丙泊酚联合刺五加注射液对睡眠剥夺模型大鼠的药效学研究

丙泊酚联合刺五加注射液对睡眠剥夺模型大鼠的药效学研究 丙泊酚联合刺五加注射液对睡眠剥夺模型 大鼠的药效学研究 国际医药卫生导报2010年第16卷第l4期 IMHGN,July2010,Vo1.16No.14 成本等优势,适宜进行细致的患者基础管理工 作.所以社区服务中的全科医师在社区糖尿病 干预中发挥着重要的作用. 通过本研究,我们认为在糖尿病治疗中,应 将综合医院的基础管理工作转移到社区医疗单 位.社区医疗服务需要探索社区管理新模式.我 们进行糖尿病患者分级管理模式探索,以寻找 科学,合理,经济,有效的管理新方式.在本研 究,社区医疗服务中心负责糖尿病基础日常管 理,综合医院负责技术指导,基层全科医师专业 技能培训.结果显示通过糖尿病患者分级管理, 基层全科医师糖尿病专业管理能力明显改善, 管理意愿增强.在基层医师督促下,患者依从性 明显提高.患者血糖水平明显下降,血糖指标的 达标率显着升高.此外,本项目通过社区家庭医 生和医院专科医生间双向转诊制度和有效合理 随访制度的建立,合理地配置了卫生资源,巩固 和完善了原有糖尿病社区综合防治的组织结构, 运行机制和工作体系,密切了医患关系,提高了 社区卫生服务的公平性与可及性,从而为本地 糖尿病的综合防治探索了一条可持续发展的道 路 参考文献 【1]MitkaM.Aggressivelipid,hypertensiontargetingyields nobenefitforSOll’lewithdiabetes[J].JAMA,2010,303 f17,:1861—1863. 【21张坚,王春荣,付萍,等.2002年中国城市居民糖 尿病流行状况分析lJ1.中华预防医学杂志,2007, 41(1):4—7, [3]BrooksA.Applicationsofpharmacogenetics:impo~ance inthetreatmentofdiabetes[J].ClinMed,2010,10(2): 203-204. 【4]常宝成,潘从清,曾淑范.208例糖尿病足流行病学 及临床特点分析『JJ.中华糖尿病杂志,2005,13 (2):129—130. 【5】刘浩,余金明,陈芳,等.空腹血糖结合HbA1C诊 断冠心病患者糖尿病的价值[JJ.中华内分泌代谢杂 志,2007,23(4):344—345. 『6】孙建琴,张鑫毅,宗敏,等.低血糖指数膳食对2型 糖尿病患者糖脂代谢和体重控制作用的研究『JI.中 华内分泌代谢杂志,2007,23(6):541—543. 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(收稿日期:2010,05一l0) (责任校对:谢丹) 丙泊酚联合刺五加注射液对睡眠剥夺模型 大鼠的药效学研究 肖军朱易凡张宁新刘建国褚锋 【摘要】目的探讨丙泊酚联合刺五加注射液对睡眠剥夺模型大鼠的睡眠影响及机制.方 DOI:10.3760/cma.J.issn.1007—1245.2010.14.002 课题项目:深圳市科技局资助项目(200603209) 作者单位:5l8067深圳市蛇口人民医院(肖军,张 宁新,刘建围,褚锋);5l0080广州,中山大学附属第 一 医院(朱易凡) 通信作者:朱易凡,E—mail:ZYF0924@126.coin 1669 国际医药卫生导撤2010年第l6卷第14期IMHCN,July2010,Vo1.16No.14 法睡眠剥夺模型SD大鼠随机分组为四组:空对照组,丙泊酚组,刺五加组,丙泊酚一刺五 加组.采用中缝背核(DRN)核团微量注射,多道睡眠描记,免疫组织化学技术和胆碱能受体 放射性配基分析技术,观察大鼠在使用丙泊酚及刺五加注射液后睡眠生理行为,中缝核5一羟色 胺(5-HT)能阳性神经元细胞数目,以及皮质神经细胞的胆碱能受体位点数变化.