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银华惠安定期开放混合型证券投资基金 北京大学2016年校长基金结 铱催化亚胺导向的碳氢键胺化反应研究 化学学院13级 吴斌 摘要:我们使用了以铱为中心的有机金属催化剂实现了芳基亚胺类化合物邻位的分子间胺化，通过盐酸水解亚胺可以高效地得到对应的醛。实验结果显示，各种官能团在反应中都能得到良好的兼容，以不错的收率得到胺化后的产物。 含氮的基团广泛存在于天然产物和药物分子中，因此碳氮键的构建对于有机 [1]合成有着重大的意义。目前有机方法学发展出的Ullman–Goldberg胺化和 [2]2Buchwald–Hartwig胺化反应能够高效可靠地构建C(sp)-N键，同时直接将碳氢键胺化有着原子和步骤经济性的优势，也得到了广泛的关注。碳氢键的胺化反应研究工作大致可以分为两大类，第一类是通过高活性的氮宾等物种对于碳氢键的 [3]插入，另一类是使用导向基先经过碳氢键活化得到环金属物种，然后和胺化试 [4][5][6]剂反应构建碳氮键。对于后者，sukbok chang、焦宁、Bolm等人使用有机叠氮化合物作为胺化试剂做了许多漂亮的工作。 醛类化合物是一类重要的有机原料，可以进行各种反应转化。由于醛基本身的弱配位能力和产生的中间体的不稳定性，醛类化合物相比于羧酸、酰胺类化合物其β位碳氢键的官能团化报道相对较少，且底物局限性较大。我们想使用间接的策略将醛基转化成亚胺基团，从而实现碳氢键的官能团化反应，亚胺相比于肟醚和腙类同样有导向能力的物质，其制备和水解都要相对要容易一些。目前，亚 2胺导向的C(sp)-H键的芳基化、烷基化、炔基化等形成碳碳键的反应都已经得到[7]了报道，而我们成功地实现了亚胺导向的分子间胺化反应。 我使用邻溴苯甲醛和对甲氧基苯胺反应生成的亚胺作为底物,该亚胺邻位有取代基避免了双取代产物的生成，使用对甲基苯磺酰叠氮作为胺化试剂尝试反应条件。我高兴地发现，当使用5 mol%的[Cp*IrCl]作为反应的催化剂，加入20 22 mol%的AgPF作为添加剂，加入两个当量的叠氮试剂，在二氯乙烷中一百摄氏6 度下反应十二个小时，再用盐酸水解亚胺，能以91%的产率得到对应的醛。而醛在该反应体系中并不会发生反应，这说明了亚胺基团的必要性。继续优化条件发现催化剂、银盐、叠氮试剂的量可以降低一些。当把对甲氧基苯胺上的甲氧基换成其他基团如氢和氯时，反应效率会降低。最终反应条件如图1所示，所有催化反应亚胺的投料量都为0.2 mmol。 图1:催化反应式 得到最优的反应条件以后，我合成了一系列的亚胺类化合物，合成方法如图2所示，醛和苯胺在无水硫酸镁的存在下室温反应约3 h，后经过重结晶或者蒸馏提纯，只有邻位是酯基的亚胺是通过柱色谱纯化的，当R为硝基时，苯胺的2 亲核性较弱，反应需要加热。最终合成的亚胺分子式如图3所示。 北京大学2016年校长基金结题论文 图2:合成亚胺反应式 图3:合成亚胺的分子式 我以TsN为胺化试剂，使用了合成的部分亚胺进行催化反应，反应结果如33下图4所示。可以看出该反应无法发生在C(sp)-H键上(1a)，当底物不能反应形成稳定的五元环金属物种时该反应也不能进行(1b)，各种不同的卤素基团(F、Cl、Br、I)在反应中都能够得到很好地兼容。该反应对于三氟甲基、甲基、酯基也是兼容的，各种单取代和双取代的亚胺都能得到中等到较好的收率。当酯基位于邻位时，反应效率较低，可能是由于酯基上的氧原子和亚胺的氮原子与铱金属中心螯合配位抑制了碳氢键活化的发生。1-萘甲醛得到的亚胺是不能发生反应的，而2-萘甲醛生成的亚胺是可以反应的(TLC结果)，对于1-萘甲醛增大催化剂和银盐的用量该反应还是无法发生。对于对位甲基取代的亚胺，TLC结果显示始终存 北京大学2016年校长基金结题论文 在单取代和双取代的胺化产物，而对于间碘取代的亚胺(1f)，反应完成后在核磁谱图上并未发现有在醛基和碘取代基之间胺化的产物。 图4:亚胺的底物拓展 接着，我又对叠氮试剂的底物范围进行了拓展，我合成了一系列叠氮化 合物，合成方法如图5所示，羰基叠氮化合物合成条件相同，芳基叠氮试剂 是利用叠氮化钠和合成的芳基重氮盐反应得到的，所有叠氮化合物均通过柱 色谱纯化。合成得到的叠氮化合物的分子式如图6所示。 图5:合成叠氮化合物反应式 图6:合成叠氮化合物的分子式 北京大学2016年校长基金结题论文 我以2，4-二氯苯甲醛和对甲氧基苯胺反应得到的亚胺为底物，以合成的部分有机叠氮化合物作为胺化试剂进行催化反应，反应结果如图7所示。 图7:叠氮化合物的底物拓展 可以看出不论磺酰基叠氮试剂的苯环上是连有给电子基团还是吸电子基团该反应均能得到较好的收率。