苷比值(,,,,,,)低于正常值。 为一种分子伴侣或辅助因子，参与线粒体酰基辅酶,脑组织中,,,,,,值与病变过程中神经脱髓鞘的活动 脱氢酶和,,,蛋白的转录、翻译、翻译后的加工和稳 万方数据 旦堕些壁堂盘查垫～～芏～旦笙～～鲞筮～塑 ～型』堕～,璺～～～墅,垫～～～～尘:～～～?:～定过程。因此也有观点认为核黄素反应性,,,,患 结构上与其他类型的脂肪酸氧化障碍类似，应进食低者对于核黄素治疗反应性机制可能与,,,作为分子 脂、低蛋白及高碳水化合物的饮食。,,,,患者急性发伴侣辅助突变蛋白的折叠有关。 作期，首先限制脂肪和蛋白摄入，还应给予高热卡饮食 关于,,,,基因型与临床表型的相关性，曾经有 或静脉输注葡萄糖，抑制分解代谢，促进合成代谢，减少学者认为临床表型主要与突变类型有关，由等位 变类型决基因 酸性代谢物的产生，同时可给予左旋肉碱和甘氨酸，促 中较轻的突定，无义突变、框移突变及剪切突 进有毒酸性代谢物的排出，尽快纠正代谢性酸中毒。变会造成无义突变导致,,,,降解通路激活及,刚 综上所述，,,,,是一种可治疗的脂肪酸氧化障,,,,,酶复合体完全缺陷，临床表型较重，而错义突 碍疾病，其临床表现高度异质，临床疑诊患者应尽早进变及小片段缺失和插入突变有残余,,,,,,,,,,酶活 行血串联质谱、尿气相质谱等相关检查;对临床诊断患性，与轻型相关?,。,,,,,？,,,等他’研究认为造成，型 者进行分子生物学诊断不仅能够确诊，而且对其治疗,,,,患者的突变多为无义突变的纯合子或无义突变 和预后有一定的指导意义。,,,,患者在控制饮食同与严重影响,,,,转录突变的杂合子;，，型患者的突 时补充核黄素、辅酶,,,及肉碱可明显改善症状和生变多影响有重要功能的氨基酸或剪切位点;?型患者 化指标。迟发型患者可仅表现为肌病和肝功能异常。多是错义突变，且突变位置多不在酶的活性中心。 容易漏诊误诊。因此应普及对,,,,的认识，积极开,,,,,也指出临床表型轻重与,,,,,,,,,基因突变后 展临床生化和分子生物学研究，早期明确诊断，对降低的酶残余活性相关，即使残存有少量的酶活性也可阻 病死率和改善患者生活质量有重要意义。止先天畸形的发生。对,,,,患者成纤维细胞脂肪 参 考 文 献氧化流量测定的研究发现，，型、?型、?型患者肉豆蔻酸盐氧化活性分别为正常对照的,一,,、,,,,、 【, , ,,,,,,, ,,，,“,),,,, ,，(,,,,;,,,;, ,, ,,,;,,,, ,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,, ,, ,,,;,,,, ,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,:,,,？,,,,,, ,,,,,,,,,;,,,, ,, ,,,,,,;,,,一,,,;棕榈酸盐氧化活性分别为正常对照的 ,,,,,,,, ,,,, ,, ,,,,,,,,,,,(,,,; ,,,, ,;,, ,,, , , ,，,,,,，,,(,,):,,。,,、,,(,,,、,,,一,,,;提示不同表型其残 ,,,,(,,,,( 〔,〕,,,,,？,,, ,,，,,,,,,,,, ,,，,,,,, ,,，,, ,,(,,,, ,, ,,,,,,,,,,,,, ,,存酶活性有差异?引。 , ,,,, ,,,,,,, ,, ,,,,,,,, ,,,,?,,, ,,,,,,,,,, ,,,,, ,,,,;,,,;,:, ,,,,;,,,, 基因突变后酶残余活性不仅与基因突变的类型和 ,,,,,,,,, ,,, ,,, ,,,,;,, ,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,(, ,,,, ,,,,，,,,,， ,,,(,):,,,,,,,,,(位置相关，同时也受到温度和分子伴侣等因素的影响。 〔,〕,,,,,,, ,，,,,,,, ,，,,,,,,,, ,，,, ,,(, ,,,,,, ,, ,,,,,,,, ,,,,,,,,对,,,,(,,,,,突变的体外研究发现，,,?环境中突 ,,,, ,,,,;,,,,,,,, ,,,,, ,,,, ,,,,,,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,,?变蛋白的表达量及活性均显著低于,,。,时的酶蛋白; ,,,,;,,, ,,,, ,,,, ,, ,,,,(,,,,, ,,,，,,,,，,,(,):,,,(,,,( 〔,〕,,,,,, ,，,,,,;,, ,，,,,,, ,，,, ,,(,,,,,;,, ,,, ,,,,,,; ,,,,,,,, ,,,,,,,而环境温度上 ,,,,,,,,,调至,,?时，突变蛋白的降解速率明显 ,,,,,,, ,(,,?:,, ,,,,,，,,,,。,,(,):,,,—,,,(加快?副;研究还提示，,,,,(,,,,,突变蛋白的折叠方 〔,〕,,, ,,(,, ,，,,, ,,，,, ,,(,,,,;,,,, ,;,,,,,,, ,,, ,,,,,, ,,,,,, ,, ,,,,,,,,,, ;,,,,;,, ,,,,,, ,,,,,,;,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,,,, ,, ,,,,,:式虽然与野生型相同，但其与核黄素结合较松散，核黄 ,, ，,,,,,, ,,,,, , ,,,,,,,,, ,,,,,,(, ,,,，,,,,，,,(,):,,,—,,,(素浓度的增加可提高突变蛋白构象的稳定性及生物学 〔,〕王益,超，吴虹。王华，等(,,,,例脑发育障碍性患儿遗传代谢病疾 病谱区域性报告(实用预防医学，,,,,，,,(,):,,,,—,,,,(活性汜,。提示,,,,突变后的残余酶活性可受温度和 〔,〕,,,,,,, ,,，,,,,,,, ,,(,,, ,,,,,,,,; ,,, ,,,,;,,,, ,,,,, ,, ,,,,,,,,,分子伴侣等因素的影响，由此可以解释患者在发热时 ,,,,,,,,(,,,(,,, ,,,,:,;,,,,.