结果丙泊 酚组,刺五加组,丙泊酚一刺五加组的慢波睡眠(SWS)各期睡眠时间显着延长,联合应用后 延长效果更显着,而觉醒期(W期)时间明显缩短(P<O.05各组与对照组比较,大鼠大脑皮 层5-HT阳性染色细胞明显增多,平均积分光密度值升高f尸<O.05),联合应用后效果更显着.且 多重比较显示,丙泊酚组和刺五加组间差异无显着性(0.05),其余各组间差异均存在显着性(尸 值均<0.05).各组问大鼠海马和皮层胆碱能受体位点数比较差异无统计学意义f瞄分别为0.081, 0.065,0.071).结论应用丙泊酚,刺五加,丙泊酚联合刺五加背侧中缝核 团微量注射可改善睡 眠剥夺大鼠的睡眠.具体机制可能为通过增加大脑皮质细胞内 5-HT~FH性物质发挥作用.海马 和皮层胆碱能受体位点数改变可能不参与其作用机制. 【关键词】睡眠剥夺;丙泊酚;刺五加注射液 Effectsofpropofolcombinedwithciwujiainjectionontheratmodelofsleepdeprivation XIA0Jun~,ZHUYi—fan.ZHANGNing-xing,LIUJian-guo,*People~Hos pitMofShekouDistrict, Shenzhen518o6zChina [Al~mwtlObjectiveToexploretheeffectsofpropofolcombinedwithciwujiainjectiononrats withsleepdeprivation.MethodsSDratswithsleepdeprivationwererandomlydividedintoplacebogroup, propofolgroup,ciwujiagroup,andpropofol/ciwujiagroup.MicroinjectionintoDRN,polysomnography(psc.), immtmohistoehemistrary,andtbindingsite(BmaX)andtatfinity(KD)inthechnnlinergicreceptorswereused intheexoeriment.Thechangesofsleep-awakingcycle,5-HTpositiveneuronsandcholinergiereceptorsofthe eorticalneuralcellswereobservedinallthe.rats.ResultsThesleepingtimeofSWSelongatedandphaseW shortenednoticeablyinpropofolgroup,ciwujiagroup,andpropofol/eiwujiagroup(R0.05).Thenumberof5一HT positiveneuronsincreased,andnosignificantchangeinthenumberofeholinergicreceptorsofthecorticalneural callswerefoundinthelatterthreegroups(P:0.081,0.065,and0.071;respectively)C珊lc埘蛆Combina— tiontherapywithpropofolandciwujiaandpropofolcanimprovesleepinratswithsleepdeprivation,whose mechanismmaybetheincreasein5-HTpositivenellronsoftbecorticalneuralcells. [KeywordslSleepdeprivation;Propofol;Ciwujiainjection 失眠是以难以入睡和维持睡眠困难为特征, 并影响睡眠质量的一种最常见的睡眠障碍,严 重影响着人们的日常生活,工作和身心健康.目 前研究较多的是药物治疗.20世纪90年代以来, 西药苯二氮卓类药物用于失眠治疗高达72.5%, 而此类安眠药如硝基安定,氯硝安定一般都有 白日残留效应,而且易出现成瘾性.