盐酸四咪唑稳定性试验方案

盐酸四咪唑稳定性试验 目的:通过稳定性研究来考察本产品在长时间受环境因素如温度和湿度等的影响下随时间变化规律的质量稳定性，从而为产品的生产、包装、贮存提供科学的依据，同时通过试验建立盐酸四咪唑产品的复测期。 范围:适用于生产工艺与主批生产一致的盐酸四咪唑，在模拟仓储包装下进行试验。 职责:凡负责盐酸四咪唑稳定性试验的管理人员、检验人员，必须认真阅读和理解本验证方案，并严格按本方案的规定与要求准确及时进行稳定性样品管理、检验、填写原始记录、数据汇总及小结等工作，并在完成试验的检测工作后及时完成稳定性试验报告。 1 稳定性试验程序 稳定性试验通常分为:(1)影响因素试验(降解试验);(2)长期试验;(3)加速试验。在此方案中主要介绍长期试验和加速试验的条件和要求。 1.1稳定性试验条件和测试时间点: 本方案中稳定性试验条件分为长期试验条件、加速试验条件和持续稳定性试验条件，测试时间点根据产品的试验要求而确定。 1.1.1 长期稳定性试验条件及测试时间点: 1.1.1.1 试验条件为:温度:25?2?;湿度:60?5,; 1.1.1.2 测试时间点:0个月;3个月;6个月;9个月;12个月;18个月;24个月;36个月。 1.1.2 加速稳定性试验条件及测试时间点: 1.1.2.1 试验条件为:温度:40?2?;湿度:75?5,; 1.1.2.2 检测时间点:0个月;1个月;2个月;3个月;6个月。 1.1.2.3 在上述加速条件下，如6个月内样品经检测不符合规定的质量，则在中间条件下即在温度30?2?、湿度65?5,的情况下进行加速试验，时间仍为6个月。 1.1.3 持续稳定性实验条件及测试时间点: 持续稳定性考察的目的是在复测期内监控盐酸四咪唑产品的质量，以发现与生产相关的任何稳定性问题(如杂质和含量的变化)，并确定产品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。 1.1.3.1 试验条件为:温度:25?2?;湿度:60?5,; 1.1.3.2 测试时间点:0个月;12个月;24个月;36个月。 1.2 测试时间点允许偏差: 1.2.1 加速稳定性试验:取样时间允许偏差为每次到达测试时间点的,1天;在取样后的2天内应完成检验工作。 1.2.2 长期、持续稳定性试验:一年之内(包括一年)的取样时间允许偏差为每次到达测试时间点的 ,3天，在一年以上的取样时间允许偏差为每次到达测试时间点的 ;在取样后的2天内应完成检验工作。 ,5天 2 稳定性试验样品管理 2.1 样品包装: 2.1.1 内包装:与仓储、外销包装一致的双层PE袋密封; 2.1.2 外包装:纸板桶，加盖。 2.2 样品数量: 2.2.1 样品数量至少为所有检测时间点所需全检量的两倍。 2.2.2 长期试验每批留样量约30.8g，按每次全检量约2.2g分装成14包。 2.2.3 加速试验每批留样量约35.2g，按每次全检量约2.2g分装成16包。其中8包用于加速试验;另外8包于常规留样条件(温度10,30?、湿度?65,)下贮存，如6个月内加速试验样品经检验不符合规定的质量标准，则将其用于中间条件下加速试验。 2.2.4 持续试验每批留样量约13.2g，按每次全检量约2.2g分装成6包。 2.3 样品管理职责 2.3.1 检验人员应在接受任务后向负责稳定性的管理人员领取稳定性检验样品，负责稳定性的管理人员将分装好的样品或从稳定性试验箱中取出分发给检验人员，并及时做好稳定性试验的收发记录。 