心血管：硝酸酯类药物的临床应用（可编辑）

心血管：硝酸酯类药物的临床应用（可编辑） 1硝酸酯类药物的临床应用 ; 青岛大学医学院附属心血管病医院 曹广智 2硝酸酯类药物的临床应用 青 岛 大 学 医 学 院 附 属 心 血 管 病 医 院曹 广 智 THE AFFILIATED CARDIOVASCULAR?HOSPITAL OF MEDICAL COLLEGE, QINGDAO UNIVERSITY 概况1846年合成,1867年英国爱丁堡一名医生 Lander Brunton发现其治疗作用。自1879年William Murreli 首次报告硝 酸 甘油(Nitroglycerin, NTG)治疗心绞痛。今天硝酸酯仍然是治疗冠心病(CHD) 心绞 痛疗效可靠的重要药物。1999年在德国柏林举行硝酸酯120年临床应 用纪念大会。 3硝酸酯类药物的临床应用 青 岛 大 学 医 学 院 附 属 心 血 管 病 医 院曹 广 智 THE AFFILIATED CARDIOVASCULAR?HOSPITAL OF MEDICAL COLLEGE, QINGDAO UNIVERSITY 硝酸酯类的代表药物 硝酸甘油(Nitroglycerin, NTG) 二硝酸异山梨醇酯(消心痛) (Isosorbide Dinitrate,ISDN) 单硝酸异山梨醇酯 (Isosorbide-5-mononitrate,IS-5-MN) 4硝酸酯类药物的临床应用 青 岛 大 学 医 学 院 附 属 心 血 管 病 医 院曹 广 智 THE AFFILIATED CARDIOVASCULAR?HOSPITAL OF MEDICAL COLLEGE, QINGDAO UNIVERSITY 单硝酸酯及特性 ISDN在肝代谢,通过显著脱硝作用形成IS-2-MN,其 余的ISDN脱硝转变成IS-5-MN,两种代谢物的比例为 1 :3,后者是最终的活性化合物,虽其血管活性较前者 低,即在同等血浆浓度下,IS-2-MN的降动脉压作用为 IS-5-MN的2倍。但IS-5-MN的药代动力学较稳定,血浆 浓度较高,由于5位亚硝酸集团阻碍肝脏硝酸酯酶作用, 形成游离的亚硝酸酯离子速率较慢较少,而毒性较低; 口服吸收完全,无明显首次肝代谢效应(5%,生物利 用度较高;清除半衰期长,可减少日用量和延长作用时 间,因此,多数的研究集中在IS-5-MN方面,目前已将 有取代ISDN的趋势。 5硝酸酯类药物的临床应用 青 岛 大 学 医 学 院 附 属 心 血 管 病 医 院曹 广 智 THE AFFILIATED CARDIOVASCULAR?HOSPITAL OF MEDICAL COLLEGE, QINGDAO UNIVERSITY 硝酸酯类药物的药代动力学 硝酸甘油 硝酸异山梨醇酯 5-单硝酸异山梨醇酯 表观分布容积 20L 105L 48L 肝首过效应 有 有 无 血浆 1/2t 2-8’ 45’ 4-6h 生物利用度 10% 19-29% 100% 有效血浆浓度维持 时间 / 2-4h 8-17h 血浆蛋白结合率 60% / 5% 个体差异 大 大 25% 肾脏清除率 140ml /分 1500ml /分 115ml/分 失活方式 肝代谢 肝代谢 81%以异山梨醇和葡萄 糖醛酸结合物从尿中排 出 肾功能不全是 否调整剂量 需要 需要 否 硝酸酯类药物及药代动力学比较 6硝酸酯类药物的临床应用 青 岛 大 学 医 学 院 附 属 心 血 管 病 医 院曹 广 智 THE AFFILIATED CARDIOVASCULAR?HOSPITAL OF MEDICAL COLLEGE, QINGDAO UNIVERSITY IS-5-MN 药代动力学比较1 硝酸酯类药物的药代动力学 药 名 剂 量 及 用 法 起效 时间 达峰 时 间 h T1/2 h 维持有 效时间 h 变异 系 数 CV% 平均血药 浓 度 ng /ml C ng /ml 生 物 利用度 % 厂家 长效异 乐定胶 囊 50mg 1/日 30%即 刻起效 70%缓 慢释放 5-6 6-8 17 10.6- 33.1 258.2 ?65.5 543.3 ?104.7 104.7 德 许 瓦兹 德脉宁 胶囊 40mg 1/日 10-15’ 5-6 6-7 16 21.6- 52.1 177.8 ?51.4 617.2 ?145.9 123.0 德通 益 莫诺美 地片 50mg 1/日 10-20’ 5-6 6-7 18 16.6- 42.5 260.2 ?55.4 597.2 ?145.9 104.7 德马 赫 7硝酸酯类药物的临床应用 青 岛 大 学 医 学 院 附 属 心 血 管 病 医 院曹 广 智 THE AFFILIATED CARDIOVASCULAR?HOSPITAL OF MEDICAL COLLEGE, QINGDAO UNIVERSITY 药名 剂 量 及 用 法起效时间达 峰 时 间 h T1 /2h 维 持 有效 时 间h 变 异 系 数CV% 平 均 血 药 浓 度 ng /m l Cm ax ng /m l 生物利 用 度% 厂家长效心 痛治片 20m g 2/日10-15’ 1 5-7 8-10 12.3-136 .4 194.6 53.2 613.9 184.4 113.5 荷兰丽珠欣 乐片10m g 2/日10-15’ 1 6-7 8-10 20.9-159 .2 184.7 46.5 665.0 157.3 107 珠海 集团鲁南欣 康片20m g 2/日10-15’ 1 6-7 8-10 18.3-174 .1 181.2 35.6 624.0 173.9 115.7 山东 齐鲁异乐定片20m g 2/日15-20’ 1 5-6 10 18.1-151 .6 167.8 30.6 543.4 129.5 107 许瓦 兹新亚丹 消片10m g 2/日10-15’ 30’ 5-6 8-10 100 上海 新亚 IS-5-MN 药代动力学比较2 8硝酸酯类药物的临床应用 青 岛 大 学 医 学 院 附 属 心 血 管 病 医 院曹 广 智 THE AFFILIATED CARDIOVASCULAR?HOSPITAL OF MEDICAL COLLEGE, QINGDAO UNIVERSITY 说明:1.CV小,其崩解、溶解及释放速度过程较稳定。2.有效血药浓度范围 介于100~500ng /ml,500ng /ml 易产生耐药性,且副作用较大。几种制剂的血药浓度均 在150ng/ml之上,以长效异乐定最高,提示该制剂吸收 速度较快,对心肌缺血的预防和保护作用发挥迅速。3.血药浓度高峰期与缺 血事件高发时段(清晨?中 午)相吻合,可获得最大预防和保护作用。夜间降至较 低水平(100ng /ml),有利于防止耐药性。 9硝酸酯类药物的临床应用 青 岛 大 学 医 学 院 附 属 心 血 管 病 医 院曹 广 智 THE AFFILIATED CARDIOVASCULAR?HOSPITAL OF MEDICAL COLLEGE, QINGDAO UNIVERSITY 静滴硝酸酯的药代动力学 硝酸酯类药物的药代动力学 剂型 剂量 起效时间 达峰时间 1/2t 备 注 厂家 NTG 注射液 含无水乙醇 5mg,10m g/支 1-3’ 10-20’ .从 5-10ug/min开始;一般 10-30 ug/min;40 ug 有扩 A 作 用;400 ug 易引起中毒 北京 益民 爱保注射液 含乙醇 10ml 含 ISDN10 mg 3-5’ 30-60’ 1-2h 山东 齐鲁 异舒吉针剂 不含酒精和 丙二醇 10ml 含 ISDN10 mg 3-5’ 30-60’ 1-2h .2-7mg/h平均 3-4 mg/h; .保持均衡血药浓度; .停药后血浆浓度仍保持一段 时间5-6h .v 给药快速分布全身,即速分 解为单硝酸; .