番荔枝内酯的抗癌研究

番荔枝内酯的抗癌研究 番荔枝内酯的抗癌研究 第26卷第l期 2010年2月 长春中医药大学 JournalofChangchunUniversityofTraditionalChineseMedicine Vo1.26 2.20l0 番荔枝内酯的抗癌研究 赵昌林,张欣婷,于哲,王珍,李恒谋 (广州中医药大学祈福医院肿瘤科,广州番禺511495) 摘要:从番荔枝科植物中提取的番荔枝内酯具有杀虫,杀寄生虫,抗微生物和抑制 肿瘤细胞生长等作用, 具有显着的抗癌活性和潜在的临床应用价值.目前,已经发现了大约400多种番荔 枝内酯类化合物,大部分具 有抗癌活性,在抗癌的机理方面已经取得了一些进展. 关键词:番荔枝内酯;抗癌作用;番荔素;抗癌机制 中图分类号:R284.2文献标志码:A文章编号:1007—4813(2010)01—0114—03 番荔枝主要生长于美洲,非洲和东南亚的热带及 亚热带地区,在我国主要生长于华南地区,是重要的 热带水果,从番荔枝科植物中提取的番荔枝内酯具有 杀虫,杀寄生虫,抗微生物和抑制肿瘤细胞生长等作 用,具有显着的抗癌活性和潜在的临床应用价值.近 几年的抗癌研究进展主要在以下几个方面: 1新的番荔枝内酯不断发现,均有显着的抗癌活性 附lD等…研究认为,一个从番荔枝科种子中提 取的新化合物ioolanin对KB3—1细胞株具有显着的细 胞毒作用,ic(5o)=0.4nM.番荔枝内酯的抗癌活性 主要在于其具有的多聚已酰.FallD等利用10个合 成的asimicin立体异构体,明双.四氢呋喃核,包括 四氢呋喃环和邻近羟基功能,对细胞毒性有显着的意 义;研究认为有很大争议的四氢呋喃核的立体化学结 构活性较低,没有细胞毒性作用.结论认为Asimicin 是非常有潜在活力的抗癌化合物l2J.FallD等0研 究了chamuvarinin,一个来自于盘狼毒根部的新细胞 毒性多聚乙酰,包含带有一个邻近双一四氧吡喃环结 构,这个新的化合物表现出对KB3—1细胞株细胞毒性 作用,IC50=8×10(一10)M. ChangFR等从Annonamuricata的种子和叶子 中,通过生物活性导向分离出两个新的番荔枝内脂, annocatacinA和annocatacinB这两个化合物是第一个 位于c.15的相邻双四氖呋喃环结构,对人肝癌细胞 株HepG2和HepG2.2.15,都表现出显着的细胞毒性 作用.来源于番荔枝属montana种子中的4个新的单 四氢呋喃番荔枝内酯,montalicinsG和H,monlicinsA 和B,对人的肝癌细胞株HepG2具有特别的细胞毒 作用[5l., 从pawpaw树中提取了超过5O个具有独特结构 的新的番荔枝内酯,这些番荔枝内酯具有长链脂肪酸 (C32或C34).这些化合物具有有效的抑制complex 工和细胞膜的ATP产生以及相关的核苷酸,在体外 具有有效的抗肿瘤,杀虫,抗疟疾,抗病毒等作用6. EunJungKim等7_从pawpaw树的种子中分离出了新 的化合物asimitrin和4.hydroxytrilobin,这两个化合物 对前列腺癌细胞株(PC.3)和结肠癌细胞株(HT.29)的 细胞毒作用是阿霉素的100—10000倍. JamesA等j通过ABC方法合成带有threo,trans, threo,trans,threo.双.四氢呋喃核心侧链结构的类似 物,在体外的研究中,对HCT-116结肠癌细胞株显示 出了良好的细胞毒性作用.Shyng.ShiouF等【j将番 荔枝属的种子通过纯化,得到了annonacin,一个具有 单.四氢呋喃结构的化合物.这一化合物可以引起显 着的各种癌细胞株的死亡.Annonacin对T24膀胱癌 细胞株的毒性作用主要在s期.进一步的研究表明, annonacin激活p21,和阻滞T24细胞株在G1期.