人类生成精子的基因_AZF的研究进展

人类生成精子的基因_AZF的研究进展 6 H su T C. H e red ita s, 1983; 98: 1 ) (( 7% 淋巴母细胞系与 6. 0%, 11. 1% 外周血 7 . , 1984; 226: 119926 Yun is JJ and So reng A LSc ience ) 细胞系。 这种现象可以解释头颈部肿瘤在 . , 1995; 334: 1978 B an S e t a lM u ta t io n R e sea rch 不同饮食习惯的人群中不同的发病率, 并可以 . , 1994; 5: 1219 Pop e scu N CC r it ica l R ev iew s in O nco gene sis 据此进行饮食预防。 10 V issch e r DW e t a l. D iagno st ic C y top a tho lo gy, 1994; 10: 五、应用与前景289 诱变剂敏感性是简便而又有效的发现肿瘤 11 P and ita T K and H it le lm an W N. In t J C ance r, 1995; 61: 易感性的方法, 它间接反映机体 修复能 DN A 738 力, 对于筛选肿瘤高危人群、及早预防有重要意 . , 1989; 11: 33712 Sch an tz SP and H su T CH ead & N eck 义。 对诱变剂敏感的头颈部肿瘤患者患第二个 . , Sp itz M R e t a lC ance r Ep idem io lo gyB iom a rk e r s & P re2 13 27 , 1993; 2: 329肿瘤的可能性比不敏感者大大增高, 而多发 ven t io n . , 1989; 49: 4626肿瘤往往是死亡的常见原因, 因此诱变剂敏感 Sp itz M R e t a lC ance r R e s 14 . ,Sp itz M R and H su T CC ance r D e tec t io n and P reven t io n 15 性对于评价预后也非常重要。 诱变剂敏感性可 1994; 18: 299 以筛选化疗保护因素。 如果染色体不稳定性作 李安太等. 中华医学杂志, 1996; 76: 228 16 为肿瘤形成的分子基础确定的话, 未来的化学 . , 1994; 37: 1317F irem an Z e t a lD is Co lo n R ec tum 17 预防应包括稳定染色体结构的试剂。 诱变剂敏 . , Bo ndy M L e t a lC ance r Ep idem io lo gyB iom a rk e r s & P re2 18 感性在头颈部肿瘤中的作用已较明确, 但在其 , 1993; 2: 103ven t io n 它与环境致突变剂关系密切的肿瘤中其重要性 . , 1995; 55: 557 W u X F e t a lC ance r R e s周宏远19 还有待阐述。 等. 中华医学遗传学杂志, 1995; 12: 174 胡晓彤 20 等. 浙江医科大学学报, 1995; 24: 261 参 考 文 献 21 . , 1991; 11: 1097H su T C e t a lA n t icance r R e s 22 . , 1991; 11: 1995H su T C and F u r lo ng CA n t icance r R e s 23 . , 1991; 162: 294T r izna Z e t a lA m J Su rg 24 1 . , H su T C e t a lC ance r Ep idem io lo gy B iom a rk e r s & P reven2 . , 1992; 12: 325T r izna Z e t a lA n t icance r R e s 25 , 1991; 1: 83t io n . , 1993; 17:T r izna Z e t a lC ance r D e tec t io n and P reven t