无首过代谢效应,肾排泄; .肝外代谢,如血管壁或肺脏 等; .不含防腐剂,打开后立即稀释, 稀释液应在 24h 内使用。 德 国 许 瓦 兹 10 长效NTG和ISDN的药代动力学 剂型 剂量 起 效 达峰 时间 1/2t 维持 时间 备 注 厂家 ISDN 5-10mg 一次/4-6h 15- 20’ 30-120’个体差 异大 1.5h 4-6h 口服有广泛首过肝代谢, 生物利用度平均20% 国产 易顺脉缓释 胶囊 长效 ISDN 20mg 1次/8h 2-5h 8h 缓释剂型可使其活性物质 持续缓慢释放 德马赫 长效疗通脉 NTG 2.5mg 2次/日1- 3h 10- 12h .口服NTG无效,有肝首过效应,生物利用度 10% .大剂量口服缓释剂部分药物可逃脱肝代谢 肝内代谢酶被饱和 .大剂量NTG其代谢产物为1,3-NTG或1,2- NTG和氧化型谷胱甘肽代谢产物具有扩血 管作用,但只为原药1/10。代谢产物24h从肾 排出。 德马赫长效NTG 硝酸四戊醇 酯 10-20mg, 2次/日 40’ 1- 3h 10- 12h 国产 复方NTG片 含NTG 0.5mg长 效20mg 2次/日 1-3’ 1- 3h 10- 12h 国产 硝酸酯类药物的药代动力学 11 硝酸酯类药物的临床应用 青 岛 大 学 医 学 院 附 属 心 血 管 病 医 院曹 广 智 THE AFFILIATED CARDIOVASCULAR?HOSPITAL OF MEDICAL COLLEGE, QINGDAO UNIVERSITY 硝酸酯类药物的药代动力学 剂型 剂量 起效时 间 高峰时间 1/2t 维持时间 备 注 舌下NTG 0.3- 1mg 1-3’ 4-5’ 2-8’ 10-30’ 舌下ISDN 2.5- 5mg 2-5’ 6’ 45’ 10-60’ 亚硝酸 异戊酯 吸入 0.2ml 30’’ 3-5’ 副作用大 已不推荐 临床应用 舌下含化及吸入硝酸酯 12 硝酸酯类药物的临床应用 青 岛 大 学 医 学 院 附 属 心 血 管 病 医 院曹 广 智 THE AFFILIATED CARDIOVASCULAR?HOSPITAL OF MEDICAL COLLEGE, QINGDAO UNIVERSITY 剂型 剂量 起效时间 高峰时间 1/2t 维持时间 厂家 欣舒气雾剂 一支 180喷 一喷含 ISDN 0.625mg 0.2-1’ 5-10’ 30’ 60-120’ 山东 齐鲁 永保心灵 一支 230喷 一喷含 NTG 0.4mg 0.5-1’ 2-5’ 1-3’ 10-30’ 德 国 保时佳 异舒吉气雾剂 一支 300喷 一喷含 ISDN 1.25mg 0.5-2’ 2-4’ 3-5’ 30-50’ 德国 许瓦 兹 易顺脉喷雾 剂(一支 20ml) 一喷含 ISDN 1.25mg 0.5’ 5’ 5-10’ 50-100’ 德 马 赫 硝酸酯类的药代动力学?喷剂 13 硝酸酯类药物的临床应用 青 岛 大 学 医 学 院 附 属 心 血 管 病 医 院曹 广 智 THE AFFILIATED CARDIOVASCULAR?HOSPITAL OF MEDICAL COLLEGE, QINGDAO UNIVERSITY 剂型 剂量 起效时间 高峰时间 维持时间 备注 厂家 NTG 软膏 2% 30’ 60-90’ 4-6h 贴保宁 Deponit 一贴含 NTG 16mg 1h 24h 德国 许 瓦 兹 尼采贴 Nitroderm 一贴含 NTG 10-20mg 1h 16-18h 瑞士 诺 华 楚天舒 心贴 一贴含 NTG25 mg 0.5-1h 24h .24h 内 维 持 有效稳定的血 浓度。 .无肝首过效 应若 有 耐 药 性,可给予 8h “无硝酸盐间 隔” 湖北 楚 天 硝酸酯类的药代动力学?