这些药物虽 然延长了总的睡眠时间,却损害了两种最重要 的睡眠成分:慢波睡眠(SwS)及异相睡眠fPs),两 种睡眠均减少,并未真正的改善睡眠质量…,撤 药时易发生”反跳性失眠”.迄今为止国内外仍 无一种治疗失眠的理想. 近几年对丙泊酚注射液应用和研究的不断 发展,为失眠的治疗提供了新的思路.丙泊酚注 射液是目前临床上广泛使用的静脉全麻药,它 1670 具有起效快,作用时间短,镇静效果好,苏醒迅 速完全,剂量易于掌握,安全性强等特性f2l,临 床上常用于门诊日问短小手术及侵入性检查, 如无痛人流术,无痛胃肠镜检查等,在用药过程 中,病人均有获得良好睡眠的记录.有学者在进 行丙泊酚促进睡眠剥夺恢复的研究中显示,全 麻和睡眠在神经生理上有一定的联系,睡眠剥 夺后全麻睡眠平衡状态的恢复过程与自然睡眠 相似,提示全麻和自然睡眠可能有相同的调节 机制【=I1,而丙泊酚麻醉亦证实可促进睡眠平衡的 调节f4l.中缝背核(dorsalraphenuclei,DRN)位 于脑干中缝,含有大量的5一羟色胺(5一HT)能 神经元.而电生理方法研究发现DRN的5一HT能 神经元在觉醒期(w1放电最为活跃,睡眠期放电 减少甚至完全停止,且w期脑内5-HT及其代谢 国际医药卫生导报2010年第16卷第l4期 IMHGN,July2010,Vo1.16No.14 产物的含量明显高于睡眠期I5I,5-HT与睡眠关系 尚不明确. 本试验通过DRN内微量注射丙泊酚,刺五 加或丙泊酚联合刺五加,观察睡眠变化.并用免 疫组织化学方法和胆碱能受体放射性配基分析 技术,观察5一HT能神经元的形态学变化以及海 马和皮层胆碱能受体位点数. 1材料与方法 1.1动物分组及模型制备 1.1.1动物手术随机选用SD大鼠(中山大学实 验动物中心提供)40只,体重约200,300g.将SO 大鼠麻醉后,将其固定于定向仪上,暴露颅骨, 根据Paxinos和Watson图谱于左侧脑室(Ap0.92, RL1.6,H3.7)插入微量注射用不锈钢外套管( 0.4mm),内置LL~’I-套管长0.5mm的不锈钢丝.分 别于冠状缝前1ITlln,右侧旁开2ITlm,矢状缝左 右旁开31Tim,冠状缝后3,4mlTl安置脑电电极; 肌电电极分别置于左侧颈部浅,深肌层和右侧 颈深肌层;所有脑电,肌电电极和微量注射用外 套管均用磷酸锌粘固粉固定于颅骨面,将脑 电和肌电电极焊接到一插件上. 1.1.2模型制备术后一周开始记录大鼠的脑电 及肌电.让大鼠在睡眠剥夺装置上适应24h,采 用小平台水环境法行睡眠剥夺,建立失眠模型. 脑电和肌电信号通过信号收集器输入8道脑电图 机. 1.1.3动物分组手术后SD大鼠随机分为4组, 分别为:空白对照组(注射生理盐水0.11),丙 泊酚组(注射丙泊酚注射液0.1l,20ml:0.2 g),刺五加组(注射刺五加注射液0.11),丙 泊酚一刺五加组(顺序注射丙泊酚和刺五加注 射液).大鼠自由活动,饮食不限,分笼饲养于 半隔音,恒温(224-2)?,人工光照(6:00—18:00) 的实验室中. 1.1.4组织学鉴定所有大鼠在实验结束后,用 外径为0.3mm的单极不锈钢电极插入引导管通 以2.5mA阳极直流电10S电损毁DRN,做组织 学定位鉴定,仅对定位准确的大鼠实验数据进 行统计(刺五加组有1例被排除). 1.2药物注射及睡眠描记 1.2.1侧脑室微量注射方法睡眠剥夺期结束 后,任大鼠自由活动.注射在清醒记录状态下进 行.每次注射剂量0.11,2Os内注射完毕,留 针1min防止药液外流,注射时问为9:00至9:40. 1.2.2睡眠描记及分析记录电极通过微型插座 连接到八导脑电仪上,同步记录脑电和肌电活 动,睡眠一觉醒周期分为:?觉醒期(W以额一 顶叶引导出低幅快波脑电和明显的肌电活动为 特征;?慢波睡眠(sws以睡眠梭形波和高幅慢 波为特征,肌电活动明显减少,其中8波少于 20%属浅慢波睡U~(SWS1),超过20%属深慢波睡 眠(SWS2);?