2.3.2 检验人员在收到稳定性的检验样品后应及妥善保管，并在规定工作日内完成检验工作。 2.3.3 在检验工作完成后，检验人员应及时将剩余的样品交还负责稳定性的管理人员，不得随意丢弃; 2.3.4 负责稳定性的管理人员在收到检验剩余的样品后，应妥善保管，待统一处理。 3 稳定性试验批次的选择 3.1 产品在第一次进行稳定性试验考察时，必须进行长期、加速稳定性考察，并需 选择连续正常生产的三批样品。 3.2 持续稳定性考察的批次: 3.2.1 根据生产情况来决定，在正常生产的情况下，至少每年应考察1个批次, 当年没有生产除外。 3.2.2 在重大变更或生产和包装有重大偏差时，应额外增加持续稳定性考察的批次列入稳定性考察。此外，任何采用非常规工艺重新加工、返工、或有回收操作的批次，也应考虑列入考察。 3.3 稳定性加速试验批次的选择: 3.3.1 当生产工艺或主要原材料有所改变，进行试生产时，必须取连续生产三批样品进行考察。 3.3.2 当生产规模扩大或更换生产基地、厂房、新设备进行生产时，必须取连续生产三批验证样品进行考察。 3.3.3 当新产品进行生产规模投产时必须取连续生产三批验证样品，进行考察。 4 稳定性试验设备 4.1 带有自动记录装置和报警系统的恒温恒湿稳定性试验箱 2-3台。 4.2 稳定性试验箱为重庆市永生实验仪器厂生产，型号:SHH—400SD。 5 稳定性试验检验项目、质量标准及检验项目操作方法 5.1每次检验项目及质量标准如下: 项目名称 质量标准 检验方法 性 状 白色至浅黄色结晶性粉末 目检 供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶HPLC HPLC鉴别 液主峰的保留时间一致 熔 点 ?262? 熔点测定法 pH 4.0,5.5 pH测定法 干燥失重 ?0.5% 105?干燥至恒重 纯 度 ?98.0% HPLC 供试品溶液中任一单个杂质的斑点色泽和 位置大小应小于对照溶液B的主斑点(0.5%) 有关物质 TLC法 供试品溶液中总杂质斑点色泽和位置大小 应小于对照溶液A的主斑点(1.0%) 5.2 稳定性试验上述检验项目的操作方法均参照盐酸四咪唑检验操作规程(SOPQC-CP047-01)中同项目的检验方法。 6 稳定性数据汇总 6.1 检验人员在每次检验周期完成检验工作后，应及时填写原始记录，并将数据填写于稳定性数据汇总表中; 6.2 负责稳定性的管理人员每年年底应对一年中所进行的长期和持续稳定性试验工作进行小结，并绘制稳定性试验汇总趋势图。并将小结、汇总表及汇总趋势图交QC经理审核签字。 6.3 负责稳定性的管理人员在完成六个月的加速试验检验工作后，应进行小结，并绘制稳定性试验汇总趋势图。并将小结、汇总表及汇总趋势图交QC经理审核签字。 7 异常情况处理 7.1 稳定性试验的检验人员在完成检验工作后，应将检验数据与0月或前一次数据进行比较，如出现异常情况或较大差异时，应及时向QC经理报告，必要时在QC经理的指导下进行OOS调查和分析。 7.2 稳定性试验在考察过程中，如稳定性试验箱一旦发生故障或异常情况，应及时报告主管，应紧急通知相应人员或供应商进行处理，并同时记录故障现象及紧急处理行动，在发生故障设备贴上“不得使用”的警告标识。同时将贮存样品转移到备用设备或启动其他的应急措施。如在24小时内排除，登记备案，稳定性试验的贮存时限不变;如不能在24小时内排除，登记备案，稳定性试验的贮存时限应根据排除故障所消耗时间可相应延长，并记录，更新稳定性。 