膏剂及贴剂 14 硝酸酯类药物的临床应用 青 岛 大 学 医 学 院 附 属 心 血 管 病 医 院曹 广 智 THE AFFILIATED CARDIOVASCULAR?HOSPITAL OF MEDICAL COLLEGE, QINGDAO UNIVERSITY 硝酸酯类药物的代谢 硝酸酯 进入血管平滑肌细胞,在膜上或膜附近脱氮后形成NO。 激活血管平滑肌上的鸟苷酸环化酶 催化细胞内三磷酸鸟苷转变为环磷酸腺苷 促使钙离子进入肌浆网和细胞外,造成血管 平滑肌松弛,血管扩张 15 硝酸酯类药物的临床应用 青 岛 大 学 医 学 院 附 属 心 血 管 病 医 院曹 广 智 THE AFFILIATED CARDIOVASCULAR?HOSPITAL OF MEDICAL COLLEGE, QINGDAO UNIVERSITY 小剂量扩张静脉系统减轻心脏负荷,降低心肌耗氧 量。中等剂量扩张传输动脉、冠状动脉,缓解冠状动脉 痉挛,增加血流量和侧支循环。大剂量扩张阻力小动脉,降低血压,减轻心脏 后负 荷。抗血小板作用(促进合成EDRF、PGI2,抑制TXA2)。当冠状动脉狭窄90% 时,通过扩张侧支增加缺血区 血流。抑制血管平滑肌的增生与肥厚,延缓心室肥厚及心 室腔扩张,改善心室重构。 硝酸酯类药物的药理作用 16 硝酸酯类药物的临床应用 青 岛 大 学 医 学 院 附 属 心 血 管 病 医 院曹 广 智 THE AFFILIATED CARDIOVASCULAR?HOSPITAL OF MEDICAL COLLEGE, QINGDAO UNIVERSITY 硝酸酯类药物适应症 ?心肌缺血综合征:各种类型的稳定性心绞 痛、冠状动脉痉挛、无痛性心肌缺血、急 性心肌梗塞; ?控制血压:高血压急症,手术期高血压、 老年收缩期高血压; ?肺动脉高压; ?与洋地黄和(或)利尿剂合用治疗慢性心 力衰竭; 17 硝酸酯类药物的临床应用 青 岛 大 学 医 学 院 附 属 心 血 管 病 医 院曹 广 智 THE AFFILIATED CARDIOVASCULAR?HOSPITAL OF MEDICAL COLLEGE, QINGDAO UNIVERSITY 硝酸酯类药物禁忌症硝酸酯类药物过敏;休克;严重低血压;伴低血压的急性 心力衰竭;急性心肌梗塞并发舒张压明显降低者(特 别是右室心肌梗塞);心包填塞及缩窄性心包炎;肥厚梗阻性心肌病;青光眼; 18 硝酸酯类药物的临床应用 青 岛 大 学 医 学 院 附 属 心 血 管 病 医 院曹 广 智 THE AFFILIATED CARDIOVASCULAR?HOSPITAL OF MEDICAL COLLEGE, QINGDAO UNIVERSITY 硝酸酯的剂型分类?速效类舌下含化:硝酸甘油含化1~2分钟起 效,4~5分钟达峰浓度,30分钟作用 消失。消心痛含化1~2分钟起效,6分 钟达峰浓度,作用持续1~2小时。口腔喷雾:喷雾剂型起效快,更适于 口腔干燥者。硝酸甘油一般30秒起效, 3~4分钟达峰浓度,作用可持续30分 钟。 19 硝酸酯类药物的临床应用 青 岛 大 学 医 学 院 附 属 心 血 管 病 医 院曹 广 智 THE AFFILIATED CARDIOVASCULAR?HOSPITAL OF MEDICAL COLLEGE, QINGDAO UNIVERSITY 硝酸酯的剂型分类?中效类 ?消心痛:生物利用度低(30%~40%), 口服后30分钟起效,作用可持续4~6h。 每次10mg相当于安慰剂,有效剂量 10~40mg/次,最佳剂量15~30mg/次。5-单硝酸异山梨醇酯:生物利用度100%, 口服10-20分钟起效,作用持续8~10h, 使用剂量为每次20~40mg。 20 硝酸酯类药物的临床应用 青 岛 大 学 医 学 院 附 属 心 血 管 病 医 院曹 广 智 THE AFFILIATED CARDIOVASCULAR?HOSPITAL OF MEDICAL COLLEGE, QINGDAO UNIVERSITY 硝酸酯的剂型分类?