-恩替卡韦

-恩替卡韦 -恩替卡韦 文章编号:1672—3384(2006)一04—0056—03 抗乙肝病毒新药 【作者】 【中图分类号】 ClinicaIModicationdoumaI 恩替卡韦 李霖李玉珍 北京大学人民医院(北京100044) R978.7【文献标识码】B 慢性乙型肝炎是一种对生命有潜在威胁的疾 病目前全球有20多亿人感染乙型肝炎病毒,其 中约3.5亿人为慢性感染者.据WHO的数据显示, 全球每年有超过50万人死于原发性肝癌而将近 80%的原发性肝癌是由慢性乙肝引起的.在中国, 慢性乙型肝炎病毒的携带率高达9.7%.估计有 1.2,1.3亿的慢性乙肝病毒感染者.其中25,45岁 年龄段的发病率最高.每年约有50万人死于由乙 型肝炎引起的原发性肝细胞肝癌(HCC),以及晚 期肝硬化世界卫生组织已将中国划为慢性乙型肝 炎高发地区 治疗慢性乙型肝炎的首要目标是清除或持久性 抑制乙肝病毒(HBV)在体内的复制,从而减轻肝 脏炎症,坏死和纤维化病变,减少和阻止肝硬化及 肝细胞性肝癌的发生抑制HBV复制的药物主要 有干扰素和核苷类似物2大类 恩替卡韦(entecavir.ETv)为环戊基鸟嘌呤 核苷类似物,其化学名称为2一氨基一9一[(1S,3R, 4S)4一羟基一3一羟甲基一2一亚甲基环戊基]一1,9一二 氢一6H一嘌呤一6一酮一水合物.结构式见图1. 该药的片剂和1:3服液是由Bristol—Myers Squibb公司研发并已于2005年3月2913获得美国 H N HO o NH2?H20 图1分子式:C2H5N5O3.H2O分子量:295.3 食品药品监督管理局(FDA)批准上市.2005年 11月1513经中国国家食品药品监督管理局批准在 中国上市 1药理作用 ETv经口服吸收后.在细胞内磷酸激酶作用下 磷酸化生成具有药物活性的三磷酸恩替卡韦 (ETV—TP).通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸 脱氧鸟嘌呤核苷(dGTP)竞争.抑制HBV多聚酶 全部3个作用步骤:启动,逆转录,DNA依赖性合 成.并掺入到HBVDNA链上.终止DNA链延伸 和病毒的复制 ETv能够强效选择性抑制乙肝病毒复制.也可 抑制拉米夫定(LVD)引起的YMDD变异病毒株感 染.在野生型HBV转染的人类HepG2细胞株中, ETv在浓度为4nM时即可抑制HBVDNA合成.对 LVD耐药HBV(rtL180M,rtM204V)的ETv中位 EC?值为26nM.实际上ETv的抗病毒活性最强, 比其他核苷类似物如LVD和阿德福韦酯(ADV)高 出上千倍,且对HIV无明显活性作用.试验明 ETv—TP对人体细胞DNA聚合酶和线粒体聚合酶亲 和力弱,只选择性抑制HBV聚合酶. 2临床药物动力学 ETvISl服吸收良好,1:3服0.5mg,0.5,1.5h达到 峰浓度,最大峰浓度(Cmax):4.3,6.7ng/mL,曲线 下面积(AUC):15,17.8ng/(h?mL).在0.1-1mg剂 量范围内.1次,d给药6,10d后达到稳态.累计量 约为2倍,AUC,Cmax与剂量成比例增加,CLR 和Tmax与剂量无关此外,食物对口服吸收也有 一 定的影响 ? 56? ClinicaIMedicationJournaI 药代动力学资料表明ETv血清蛋白结合力低 (约13%),表观分布容积超过全身液体量.能广泛 分布于各组织,且以肾脏内浓度最高 ETv不是细胞色素P一450酶系统的底物,抑制 剂或诱导剂,且只进行少量?期结合代谢. 稳态时.ETv约62%,73%经肾脏以原形清除. T为128,149h,在治疗剂量范围内,肾清除率与 给药剂量无关,在360,471mL/min的范围内.