8 附件 8.1 盐酸四咪唑稳定性检验原始记录 8.2 盐酸四咪唑稳定性液相色谱检验原始记录 8.2 盐酸四咪唑稳定性有关物质检验原始记录 8.4 盐酸四咪唑长期稳定性试验数据汇总表 8.5 盐酸四咪唑加速试验数据汇总表 8.6 盐酸四咪唑持续试验数据汇总表 9 变更历史 前版文件编号 现版文件编号 变更内容 /生效日期 /生效日期 1. SOPQC-WD001-01 附件 1 附件1共 3 页 文件编号 第 6 页 共15页 ?: 盐酸四咪唑稳定性检验原始记录 批 号 稳定性周期 个月 温度: ? 检验依据 SMPQA-CB050- 试验条件 湿度: , 生产日期 年 月 日 取样日期 年 月 日 检验日期 年 月 日 报告日期 年 月 日 结 论 检验人/日期 复核人/日期 QC审核/日期 QA审核/日期 附件 1 附件1共 3 页 文件编号 SOPQC-CP050-01 第 7 页 共 15页 ?: 盐酸四咪唑稳定性检验原始记录 批号: 一【性状】 标准规定:白色至浅黄色结晶性粉末。 检测方法:取样品在足够亮度的自然光或日光灯下直接目视检测外观色泽，应符合标准中所描述过的规定。 检测结果: 。 判定:样品的性状是否符合质量标准。 ?是 ; ?否。 检验人 ;日期 ;复核人 ; 日期 ; 二【熔点】 标准规定:应?262?。 检测方法:取样品适量研成细末，置毛细管(一端熔封)中，轻击管壁，再借助一洁净玻璃管，垂直放在表面皿上，将毛细管自上口放入，使其自然落下，反复数次，使样品精密集结于毛细管底部，装入样品的高度约为3mm。待油浴温度上升至较规定的熔点低限约10?时，将装有样品的毛细管置熔点测定仪上，调节升温速度使每分钟上升1.5?，按熔点测定仪的操作规程测定。 注意观察毛细管内样品变化情况，记录样品在毛细管内开始局部液化时的温度作为初熔温度;样品全部液化时的温度作为终熔温度。每批样品必须测得3次数据。 测定记录: 熔点仪型号 熔点仪编号 熔点仪校正值 升温速率 放入时温度 ? ?/min ? 第一次实测熔点 第二次实测熔点 第三次实测熔点 平均实测熔点 熔点结果校正值 , ? , ? , ? , ? , ? 判定:样品的熔点是否符合质量标准。 ?是 ; ?否。 检验人 ;日期 ;复核人 ; 日期 ; 三【pH】 标准规定:应为4.0,5.5。 检测方法:取样品0.25g，精密称定，置烧杯中，加水10ml溶解，在已校正完成的酸度计上，先用纯水冲洗电极，将水吸尽，再将电极插入样品溶液，充分搅拌，稳定后，重复测定两次，若两次pH测定值相差不超过0.02pH单位，取两次测定的平均值即为样品的pH值。 测定记录: 天平:型号: ; 编号: ; 天平室 温度: ?(10-30? ) 水平校正?;零点校正?;校验有效期至: ; 湿度: % RH(?65%RH) pH计型号: 1 ;编号: ; 仪器室 温度: ?(10-30?) 湿度: % RH(?65%RH) 样品温度: ? ; 样品称重 pH值测定 结果 两次pH测定值相差不超过0.02pH单位 pH= 1 -) pH= ?pHpH?= ? ?= - - 1 2 pH= 2 g 判定:样品的pH值是否符合质量标准。 ?是 ; ?否。 检验人 ;日期 ;复核人 ; 日期 ; 四【干燥失重】 标准规定:应?0.5%。 检测方法:取本品约1.0g，置于扁形称量瓶中(105?干燥恒重并已称重)，于105?干燥至恒重，取出置于干燥器中，冷至室温后称重，计算减失重量。 测定记录: 干燥箱型号 天平型号 天平室:温度: ?(10-30?) 