通 过Bax表达,增强caspase3的活性,从而引起T24细 胞株凋亡 LiuHX等_10研究发现,类似蕃荔枝内酯的化合 物AA005,其抗癌活性在正常细胞和癌细胞之间具有 选择性.AA005可以诱导胃癌细胞株的凋亡,其细胞 死亡主要是坏死,也发现有p一53主导的细胞凋亡. AA005可以影响NADH,表明化学合成的AA005同天 然的番荔枝内酯具有相同的细胞毒作用_l.Chih— ChuangLiaw等l】j从未成熟水果Rolliniamucosa中分 离出一个新的番荔枝内酯Rollicosin,通过光谱测 定,Rollicosin是第一个在脂肪链的两侧都有包含二分 基金项目:广州市番禺区科技攻关项目(200894—1,20(D—Z一110—1) 作者简介:赵昌林,男.Zha(jl?hanglinl20@163"ml 一 114— 第26卷第1期 2010年2月 长春中医药大学 JournalofChangchunUniversityofTraditionalChineseMedicine Vo1.26 2.201O 之一内酯的化合物,缺少四氢呋喃或者四氢吡哺环. Mi—HeeW0o等【13j从Asiminatriloba的种子中提取 单.四氢呋喃结构,asitrilobinsA和B,是新的番荔枝内 酯,在盐水虾致死性实验(BST.)和6个实体肿瘤中的 胰腺癌细胞株MIAPaCa.2显示了显着的敏感性. AzucenaGonzalez.Coloma等?lj研究了5个化合 物,评价在昆虫,哺乳动物和肿瘤细胞的作用机制. 结果表明,这些化合物可以抑制线粒体NADH的氧化 酶活性,尤其对肿瘤细胞更加明显.HoppDC等1J 研究从番荔枝属植物中新提取的化合物squamotacin, 对前列腺癌细胞株(PC一3),具有显着的细胞毒作用. Bullatacin和bullatacinone在番荔枝属植物中含量 丰富,这两个单体对人乳腺癌细胞株MCF.7具有选 择性细胞毒性作用.基于bullatacin人工合成的番 荔枝属的4R.羟基化物同型物,具有有效的细胞毒 性,抗肿瘤活性和其他生物活性.对HT-29和HCT-8 的IC(50)分别是1.6×10(一3)和8×10(一2)mi. crog/mLEl7] . 2番荔素的抗癌机制 Derbr6SLl8]研究认为,从蕃荔枝属植物中提取的 squamocin具有诱导细胞凋亡的作用,而诱导活性可 能是通过抑制caspase.3的活性而实现.Pardhasaradhi BV等l-19J从番荔枝A.Squamosa的种子中提取的水溶 性和有机物可以诱导MCF.7和K.562细胞株凋亡,对 colo-205细胞没有作用;对MCF.7和K.562的作用主 要是细胞核浓缩,DNA断裂,诱导活性氧簇的产生和 减少细胞内的谷胱甘肽的水平.另外,还可以下调 BCL-2水平.番荔素枝内酯类物质对细胞有选择性 诱导凋亡的作用.TonnoJR等J研究认为番荔枝内 酯通过抑制肿瘤细胞株的线粒体合成从而具有抗肿 瘤的活性.现已经明确,在细胞毒的活性之间存在构 效关系,并且抑制着不同的靶酶.在MCF一7(乳腺 癌),A.549(肺),HepG2(肝),HT-29(结肠),MES—SA (卵巢)和多重耐药细胞株(MDR.MES.S~~/Dx5),使用 M,rr细胞毒性测定法测定线粒体合成;结果表明以前 观察到的细胞毒性测定法的50%有效剂量和化合物 的极性之间并不存在,仍有几个特别的相互作用可以 增强抗肿瘤的活性. ZhaoGX等【2'J从番荔枝科植物pawpaw树中提 取的asimicin对线粒体的NADH(辅酶Q10氧化还原 酶)是有效的抑制剂,因而表现出抗癌活性杀虫效果. Asimin,asiminacin,asiminecin和asimicin具有相同的碳 骨架和构型,表现出对人结肠癌细胞株HT-29很高的 细胞毒性,Ic(50)低于10mug/mL.ChiuHF等[j从 台湾番荔枝属植物atemoya的种子中提取的Bullat. acin,可以抑制肝癌细胞株HpG2.2.15乙肝病毒的表 面抗原的分泌,研究发现,bullatacin通过时间依赖方 式诱导肝癌HpG2.2.15细胞株凋亡,最显着的凋亡出 现在第16h,不同的浓度均出现在第16h.