io n 26 ( ) . , 1993; 72: 9912 Sp itz M R and Bo ndy M LC ance r supp l 575 . , 1993; 14: 25693 S t iva la L A e t a lC a rc ino gene sis . , 1990; 82: 1773Sch an tz SP e t a lJ N a t l C ance r In st 27 . , 1989; 43: 4034 H su T C e t a lIn t J C ance r 5 . , 1983; 3: 367C h e r ry LM and H su T CA n t icance r R e s 的研究进展人类生成精子的基因—— A ZF () 哈尔滨医科大学第二临床医学院 哈尔滨 150086张玉兰 康志海综述 张贵寅审校 ()哈尔滨医科大学遗传学教研室哈尔滨 150086 提要 不明原因的男性无精子或严重少精子, 在男性不孕症患者中占较大的比例。近几年, 精子生成基因—— () 的发现揭示了精子产生障碍的遗传学机制。该基因位于 染色体长臂 6 区, 由多个 , A ZF azoo sp e rm ic fac to rA ZF Y 位点组成。本文扼要回顾了特发性无精子症的细胞遗传学改变以及改变时对精子产生的影响。A ZF 已婚孕龄夫妇, 不孕症的发病率高达 10%, 此后相继研究均证实精子生成因子位于障碍1 4, 5 , 15% , 其中 13 由男性不育引起。特发性无 ƒ 染色体长臂的强荧光区。1988 年Y A n de r2精子症是男性不育中最严重的一种, 约占无精 6 等人在对 3 例 45, 男性患者研究中, 将 so n X 2 3 子患者 20% 。自 1976 年 等人发现 T iepo lo 精子生成基因——定位于 染色体的第A ZF Y 染色体长臂强荧光区缺失的病人, 精子生成Y 6 区间。 此后,等人应用无精子或严重少精M a 子患者 染色体长臂第 6 区间缺失部位探针, 染色体。推测尽管无常染 的兄弟均有正常的 Y Y ( 分 离 出 一 个 基 因 族 色质缺失, 但 染色体常染色质远端因异染色 Y ch rom o som e RN AY ), 。提出 是精 质完全缺失导致排列松散, 使其基因功能丧失, reco gn it io n m o t if YR RM YR RM 6 7 导致精子生成异常。证明 染色 - 子生成基因的候选基因。 继之后, A n de r so n Y M a R e ijo l 体与常染色体之间的易位, 当易位后的 染色Y 也在该区克隆出 另一个基因位点- A ZF DA Z 8 体片段缺失 的第 6 区间时, 临床表现无精 () Y q , 。 至此, 特发de le ted in azoo sp e rm iaDA Z 11 12 子症。和 也分别证实 ( A lve sa lo C h an d ley 性无精症的病因学研究进入一个新阶段 见附 )图。本文扼要回顾了特发性无精子症的细胞遗 缺失患者, 临床呈无精子症。Y q 传学改变, 以及 的发现, 其结构改变对精 A ZF 双着丝粒 及环状 染色体 缺失时,11 Y Y q子生成的影响, 指出今后的研究方向及意义。 导致无精子。 无 缺失的其它突变型双着 11 Y q 丝粒 及环状 染色体, 如不存在嵌合体, 均Y Y 13 出现精子生成异常。 提出不育症患者N e lso n 的生精细胞减数分裂染色体异常可能是因精子 发生被阻滞在精母细胞水平而不能继续分化成 14 精子。 证明, 精子发生受阻的不育患H u lten 者, 生精细胞减数分裂染色体明显异常, 初级精 母细胞第一次减数分裂同源染色体互换率降 低, 终变期存在不对称的双倍体、多倍体、单倍 体和染色体碎片。 染色体配对是减数分裂的必 15 a 要前提。在对 雄性不育鼠的研 ƒP au lX Sx rO 究中发现, 染色体拟常染色体区是减数分裂Y 中 2配对及精子头部发育的关键部位。双着X Y 图染色体结构图 丝粒 及环状 染色体均使 远端结构改 Y Y Y Y 变, 使减数分裂中同源染色体配对受阻, 性染色 染色体异常对精子发生的影响 Y 体配对失败导致精子产生受阻和无精子。 