不稳定斑块内形成易损血管机制的研究进展

不稳定斑块内形成易损血管机制的研究进展摘要:动脉粥样硬化内不成熟新生血管促进易损斑块发生、发展。从周细胞募集入手，综述易损斑块内新生血管不成熟机制的研究进展。关键词:动脉粥样硬化;不稳定斑块;易损斑块;新生血管中图分类号:R544.1R255.3文献标识码:Adoi:10.3969/j.issn.1672-1349.2014.09.050文章编号:1672-1349(2014)09-1132-02动脉粥样斑块破裂、糜烂，进而继发血栓形成是造成急性冠脉综合征的主因，前者主要由斑块易损所致[1]。因此，尽早稳定易损斑块有重要意义。一般认为拥有丰富的脂核、薄的纤维帽和大量炎细胞浸润是斑块易损的特征，然而，近期研究显示斑块内出现不成熟新生血管(易损血管)同样与易损斑块的发生、发展密切相关[2-5]。因此，促进斑块内新生血管成熟是稳定斑块的新方向。现将新生血管不成熟的机制研究进展综述如下。1不稳定斑块内易损新生血管的特点2007年Dunmore等[6]发现易损斑块内存在大量易损的新生血管，这类血管和稳定斑块内的新生血管相比结构不成熟，主要表现为内皮之间连接不紧密、缺少基膜和周细胞(pericyte)包绕。正因如此，这类血管一方面通透性增加，有利于炎细胞的浸润;另一方面脆性增加，容易导致斑块内出血、形成斑块内血肿。炎细胞大量浸润和斑块内血肿则通过不同的途径导致斑块易损，继发血栓形成[5，6]。2易损斑块内易损新生血管的形成机制2.1内皮细胞募集周细胞障碍周细胞是一种多能细胞，1923年由Zimmermann首先提出，又称Rouget细胞或壁细胞。周细胞与内皮细胞一起构成了微血管和组织间隙的屏障[7]。生理情况下，一旦内皮细胞增殖则会在相关细胞因子的作用下募集周细胞至管周，周细胞的募集和基膜的形成标志着新生血管成熟的开始[8]。2.1.1VEGF的过表达大量研究显示动脉粥样斑块内有血管内皮生长因子(VEGF)的过表达[3，9，10]。VEGF是强烈的内皮细胞有丝分裂原，能通过内皮细胞的分裂促进血管生成，但不能有效募集周细胞[11]。因此，很多学者认为易损斑块内新生血管不成熟可能与VEGF过表达，造成VEGF与其他相关血管生成因子不平衡，进而引发周细胞募集障碍有关[6]。2.1.2碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)/血小板性生长因子(PDGF)-BB/PDGF受体-AB(PDGFR-AB)通路异常目前认为bFGF/PDGF-BB/PDGFR-AB是募集周细胞、促进新生血管成熟的最佳通路[12，13]。bFGF缺乏、VEGF过高时，周细胞处于静止状态，无明显PDGF受体(PDGFR)表达。因此，周细胞对内皮细胞分泌PDGF-BB反应性很低;内皮细胞只有被bFGF激活后，周细胞才会高表达PDGFR。内皮细胞分泌的PDGF-BB通过与PDGFR阳性的周细胞结合最终实现募集周细胞、稳定血管的作用。由此可见内皮细胞充分募集周细胞，一方面需要内皮细胞分泌足够的PDGF-BB;另一方面新生血管周围需要出现大量PDGFR阳性表达的周细胞。研究显示，不稳定斑块中PDGF-BB表达减少或者bFGF与PDGF-BB二者不协调，干扰bFGF/PDGF-BB/PDGFR-AB通路发挥作用，导致内皮细胞募集周细胞减少。与此同时，高浓度的转化生长因子β(TGF-β)可放大bFGF/PDGF-BB/PDGFR-AB通路，促进周细胞募集[14]。研究显示，调节性T细胞(Tregs)可分泌TGF-β，促进斑块稳定[15]。有资料进一步显示易损斑块内Tregs浸润和TGF-β表达明显低于稳定斑块[14-16]，VEGF表达却明显增加，促进新生血管生成[15-18]，提示VEGF过表达影响了TGF-β、bFGF和PDGF-BB的协调匹配，进而影响了周细胞的募集，然其深入机制尚未阐明。2.1.3Ang-1/Ang-2失衡血管生成素(Ang)是继VEGF之后，被发现的第二类促血管生成因子家族，Ang-1和Ang-2是该家族的主要成员，而内皮细胞表达的Tie-2是二者的共同受体。研究显示，Ang-1能与血管内皮细胞表达的Tie-2受体特异性结合并使之活化，从而使内皮细胞吸引大量周细胞，同时，可抑制血管内血浆渗漏和下调内皮细胞的通透性，促进血管成熟和稳定。Ang-2通过促进内皮祖细胞的移行，触发血管新生的发生;Ang-2亦可与Tie-2结合，然而，Ang-2不能引起Tie-2的活化，却通过与Ang-1竞争性结合抑制Ang-1促血管成熟的生理效应，使Ang-2诱导的新生血管结构不完整，需要Ang-1去加固、稳定，才能形成正常的血管形态。因此，Ang-1/Ang-2平衡对血管成熟至关重要[19]。研究证明动脉粥样硬化斑块内Ang-2分泌显著增加，导致Ang-1/Ang-2平衡被打破，从而引发周细胞募集障碍，新生血管不成熟[20]。2.2炎症因子对血管生成相关因子和血管壁的影响沈伟[21]对缺血心肌新生血管和斑块内新生血管中各种因子进行对比观察，发现二者所表达的血管生长因子种类和水平类似。然而，LeDall等[22]发现出血易损斑块内某些血管生长相关因子可以被白细胞分泌的蛋白酶降解，导致各血管生长因子之间的平衡发生改变，从而形成了不利于血管成熟的环境，导致周细胞募集受抑。金属基质蛋白酶(MMPs)是一类降解细胞外基质(ECM)且结构相似的一类蛋白酶的总称。活化的MMPs可降解除多糖以外的全部细胞外基质，促进动脉粥样硬化发生、发展，降低粥样斑块稳定性[23]。目前，大量研究证明斑块内炎症细胞分泌MMPs[24]。激活的MMPs在破坏斑块纤维帽和ECM的同时，对新生血管壁也产生破坏作用[25，26]。Saunders等[26]研究显示激活的MMP-1和MMP-10可以降解基底膜基质和I胶原，从而引发新生血管退化和内皮细胞凋亡，使其先天不成熟，利于炎细胞浸润。Ilze等[27]实验证实抑制MMPs激活剂胃促胰酶(chymase)的活性，能够明显减少斑块内出血的发生率，从侧面印证了其对血管壁的破坏性。