在Bullat. acin干预后,细胞内的cAMP和环鸟苷一磷酸水平下 降,在16h后达到最高值.研究认为Bullatacin诱导 肝癌HpG2.2.15细胞株凋亡的机制主要是下调cAMP 和cGMP的水平. TakahashiS等_2j研究了天然和人工合成的番荔 枝内脂的生物活性,其作用主要是对DNA聚合酶, DNA拓扑异构酶(topos)和人类癌细胞的生长抑制. Pyranicin对DNA聚合酶(pols)和DNA拓扑异构酶有 显着的抑制作用.同时对早幼粒细胞白血病细胞系 HL-60也有抑制作用.Pyranicin使细胞阻滞于G2/M 期和Gl期,并防止胸苷进入细胞,这表明阻滞DNA 复制通过抑制pols和topos活性.这种化合物也诱导 细胞凋亡的细胞.YuanSS等l24j纯化来源于番荔枝 属植物reticulata种子中提取的squamocin,分析其对 癌细胞的生物学效应.发现squamocin对所有癌细胞 株均有细胞毒作用.squamocin阻滞T24膀胱癌细胞 在G1期,并在s期引起选择性的细胞毒作用.它诱 导Bax和Bad促凋亡基因表达,增强caspase.3活性, 干扰PARP蛋白的功能引起的细胞凋亡.结果认为 squamocin是有效的和有希望的抗癌化合物. LuMc等lJ研究发现Squamocin抑制K562细胞 增殖具有时问一剂量依赖性.细胞周期分析显示暴 露于squamocin24h后阻滞G2/M期.在G2/M期,细 胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(CDKIs),p2l和027增 加,并呈剂量依赖性.细胞周期调控蛋白分析表明 squamocin没有改变CDK2,CDK4,细胞周期蛋白A,细 胞周期蛋白B1,细胞周期蛋白D3和cyclinE的表达, 但降低Cdkl和Cde25C的蛋白水平.结果表明, squamocin诱导p21,p27表达和减少Cdkl和Cde2.SC激 酶活动抑制,通过G2/M期阻滞抑制K562细胞增殖. YangH等j使用MT?法研究了具有不同四氢 呋喃结构和构成的l2个番荔枝内酯化合物对多种肿 瘤细胞株的抑制作用.研究表明,具有threo/trans/ threo/trans/erythm立体化学排列的番荔枝内酯的细 胞毒作用优于具有hreo/trans/threo/trans/threo的立体 化学排列.而且,具有在c.24位s构型的番荔枝内 酯比R构型具有更强的细胞毒作用. 3结语 目前,已经发现了大约40O多种番荔枝内酯类化 一 115— 第26卷第l期 2010年2月 长春中医药大学 JournalofChangchunUniversityofTraditionalChineseMedicine Vo1.26 2.20lO 合物,大部分具有抗癌活性,在抗癌的机理方面已经 取得了一些进展.但是缺乏更加有效的单体类化合 物的发现,在抗癌活性的研究方面,也缺乏进一步的 研究.通过新化合物的不断发现,以及抗癌机理的进 一 步研究,必须发掘有效的化合物供临床研究. 参考文献: [1]FallD,PimentelL,ChampyPeta1.Anewadjacentbis-tetrahydro? furanannonaceousacetngeninfromtheseedsofUvariachamae [J].PlantaMed,20O6,72(10):938—940. 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