应用 16() 已证明睾丸决定基因 位于 染色 TD F Y 等发现 2 例无精空气干燥法制片技术M ic ic 体短臂远端邻近拟常染色体区。 个别 、核TD F () 子患者核型分别为 45, 46, ; 和 46, ƒX Xd ic Y q 型及表型均正常的男性, 临床表现无精子。经检() () ƒ45, ƒ46, ƒ精子减数分裂研 , X r Y X X d ic r Y 查排除泌尿外科异常。 说明睾丸决定基因与控 究表明, 第二次减数分裂中期明显受阻。 9 制精子生成的基因出现分离。1976 年 T iepo 2 此外, 超常数的 染色体, 可使精子发生 Y 提出控制精子发生的因子位于靠近发强荧光 lo 受损害, 可能超常数的 染色体引起遗传不平Y 18 的常染色质 上, 在对 1 000 例男性不育患11 Y q 衡。 者的研究中发现, 6 例男性完全无精子, 他们均 A ZF 的发现及其对精子生成的影响有发强荧光的常染色质 缺失, 甚至在 上 Y q Y q 应用 2探针, 通过 印迹和 Y DN A So u th e rn 见不到 显带的异染色质, 认为其中一些是常 C 6 原位杂交方法, 1988 年 研究了 3 A n de r sso n 染色质 与异染色质共同缺失引起无精子 11 Y q10 - 例 45, 男性患者, 发现具有不同的 染色体X Y 症。等报道 1 例 46, 男性无精子 Co h en X Y 患者, 异染色质区完全缺失, 常染色质完整。 断裂点的 3 例患者, 均有全部 染色体短臂、 Y q Y 染色体测量发现患者 常染色质长度比正常 Y q 中央着丝粒、长臂部分常染色质区片段, 并分别人 常染色质明显延长, 其父亲和有生育力Y q 易位于 15、14 和 14 号染色体的短臂上。例 1 有 最大的 染色体片段即 1, 6 区间, 临床表现Y 为有生育力的正常男性, 并将这种特征性 染 微缺失部位制备的探针, 从睾丸 文库中 Y cDN A 色体片段传给其后代。 例 2 有 染色体的 1,分 离 出 基 因 家 簇。 经 原 位 杂 交 和 Y YR RM 5 区间, 呈正常男性表型, 但无精子, 因而提出 杂交证实 是多个基因成串排 So u th e rn YR RM 列, 仅存在于 远端常染色质区的基因簇。因控制精子产生基因位于 染色体的第 6 区间Y q Y 17 的研究也支持该结具有 特殊的识别序列及 连 即 远端。 11 YR RM RN A RN AY qV e rgn ad 18 论。1991 年提出, 因 染色体进化的保 , 预测 编码的接片段特殊的重复序列 V o g t Y YR RM守性, 雄性生成精子的基因其功能 结构 DN A 蛋白在精子生成早期具有对 活动、运输、 RN A 可能存在一段进化上的保守区框架结构或至少 转录的控制等起作用。进一步研究表明: ?该基 因簇位于 染色体第 6 区间即 123 的远 11Y Y q一段保守区序列。应用果蝇 染色体上生精子 Y 端, 跨度约 200, 与无精子和严重少精子密切 k b 基因序列探针 与已克隆出的 10 个人D hM iF 1 相关; ?只在睾丸组织中特异性表达, 迄今为止 类 2序列杂交, 7 个人 2序列均位 Y DN A Y DN A 尚未观察到该基因在其它组织中的表达情况; 于 染色体第 6 区间, 在该区分离出 特异性 Y Y ?该基因中至少有一个位点在他们所研究的 2重复 序列, 跨度约 300, 具有点特异 665 P Y H k b 个无精子患者中存在缺失。 ?该基因簇在其它性重复序列结构, 与果蝇 染色体上生精子基 Y 因的功能结构相似。 并证实寡核苷酸重哺乳动物中也表现出雄性个体特异的保守性。DN A () 复序列 在人类 染色体上主要位于第因而提出 是最佳选基因。 CA n Y YR RM A ZF 21 6 区间, 在果蝇 染色体上位于 的起 等在对无精子患者研究中, Y dhM iF 1 Ko b aya sh i 始部位, 是果蝇生精子基因 和同源的提出生成精子的基因位点除 外, 还应 dhM iF 1 YR RM 8 有第二个基因位点存在。 