肾小 管分泌是消除的主要途径,此外还有肾小球滤过. 试验表明.肾功能损害患者的ETv清除率低. 肝功能损害患者中的药代动力学特点与肝功能正常 的健康对照者相同ETv的药代动力学特点不随性 别,种族的不同而有显着性差异,其在儿童(<16 岁)中的药代动力学尚未确定 3药物相互作用 理论上,抑制,诱导或通过CYP450酶系统的 代谢的药物对ETv的药代动力学没有影响试验 表明ETv不影响抗HIV核苷反转录酶抑制剂的活 性…,同时服用ETv与LVD,ADV,替诺福韦酯 不会引起明显的药物相互作用 4药效学与临床试验 ETv适用于病毒复制活跃.血清转氨酶ALT 持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成 人乙型肝炎的治疗.它的组织学改善与基线HBV DNA和ALT水平无关.这给基线ALT低水平患者 的治疗带来了希望.ETv的临床试验项目是目前为 止规模最大的慢性乙型肝炎试验 ?期临床试验的主要终点是比较第48周时. 与基础水平相比,达到组织学改善.而且无纤维化 病变恶化的各组患者的比例:以及反映患者应答水 平的综合指数,即反映病毒抑制和生化改善的指 标. 4.1HBeAg阳性的慢性乙型肝炎初治患者 A1463—022是一项在709例HBeAg阳性慢性乙 肝患者中进行的跨国,双盲,随机?期临床研究. 所有患者既往的核苷类似物治疗期不超过l2周. 患者随机分成ETv0.5mg/d组(n:354和LVD 100mg/d组(n=355),疗程是52周.第48周时结 果表明,对HBeAg阳性的慢性乙型肝炎初治患者, 无论是组织学改善,HBVDNA的下降和转阴,还 是抗病毒活性或持续应答率,ETv都优于LVD.患 者治疗52周时部分应答者继续接受盲法治疗结 果表明:ETV治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎初 治患者的疗效相对LVD更明显.而且当LVD治疗 一 年后如果效果不明显者不应继续服用LVD 4.2对HBeAg阴性慢性乙型肝炎初治患者 A1463—027是一项国际多中心的随机双盲研究. 638例HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者随机双盲分为 ETV0.5mg/d组和LVD100mg/d组.2组患者人数 为1:1,疗程均为52周.结果显示,对HBeAg阴 性的慢性乙型肝炎初治患者,在组织学改善,ALT 复常率,HBVDNA的抑制和转阴,持续应答率等 方面,ETv均优于LVD 4.3对LVD耐药的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 A1463—026试验是一项国际,随机,双盲研究. 286位LVD耐药患者按照1:1随机分组.ETv 1.0mg/d(n=141)和LVD100mg/d(/2=145)治疗 结果显示.ETv用来治疗LVD耐药的CHB 52周. 患者,坏死性炎症的改善和纤维化的逆转以及 HBeAg消失率,生化学和病毒学终点方面均优于继 续服用LVD 4.4HBV/HIV共感染的LVD耐药患者 A1463—038研究是一项随机,双盲,安慰剂对 照研究,68例同时感染HIV和HBV,接受LVD高 活性抗反转录病毒治疗(HARRT)时复发HBV病 毒血症的患者随机接受ETv或安慰剂治疗治疗 同时继续进行包括LVD的HAART治疗(LVD 0.3mg/d),在试验前24周按2:1随机双盲分成ETv 1.0mg/d组和安慰剂对照组.