长效类 ?包括硝酸甘油软膏、硝酸甘油皮肤喷雾剂、硝 酸甘油贴片以及5-单硝酸异山梨醇酯,作用持 续时间长,甚至可达24h。 21 硝酸酯类药物的临床应用 青 岛 大 学 医 学 院 附 属 心 血 管 病 医 院曹 广 智 THE AFFILIATED CARDIOVASCULAR?HOSPITAL OF MEDICAL COLLEGE, QINGDAO UNIVERSITY 硝酸酯类药物的耐药性 ?巯基耗竭学说: 硝酸酯类药向NO的转化过程中需巯基参 与,持续应用硝酸酯时巯基逐渐被耗竭, 形成NO发生障碍,硝酸酯源性NO生成量 减少,临床表现为NTG耐药实验表明,给 予含巯基的卡托普利能预防硝酸酯对主 动脉血管环发生耐药性,而伊那普利则 无此作用。 22 硝酸酯类药物的临床应用 青 岛 大 学 医 学 院 附 属 心 血 管 病 医 院曹 广 智 THE AFFILIATED CARDIOVASCULAR?HOSPITAL OF MEDICAL COLLEGE, QINGDAO UNIVERSITY 硝酸酯类药物的耐药性 ?神经激素激活学说: 持续应用硝酸酯时,由于压力反射器作用,神经内分 泌系统激活,交感缩血管活性物质如肾素、血管紧张素 II、儿茶酚氨,加压素等释放增加,反向调节机体对 硝酸酯的反应,产生耐药性。CHD患者持续使用硝酸盐 贴剂24h,血浆肾素、去甲肾上腺素水平增高。而间歇 使用(仅早8时用,晚8时停),其肾素、去甲肾上腺 素水平在每日应用时增加,停药后下降至基线水平。 研究发现神经激素激活时间主要在持续应用硝酸酯后 24-48h内,冠脉对硝酸酯的反应几乎丧失的时间是在 持续应用硝酸酯72h后。 23 硝酸酯类药物的临床应用 青 岛 大 学 医 学 院 附 属 心 血 管 病 医 院曹 广 智 THE AFFILIATED CARDIOVASCULAR?HOSPITAL OF MEDICAL COLLEGE, QINGDAO UNIVERSITY 硝酸酯类药物的耐药性 ?血管活性物质敏感性增高学说: 新近的研究表明,在给冠心病患者静点硝 酸酯时,其外周血管阻力对血管紧张素II 和去甲肾上腺素敏感性亦增高,血管对这 些缩血管活性物质的敏感性增高,削弱了 硝酸酯的扩血管作用,从而参与了硝酸酯 耐药的病理生理过程。 24 硝酸酯类药物的临床应用 青 岛 大 学 医 学 院 附 属 心 血 管 病 医 院曹 广 智 THE AFFILIATED CARDIOVASCULAR?HOSPITAL OF MEDICAL COLLEGE, QINGDAO UNIVERSITY 硝酸酯类药物的耐药性 ?超氧阴离子(O2-)学说: 近年来的研究表明,氧自由基(O2-)可能参与硝 酸酯耐药的产生。 O2-是一种经典的NO灭活物,它 能和NO迅速生成过氧亚硝基阴离子(ONOO-), ONOO-是一种介导产生细胞毒性的高反应物质,可 引起多种组织的脂质过氧化损伤,该步反应的速 度超过超氧化物歧化酶(SOD)催化O2-生成过氧化 物的速度,使机体自身O2-消除系统不能阻止硝酸 酯源性NO大量失活,势必造成硝酸酯耐药。 25 硝酸酯类药物的临床应用 青 岛 大 学 医 学 院 附 属 心 血 管 病 医 院曹 广 智 THE AFFILIATED CARDIOVASCULAR?HOSPITAL OF MEDICAL COLLEGE, QINGDAO UNIVERSITY 硝酸酯类药物的耐药性 ?血管内容量扩张学说: 冠心病患者持续静滴硝酸酯常出现血浆容 量增加,根据Startling定律,血浆容量扩 张将降低硝酸酯对心脏前负荷作用,出现 硝酸酯耐药,如硝酸酯与利尿剂合用,则 可避免硝酸酯耐药性的产生。 26 硝酸酯类药物的临床应用 青 岛 大 学 医 学 院 附 属 心 血 管 病 医 院曹 广 智 THE AFFILIATED CARDIOVASCULAR?HOSPITAL OF MEDICAL COLLEGE, QINGDAO UNIVERSITY 硝酸酯类药物的耐药性 ?