1995 年 在 人类生精子基因的保守区序列。R e ijo Y 19 染色体第 6 区间克隆一个位点, 该位点具 和应用 29 个 2探针检 DA Z V o g t M a Y DN A 有 结合蛋白特性, 在睾丸组织中特异性 测 19 例核型及表型均正常的男性无精子患者,RN A 发现 2 例分别存在 染色体第 6 区间不同位 Y 表达, 该位点缺失, 病人出现从精子产生最明显22 点的显微缺失。例 1 缺失 位于 635, Jo la r P Y H P 减少至完全无精子。 此后, 和S tupp ia N ak a2 23 122 远端或 123 的近端。 例 2 1111Y qY qK la rd 的工作分别证实 和二者都 ho r iYR RM DA Z 缺失 位于 123 远端, 显微缺失 652, 11P Y H P Y q是精子生成基因位点。并提出从遗传学上讲, 无 导致 的 功能异常, 临床表现无精 A ZF DN A 精子症的 缺失位点是多部位的。Y q 子, 2 例患者的父亲及其有生育力的兄弟未发 研究方向及意义现有缺失, 推测: ?至少有 2 个位点, A ZF A Z2 精子发生是一个复杂的调节过程, 其间受 位于 122 远端或 123 近端, 1111F a Y qY qA ZF b 多个基因位点的调节。 已证实含有多个基因位 位于 123 远端。?与果蝇的生成精子的基 11Y q点的 基因簇和位点是。但特 YR RM DA Z A ZF因一样, 人类也是一个跨度较大的基因结A ZF 发性无精子症中, 仅 10% 患者可检出这两个部 构, 由 Y q11122 一直延伸到 Y q11123 区。N aga2 位的缺失, 绝大多数患者未发现缺失, 进一步的20 应用 染色体 1, 6 区共 26 个位点探 fu ch iY 工作需要检查非缺失型无精子症患者 YR RM针, 对 50 例核型正常的日本男性无精子患者研 簇及位点有无点突变。DA Z 究发现 6 例均于 远端存在显微缺失, 其 11 Y q等人曾提出精子生成是在多基因共同 M a 中 5 例 缺 失 的 2 个 位 点 相 同 即 和7D Y SC 控制下完成的, 这些基因可能既存在于性染色 。1 例有一包括但不包括位 171 D Y SD Y C D Y S体上, 也存在于常染色体上。因而除 基 YR RM 点的较大缺失, 认为特发性无精子症 10% 左右 因簇及 位点外 染色体上其它位点处 DA Z Y 存在 区围绕位点的显微缺失。11 7Y qD Y SC 候选基因的分离及常染色体上的发A ZF A ZF 7 1993 年等人应用患者 显M a K la rd Y q 现是医学界面临的又一重大课题。 相信随着 8 R e ijo R e t a l. N a t Gene t, 1995; 10: 383 各位点的逐步分离以及对其功能认识的 A ZF ( ) 9 孙艳阳节译. 国外医学遗传学分册, 1989; 12 3: 136 逐渐提高, 必将会建立起 缺失与精子产 DN A10 Ge rda Co h en e t a l. H um Gene t, 1983; 64: 297 生障碍程度间的确切关系, 为无精子症患者的11 . , 1981; 45: 49A lve sa lo L e t a lA nn H um Gene t 治疗, 最终使其恢复生育力提供线索。从阻止精 12 C h and ley A C e t a l. J M ed Gene t, 1989; 26: 145 子发生的角度阻滞受孕, 以达到男性避孕的目 13 N e lso n W O e t a l. F e r t il ste r il, 1950; 1: 477 14 H u lten e t a l. H e red ita s, 1970; 65: 285 的。 . , 1992; 7: 39115 P au l S e t a lC e ll 参 考 文 献 16 . , 1990; 37: 321M ic ic M e t a lC lin ica l Gene t ic s . , 1986; 38: 10917 V e rgnad G e t a lA m J H um Gene t ( ) 1 林 昆 1 生殖与避孕, 1993; 13 5: 367 ( ) 陈意振等 1 中华医学遗传学杂志, 1992; 9 2: 112 . , 1991; 86: 34118 V o g t P e t a lH um Gene t 2 . , 1992; 89: 491. , 1976; 34: 11919 V o g t P e t a lH um Gene t T iepo lo L e t a lH um Gene t 3 . , 1980; 55: 45B üh le r M e t a lH um Gene t . , 1993; 150: 115520 N agafuch i S e t a lJ u ro l 4 . , 1977; 39: 117Yun is E e t a lH um Gene t 21 . , 1994; 3: 1965Ko baya sh i K e t a lH um M o l Gene t 5 . , 1988; 79: 2A nde r sso n M e t a lH um Gene t 22 . , 1996; 72: 155S tupp ia L e t a lC y to gene t C e ll Gene t 6 . , 1993; 75: 1287Kun M a e t a lC e ll . , 1996; 46: 2023 N ak aho r i Y e t a lH o rm o ne R e sea rch 7 人类乳腺癌的遗传学研究进展 () 华西医科大学附属第一医院医学遗传教研室 成都 610041肖翠英 武 辉综述 张思仲审校 提要本文综述了近年来在乳腺癌的遗传学研究方面的进展, 着重介绍了和基因的分离、突 1 2 BR CA BR CA 变以及乳腺癌的遗传咨询。 3 4 () 乳腺癌 是女性最常见的恶 b rea st can ce r21, 并于 1994 年分离克隆, 2 基因被 BR CA 性肿瘤之一, 其死亡率在大多数国家中占女性 定位于 1312213, 其部分节段于 1995 年分离克q各类肿瘤的首位, 部分国家占第二位, 日本占第 5, 6 隆, 全序列则由 等于 1996 年分离 T av t ig ian 三位。美国 19 的妇女在其 85 岁前, 18 的妇女 ƒƒ7 1 克隆。 现将近年来乳腺癌的遗传学研究进展在其 95 岁前将患乳腺癌。 在我国, 根据 1989 简要综述如下。 年统计, 其死亡率为 1. 3410 万人, 占女性肿瘤 ƒ 一、乳腺癌遗传易感基因 死亡率的第七位, 但近年来呈上升趋势。值得重 视的是, 在约 40%, 50% 的遗传性早发型乳腺 11基因1 BR CA 2 癌家系中, 常伴有卵巢癌。而对这两种疾病的 ( ) 1 1 基因的分离、克隆 1993 年BR CA 晚期患者, 均缺乏有效的治疗手段, 因此, 早期 8 等和其他一些作者通过对乳腺癌大 Bow co ck 诊断尤为重要。 家系成员的重组分析, 将 基因定位于1 乳腺癌分为早发型和迟发型两种, 二者以 BR CA 17 号染色体长臂上 1 000, 2 000的区域 k bk b 50 岁发病为界限。目前的研究主要限于早发型 内。 后来, 等又将其进一步定位于N eu h au sen 乳腺癌。 约 5%, 10% 的病例与遗传易感性有 和 两个遗传标记之间的171321 171325 D SD S 关, 但易感基因的数量和分布目前还不很清楚。 600区域, 并制作了该区域的包括重叠的酵 k b 近年来对乳腺癌的研究取得了重大突破, 已证 ( )母人工染色体 、、细 菌 人 工 染 色 体1YA C P 明至少存在两种乳腺癌遗传易感基因——BR 2 () 和 质粒克隆的物理图。此后经过BA C co sm id 和它们均呈常染色体显性遗传。1 2, CA BR CA 进一步筛选, 1 基因被定位在上述 600BR CA k b 通过连锁分析, 1 基因已被定位于 17122BR CA q ( ) 区域的中心, 并跨越 图 1 , 最终由17855 D S 4 等将该基因克隆分离。M ik i