其后24周开放期均用 ETV.结果表明:对于HBV/HIV共感染的LVD耐 药患者,ETv在降低HBVDNA水平与ALT复常方 面明显优于安慰剂组 4.5国内姚光弼等的ETv一056采用多中iX,,随机, 双盲,安慰剂对照的临床试验,首次选择LVD治疗 ? 57? 失效的CHB病人145例.按4:1比例随机分为 ETV组1l6例,安慰剂组29例.该研究结论是用 ETV治疗用LVD失效的病人12周.1.0mg/d剂量 在降低HBVDNA'水平和ALT复常方面明显优于安 慰剂.且安全性良好 5用法用量 对成人和16岁以上青少年:LVD治疗期间曾 有乙肝病毒血症或已知LVD耐药突变的患者和核 苷类药物初治患者ETV推荐用量分别是1.0mg/d和 0.5mg/d.由于此药主要经肾脏排除,因此如果有与 肾脏相关的疾病或者服用了影响肾功能的药物则应 注意根据肌酐清除率调整剂量.肝功能损害患者不 必调整剂量.ETV需空腹服用(餐前餐后均至少 2h). 6耐药性 ETV的耐药性在核苷类似药物中属于较低的. 这与它能够强效和持续地抑制病毒复制相关ETV 治疗的核苷类初治患者(大于700例)的标本评价 结果显示,第48周时均未发生ETV基因型或表型 耐药.在事先存在rtL180或rtM204LVD耐药性置 换的HBV重组株内,同时出现aT184,aS202或 aM250置换(伴有或不伴有rtl169置换).会导致 ETV耐药和病毒学反弹 7不良反应与安全性 对不良反应的评价基于4项全球临床试验(研 ClinicaIMedicationJoumaI 究014.022.026,027)以及3项在中国进行的临 床试验(研究012,023,056).在这7项研究中. 共对2596位慢性乙肝息者进行了评估临床试验 结果显示服用ETV组与服用LVD组的不良事件发 生率总体相当.但是因不良反应导致停药的发生率 服用ETV组较LVD组低.国内临床研究ETV一023 也同样显示出类似结果 最常见的不良反应为头痛,上呼吸道感染,咳 嗽,鼻咽炎,上腹痛,疲劳,发热,恶心,ALT升 高.ETV治疗组肝功能,肾功能异常,导致血象异 常机率和LVD对照组相似ETV和LVD治疗的恶 均非常低. 性肿瘤的发生率相似, ETV较LVD更少出现治疗中和治疗后的ALT 反弹,安全性更高.值得注意的是:ETV的安全性 不因为剂量不同(O.5mg和lmg)或者患者人群差 异(初治患者和LVD耐药患者)而改变 综上所述,恩替卡韦具有高选择性抗病毒作用. 对核苷初治患者或者LVD失效的患者均具有良好 的临床疗效,在组织学,病毒学,生化学等各项指 标的改善上较LVD等核苷类似物有明显优势同 时,恩替卡韦具有良好的安全性和耐受性.并且其 安全性并未随剂量和治疗人群的变化而改变这些 临床研究结果使恩替卡韦成为非常有前途的抗病毒 药物.为临床应用提供了新选择 参考文献(略) 首个获FDA批准的甘氨酰环类抗菌药tigecycline即将上市 由FDA批准的首个甘氨酰环类抗菌药tigecycline即将于2006年7月上市,在尚未确定感染菌的情况下.该药可作为一线用药.治疗复 杂的成人腹腔内感染和皮肤及皮肤结构感染,包括复杂的阑尾炎,烧伤感染,腹内脓肿,深度软组织感染以及溃疡感染等.本品是具有广 谱抗菌活性的新静脉注射剂,对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌在内的多种耐药菌有效. 当前,抗菌药的抗药性相当普遍,同时,目前正在开发的广谱抗菌药少之又少.而这种薪一类抗菌药中的首个产品.在越来越需要新 品种治疗严重的耐药菌感染时获得批准,在抗菌药开发历程中具有重要意义.(戴浩森) ? 58?