不成熟的新生血管与易损斑块的发生、发展密切相关。因此，从多角度入手促进斑块内血管新生成熟可能成为稳定斑块，防治急性冠脉综合征的靶点，具有潜在的治疗意义。参考文献:[1]NaghaviM，LibbyP，FalkE，etal.Fromvulnerableplaquetovulnerablepatient:Acallfornewdefinitionsandriskassessmentstrategies:PartI[J].Circulation，2003，108(4):1664-1672.[2]ValgimigliM，AgostoniP，SerruvsPW.Acutecoronarysyndromes:Anemphasisshiftfromtreatmenttoprevention，andtheenduringchallengeofvulnerableplaquedetectioninthecardiaccatheterizationlaboratory[J].JCardiovascMed(Hagerstown)，2007，8(4):221-229.[3]ChenYX，NakashimaY，TanakaK，etal.Immunohistochemicalexpressionofvascularendothelialgrowthfactor/vascularpermeabilityfactorinatheroscleroticintimalsofhumancoronaryarteries[J].ArteriosclerThrombVascBiol，1999，19(1):131-139.[4]LangheinichAC，MichniewiczA，SeddingDG，etal.CorrelationofvasavasorumneovascularizaionandplaqueprogressioninaortasofapolipoproteinE-/-lowdensitylipoptein-/-doubleknockoutmice[J].ArteriosclerThrombVascBiol，2006，26(2):347-352.[5]莫显刚，陈庆伟，蒋金.动脉粥样硬化斑块内新生微血管的研究进展[J].中华心血管病杂志，2010，12(38):1139-1141.[6]DunmoreBJ，McCarthyMJ，NaylorAR，etal.Carotidplaqueinstabilityandischemicsymptomsarelinkedtoimmaturityofmicrovesselswithinplaques[J].JVascSurg，2007，45(1):155-159.[7]张弘.血管周细胞的研究进展[J].国际口腔医学杂志，2013，40(4):529-532.[8]林志荣，张朝然.血管周细胞与内皮细胞相互关系的研究进展[J].中国眼耳鼻喉科杂志，2008，18(4):260-261.[9]FerraraN，GerberHP，LecouterJ.ThebiologyofVEGFandit’sreceptors[J].NatMed，2003，9(6):669-676.[10]LamMK，Al-AnsariS，VanDamGM，etal.Single-chainVEGF/Cy5.5targetingVEGFreceptorstoindicateatheroscleroticplaqueinstability[J].MolImagingBiol，2013，15:250-261.[11]CaoR，BrakenhielmE，PawliukR，etal.Angiogenicsynergism，vascularstabilityandimprovementofhind-limbischemiabyacombinationofPDGF-BBandFGF-2[J].NatMed，2003，9(5):604-613.[12]FaraoneD，AguzziMS，RagoneG，etal.HeterodimerizationofFGF-receptor1andPDGF-receptor-(alpha):AnovelmechanismunderlyingtheinhibitoryeffectofPDGF-BBonFGF-2inhumancells[J].Blood，2006，107(5):1896-1902.[13]PhilippeB，MartineD，FranckL，etal.Transforminggrowthfactor-betasignaltransductioninangiogenesisandvasculardisorders[J].Chest，2005，128(6Suppl):585s-590s.[14]胡志希，袁肇凯，杨涛，等.养心通脉片对动脉粥样硬化白兔斑块面积、bFGF表达和新生血管数的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志，2006，4(10):886-887.[15]孟晓.调节性T细胞稳定动脉粥样硬化易损斑块的实验研究[D].济南:山东大学博士论文，2012.[16]BotPT，HoeferIE，SluijterJP，etal.Increasedexprssionofthetransforminggrowthfactor-βsignalingpathway，endoglin，andearlygrowthresponse-1instableplaques[J].Stroke，2009，40:439-447.[17]FrutkinAD，OtsukaG，Stempien-OteroA，etal.TGF-β1limitsplaquegrowth，stabilizesplaquestructure，andpreventsdilationinapolipoproteinE-Nullmice[J].Arte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