湿度: % RH(?65%RH) 干燥箱编号 天平编号 天平: 水平校正:? ; 零点校正:? ; 校验有效期至: 扬州联澳生物医药有限公司 附件 1 附件1共 3 页 文件编号 SOPQC-CP050-01 第 8 页 共 15页 ?: 盐酸四咪唑稳定性检验原始记录 批号: 称量与干燥: 称量瓶干燥 样品干燥 干燥时间 ~ ~ 干燥时间 ~ ~ ~ 干燥温度 ? ? 干燥温度 ? ? ? 干燥前样品 干燥后样品 干燥后样品 干燥后样品 第一次干燥 第二次干燥 重量(mt) 重量(mo-1) 重量(mo-2) 重量(mo-3) g -) -) -) -) -) g g g g g 取: mo-1 ? (mt,mo) = ×100%= %干燥失重,，100,mo-2 ? mtmo-3 ? 判定:样品的干燥失重是否符合质量标准。 ?是 ; ?否。 检验人 ;日期 ;复核人 ; 日期 ; 五【纯度】 标准规定:应?98.0%。 检测方法:纯度的检测数据详见HPLC检验记录和HPLC图谱。 检测结果:纯度: %。 判定:样品的纯度是否符合质量标准。 ?是 ; ?否。 检验人 ;日期 ;复核人 ; 日期 ; 六【有关物质】 标准规定:供试品溶液中任一单个杂质的斑点色泽和位置大小应小于对照溶液B的主斑点(0.5%);供试品溶液中总杂质斑点色泽和位置大小应小于对照溶液A的主斑点(1.0%)。 检测方法:有关物质的检测数据详见TLC检验记录和TLC照片。 检测结果: 。 判定:样品的有关物质是否符合质量标准。 ?是 ; ?否。 检验人 ;日期 ;复核人 ; 日期 ; 七【偏差】 有无偏差产生 偏差描述 原因分析 采取的措施 有 ? 无 ? 记录人/日期 复核人/日期 结 论 备 注 附件 2 附件2共 2 页 文件编号 SOPQC-WD001-01 第 9 页 共 15页 盐酸四咪唑稳定性液相色谱(HPLC)检验原始记录?: 样品名称 盐酸四咪唑 样品批号 检测日期 年 月 日 报告日期 年 月 日 SMPQA-CB050- 图谱页数 检验依据 一 【色谱条件】 1.1 仪器: 色谱仪型号: ; 编 号: ;校验有效期至: ; 检测器型号: ;工作站: ; 色谱柱: C18，250mm×4.6mm，5um ; 编 号: ; 1.2 色谱参数: 检测波长: 215 nm ; 柱 温: 30? ; 流 速: 1.0 ml/min ; 乙腈:缓冲液 1:3 (V/V) ; 流动相/稀释剂: 进样量: 20μl ; 运行时间: 不少于主成分峰保留时间2倍 ; 二【溶液制备】 2.1工作对照品溶液配制:精密称取盐酸四咪唑工作对照品约25mg置100mL容量瓶中，加入约40mL稀释剂，超声1分钟使溶解，再用稀释剂稀释至刻度，摇匀，备用。 2.2系统适用性溶液配制:取工作对照品溶液。 2.3 样品溶液配制:精密称取盐酸四咪唑样品约25mg置100mL容量瓶中，加入约40mL稀释剂，超声1分钟使溶解，再用稀释剂稀释至刻度，摇匀，备用。样品溶液必须平行制备两份。 2.4 缓冲液:称取2.5g磷酸二氢铵置烧杯中，加水450ml搅拌溶解，再用1.0 mol/L氢氧化钠调节pH值至6.4，用水稀释至500ml。 三【称量】 天平型号 天平编号 校验有效期至 天平:水平校正:?;零点校正:?; 天平室温度: ?