可溶性鸟苷酸环化酶敏感性降低: NO是维持血管基本张力的主要调节剂,但需 激活鸟苷酸环化酶,增加血管平滑肌细胞的 cGMP含量,松弛平滑肌,当鸟苷酸环化酶敏 感性降低时,生成cGMP减少,胞浆内游离钙 离子浓度增加,使硝酸酯类药产生耐药性。 27 硝酸酯类药物的临床应用 青 岛 大 学 医 学 院 附 属 心 血 管 病 医 院曹 广 智 THE AFFILIATED CARDIOVASCULAR?HOSPITAL OF MEDICAL COLLEGE, QINGDAO UNIVERSITY 硝酸酯类药物的合理使用 ?小剂量给药: 长期大剂量口服硝酸酯类易产生耐药性,每日给 2-3次比一日4次的疗效佳,因无药间期较长。一 组多中心试验提示每日上、下午各给10~20mgIS- 5-MN,比大剂量组其心绞痛发作次数减少。故 临床应用宜从小剂量开始,以最小有效剂量维持 较好疗效。 28 硝酸酯类药物的临床应用 青 岛 大 学 医 学 院 附 属 心 血 管 病 医 院曹 广 智 THE AFFILIATED CARDIOVASCULAR?HOSPITAL OF MEDICAL COLLEGE, QINGDAO UNIVERSITY 硝酸酯类药物的合理使用 ?间歇给药: 间歇给药主要是提供无硝酸盐期,即24h内至少 有6h的无药期洗出期,使细胞内硝酸酯代谢和 巯基的数量得以恢复,能有效的防止耐药性。但 部分病人在无药期不能维持治疗作用,可能发生 反跳现象,可酌情加用?-阻滞剂或钙拮抗剂。 29 硝酸酯类药物的临床应用 青 岛 大 学 医 学 院 附 属 心 血 管 病 医 院曹 广 智 THE AFFILIATED CARDIOVASCULAR?HOSPITAL OF MEDICAL COLLEGE, QINGDAO UNIVERSITY 硝酸酯类药物的合理使用 ?联合用药: 与卡托普利合用,可防止硝酸酯耐药,卡托 普利除提供巯基外,尚可对抗RAS激活,有抗 心肌缺血作用。尚可与 ?-阻滞剂,钙拮抗剂, 氧自由基清除剂(VitE,VitC),AII受体拮 抗剂等合用。一组健康志愿者持续静滴硝酸 酯同时加用VitE和安慰剂,VitE组对硝酸酯 有较高的反应性,其血小板的cGMP含量也高 于安慰剂组。 30 硝酸酯类药物的临床应用 青 岛 大 学 医 学 院 附 属 心 血 管 病 医 院曹 广 智 THE AFFILIATED CARDIOVASCULAR?HOSPITAL OF MEDICAL COLLEGE, QINGDAO UNIVERSITY 硝酸酯类药物的副作用 ?用药初期有头痛(硝酸盐性头痛),连服 数日后,症状可消失。 ?初期大剂量时可引起血压下降,反射性心 动过速。 ?偶有恶心,呕吐,面红。 31 硝酸酯类药物的临床应用 青 岛 大 学 医 学 院 附 属 心 血 管 病 医 院曹 广 智 THE AFFILIATED CARDIOVASCULAR?HOSPITAL OF MEDICAL COLLEGE, QINGDAO UNIVERSITY 小结 硝酸酯类药物做为NO的供体,在体内发挥与内源 性EDRF相类似的作用,不仅具有扩张外周血管和 冠脉作用,尤其是对静脉血管和较大的冠脉分支 有较高的选择性,又是强有力的抗血小板聚集抑 制剂,这些作用无疑在冠心病的治疗中发挥不可 忽视的重要作用。鉴于目前对它的研究不断深入 和发展,临床医生应根据个体病人的情况,适当 调整给药时间与剂量,以到达最佳疗效和最小的 不良反应。 32 硝酸酯类药物的临床应用 青 岛 大 学 医 学 院 附 属 心 血 管 病 医 院曹 广 智 THE AFFILIATED CARDIOVASCULAR?HOSPITAL OF MEDICAL COLLEGE, QINGDAO UNIVERSITY 谢谢大 家! 再 见!