而芳基叠氮和酰基叠氮试剂由于自身不够稳定在反应条件下容易分解，反应效果很差。 我们成功地以亚胺为导向基实现了醛类化合物的邻位高效胺化，反应有着较好的官能团兼容性。为了简化反应步骤，一锅法的相关研究仍在进行中。 致谢 首先要感谢学校和学院提供了这样一个本科生科研资助项目，然后十分感谢施章杰教授提供实验条件给我开展本研项目，感谢他对于我实验内容中的指导。其次感谢张云飞师兄在实验操作和本研课题等各方面的指导，感谢实验室的师兄师姐对我的照顾。 参考文献 [1] G. Evano, N. Blanchard, M. Toumi, Chem. Rev. 2008, 108, 3054. [2] a) F. Paul, J. Patt, J. F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 5969; b) A. S. Guram, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 7901. [3] a) H. M. L. Davies. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 6422 b) C.-M. Che, V. K.-Y. Lo, C.-Y. Zhou, J.-S. Huang. Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 1950 [4] a) J. Y. Kim, S. H. Park, J. Ryu, S. H. Cho, S. H. Kim, S. Chang, J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 9110 b) S. H. Park, J. Kwak, K. Shin, J. Ryu, Y. Park, S. Chang. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 2492 [5] Q.-Z. Zheng, Y.-F. Liang, C. Qin, N. Jiao. Chem. Commun. 2013, 49, 5654. [6] a) P. Becker, R. Pirwerdjan, C. Bolm, Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 15493; Angew. Chem. 2015, 127, 15713; b) N. Hermann, P. Becker, C. Bolm, Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 3781 [7] a) N. A. Williams, Y. Uchimaru, M. Tanaka, Dalton. Trans. 2003, 236; b) A. R. Dick, K. L. Hull, M.S. Sanford, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 2300; c) G. Choi, H. Tsurugi, K. Mashima, J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 13149; d) R. Bisht, B. Chattopadhyay, J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 84. 北京大学2016年校长基金结题论文 作者简介: 吴斌，男，1996年12月出生于湖北省黄冈市，2013年从黄冈中学由于获得全国中学生化学竞赛一等奖保送进入北京大学化学与分子工程学院，在校期间现优良。 感悟与寄语: 本科生科研的训练极大地丰富了我的文献积累，锻炼了我的实验能力。使用碳氢键活化的方法构建官能团相比于传统方法更加简便、绿色，结果很美好，但也有较大的挑战。对于普通的sp3碳氢键的活化仍然是该领域的一大难题。希望自己能发展出一些策略来解决碳氢键活化目前遇到的活性、选择性等问题。 指导教师简介: 施章杰，男，教授。1974年出生于安徽省舒城县。1996年在华东师范大学化学系获得学士学位，2001年在中科院上海有机化学研究所获得博士学位，2001-2003年在哈佛大学化学与化学生物学系开展博士后工作，2003-2004年在芝加哥大学化学系担任助理研究员，2004-2008年任北京大学副教授，2008年至今任北京大学教授。研究方向为惰性碳氢键、碳氧键、碳碳键的活化以及二氧化碳、氮气等小分子的活化。