(10-30?);湿度: % RH(?65%RH) 工作对照品重量 (W) 样品(1)重量(W) 样品(1)重量 (W) sX1X2总重: 总重: 总重: 皮重: 皮重: 皮重: 净重: mg 净重: mg 净重: mg 称量人 ;日期 ;复核人 ; 日期 ; 四【系统适应性】 4.1 检测方法:按HPLC检测条件，待仪器稳定后，先将稀释剂进样1次，再将系统适用性溶液连续重复进样3次，按盐酸四咪唑峰面积计算系统适用性的有关参数，并应符合如下验收标准后，方可进行检测。如果结果不符合标准，则检测数据被认为是无效的。 4.2 结果: 检测 系统适用性参数 峰面积次数 谱图号 理论塔板数(H) 拖尾因子(T) 相对标准偏差(RSD) (A) (应?2000) (0.8,1.3) (?2.0%) 1 2 3 判定:系统适应性是否符合要求。 ?是 ; ?否 。 检验人 ;日期 ;复核人 ; 日期 ; 盐酸四咪唑稳定性液相色谱(HPLC)检验原始记录?: 附件 2 附件2共 2 页 文件编号 SOPQC-WD001-01 第 10 页 共 15页 批号: 五【检测记录】 5.1 检测方法:系统适用性符合验收标准后，在HPLC色谱条件下，将稀释剂进样1次，将盐酸四咪唑工作对照品溶液进样1次。在同样色谱条件下，将每个盐酸四咪唑样品溶液各进样1次，记录图谱和数据。由面积归一化图谱中直接读取样品纯度，每一批样品的纯度必须平行测定两份(称样二次)，两份测定结果相对偏差应?0.5%。 5.2 试剂信息 缓冲液批号 制备日期 有效期至 流动相批号 制备日期 有效期至 乙腈批号 启用日期 有效期至 5.3 HPLC鉴别 标准规定:样品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。 工作对照品保留时间 样品溶液1保留时间 样品溶液2保留时间 判定:样品的鉴别是否符合质量标准。 ?是 ; ?否。 检验人 ;日期 ;复核人 ; 日期 ; 5.4 纯度 标准规定:应?98.0%。 相对偏差 被测物质 谱图号 主峰面积 A 纯度(%) 平均纯度(%) X(应?0.5%, X= 样品溶液(1) 1% X= 样品溶液(2) 2 判定:样品的纯度是否符合质量标准。?是 ;?否 。 检验人 ;日期 ;复核人 ; 日期 ; 六【要求】 6.1 所有HPLC检测图谱必须附于HPLC检验记录后; 6.2 检测完成后，色谱柱先用30%甲醇-水冲洗30,40分钟，再用无水甲醇冲洗30,40分钟;卸下的色谱柱应将堵头堵上，在室温保存。 结论 备注 附件 3 附件3共 1 页 文件编号 SOPQC-WD001-01 第 11 页 共 15页 盐酸四咪唑稳定性有关物质检验原始记录 ?: 样品名称 盐酸四咪唑 样品批号 SMPQA-CB050- 检测日期 年 月 日 检验依据 一【试药与仪器】 1.1 试剂:甲苯 、氨水、丙酮、甲醇等。 1.2 仪器:层析缸、容量瓶(10mL、100mL)、分析天平(万分之一)、碘缸、微量点样器(10μl) 、 移液管(1.0ml、5.0ml)、0.25-mm的薄层板GF,20×10cm,、电热恒温干燥箱、紫外灯等。 254 二【试剂信息】 展开剂(甲苯?丙酮?氨水=60?40?1): 批号: ; 有效期至: ; 甲醇:规格(AR); 批号: ; 有效期至: ; 三【溶液制备】 3.1 供试品溶液:称取本品500mg，置10ml容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀。 3.2 对照溶液A :精密吸取供试品溶液1.0ml，置100ml容量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀。(1.0%) 3.3 对照溶液B :精密吸取对照溶液A 5.0ml，置10ml容量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀。(0.5%) 四【操作方法】 分别吸取对照溶液B(0.5%)、对照溶液A(1.0%)、供试品溶液、对照溶液B(0.5%)、对照溶液A(1.0%)各10μl，分别按从左到右的顺序点于同一0.25mm的G板上， 晾干，放入254 已被展开剂(甲苯?丙酮?氨水=60?40?1)饱和好的层析缸里，至展开剂展开至距前沿约15cm时，从层析缸中取出薄层板，待溶剂挥发后放入105?干燥烘箱中干燥15分钟，取出。置紫外灯下检测，并拍照保存。再置碘缸中熏15分钟，并拍照保存。 五【称量记录】 天平型号 天平编号 样品重量 天平: 水平校正:?; 零点校正:?; 总重: 校验有效期至 皮重: 天平室温度: ?(10-30?);湿度: % RH(?65%RH) 净重: mg 六【检测结果】-----照片附于记录背面。 结果: 。 判定:样品的有关物质是否符合质量标准。?是 ;?否 。 结论 备注 检验人 ;日期 ;复核人 ; 日期 ; 附件 4 附件4共 1 页 文件编号 SOPQC-WD001-01 第 12 页 共 15页 长期稳定性试验检测结果汇总表 ?: 品 名 试验条件 25?2?， 60?5%RH 批 号 包装情况 双层PE袋加纸板桶 开始时间 取样时间点 0个月 3个月 6个月 9个月 12个月 18个月 24个月 36个月 取样时间 试验时间 检测开始时间 报告时间 检测项目 接受标准 检测结果 性 状 白色至浅黄色结晶性粉末 熔 点 ?262? pH 4.0,5.5 干燥失重 ?0.5% 纯 度 ?98.0% 供试品溶液中任一单个杂 质的斑点色泽和位置大小应 小于对照溶液B的主斑点 (0.5%) 有关物质 供试品溶液中总杂质斑点 色泽和位置大小应小于对照 溶液A的主斑点(1.0%) 结 论 检验人 复核人 附件 5 附件5共 1 页 文件编号 SOPQC-WD001-01 第 13 页 共 15页 加速稳定性试验检测结果汇总表 ?: 品 名 试验条件 40?2?， 75?5%RH 批 号 包装情况 双层PE袋加纸板桶 开始时间 取样时间点 0个月 1个月 2个月 3个月 6个月 取样时间 试验时间 检测开始时间 报告时间 检测项目 接受标准 检测结果 性 状 白色至浅黄色结晶性粉末 熔 点 ?262? pH 4.0,5.5 干燥失重 ?0.5% 纯 度 ?98.0% 供试品溶液中任一单个杂 质的斑点色泽和位置大小应 小于对照溶液B的主斑点 (0.5%) 有关物质 供试品溶液中总杂质斑点 色泽和位置大小应小于对照 溶液A的主斑点(1.0%) 结 论 检验人 复核人 附件 6 附件6共 1 页 文件编号 SOPQC-WD001-01 第 14 页 共 15页 持续稳定性试验检测结果汇总表 ?: 品 名 试验条件 25?2?， 60?5%RH 批 号 包装情况 双层PE袋加纸板桶 开始时间 取样时间点 0个月 12个月 24个月 36个月 取样时间 试验时间 检测开始时间 报告时间 检测项目 接受标准 检测结果 性 状 白色至浅黄色结晶性粉末 熔 点 ?262? pH 4.0,5.5 干燥失重 ?0.5% 纯 度 ?98.0% 供试品溶液中任一单个杂 质的斑点色泽和位置大小应 小于对照溶液B的主斑点 (0.5%) 有关物质 供试品溶液中总杂质斑点 色泽和位置大小应小于对照 溶液A的主斑点(1.0%) 结 论 检验人 复核人