异相睡眠(Ps以低幅快波为特征, 无明显肌电活动.总睡眠时间fTST)为SwS1, swS2和PS之和.睡眠统计从l0:00开始,连续 记录4h,连续注射3天.3天注射结束后一天不 作微量注射,但记录脑电及肌电2h(10:00,12:00) 以观察它的后作用.均取记录的头4h内各组大鼠 觉醒一睡眠节律各期时间.实验数据以(4-s)表 示,将各组进行比较. 1.3免疫组织化学法检测5一HT能神经元 1.3.1各组大鼠取5只,将麻醉后的大鼠经左心 室灌流4G【=1mol/L磷酸盐缓冲液(PBS,pH7.41 100—200ml,冲净血液后将上述灌流液换为固定 液,灌流至大鼠颈项和四肢变硬为止,在半小时 内完成.取脑置于同样的固定液中固定(4?),再 依次放人含100,200,300g/L蔗糖的PBS内各24 h,待组织下沉.连续冠状切片,片厚20m,每 3张取最后一张,用涂有明胶的玻片贴片,然后 进行5一HT能神经元免疫组化染色,最后置显微 镜下观察并照相. 1.3.25一HT能神经元检测采用sP免疫组化法, 严格按试剂盒说明进行操作.阴性对照用PBS 代替一抗.5一HT能神经元阳性呈棕黄至棕褐色, 主要分布于细胞浆.用上海山富科学仪器有限 公司图文分析系统进行观察,测量,以阳性细胞 平均光密度值积分表示5-HT物质的含量.每张 切片随机测5个视野,观察阳性细胞数. 1.4放射性配基分析法检测胆碱能受体位点数 1.4.1脑突触膜制备各组大鼠取5只,大鼠断 头后剥取海马和皮层,称质量按1:5比例加入 预冷的0.05toolLPB缓冲液(ptf7.4)用polytron匀浆 2次,39000×g离心15min,上清冻存用于测 ChAT.沉淀物加入0.05mol/LTrisHC1缓冲液(pH 7.4),12000Xg离心3次,每次15min,最终沉 淀物放人一70?冰箱冻存. 1.4.2M受体样本的制备及测量采用HQNB受 1671 国际医药卫生导报2010年第16卷第14期 IMHGN,July2010,Vo1.16No.14 表1各组大鼠觉醒一睡眠节律各期时问(rain) 注:与对照组比较P<0.05;与_内泊酚组比较bP<0.05;与刺五加组比较c尸<0.05 表2各组大鼠大脑皮层5一HT能神经元阳性细胞数及平均分光密 度值比较 注:与对照组比较aP<0.05;与丙泊酚组比较P<0.05;与刺五 加组比较c尸<0.05 体结合实验进行放射配基结合反应,以改良的 微量Lowry法测定膜蛋白含量,用8一液体闪烁 记数仪测量cpm值结合突触膜蛋白质浓度计算 3H—QNB结合量.(以每毫克蛋白质结合的3H— QNBtool数表示).3H—QNBBinding=(样品cprn一非 特异cpm)/总记数cpm×每管内Pmol/mgpro. 1.4.3ChAT活性测定采用3H—COA结合实验. 实验时从一70~C冰箱取出冻存突触膜,按1:4加 入0.05mol/LLTrisHC1缓冲液(pH7.4)打匀,震 荡,取处理的突触膜20l,加入60lTrisHC1 缓冲液,50l反应液,在非特异结合管加80 lTrisHC1缓冲液和50l反应液,每管中加 人10l3H—COA,37?水浴中孵育30min反应 后的样品加入3.0ml4?终止液,将溶液移至闪 烁杯,加人2.0ml乙腈液和甲苯闪烁液6ml轻摇 1min,静置10rain,以YSJ276型液闪计数器i~ficpm 值. 1.4.4实验得到特异性结合的计数率,被测定效 率除,等于特异性结合衰变率,再除以放射性配基 活度,即等于特异性结合位点数. 1.5统计学方法应用SPSSl3.0统计分析数据. 对计量资料进行基本统计性描述,用f?s)表 示.空白对照组,丙泊酚组,刺五加组,丙泊酚 一 刺五加组等各组间大鼠觉醒一睡眠节律各期 时间比较,各组间大鼠大脑皮层5一HT能神经元 l672 阳性细胞数及平均分光密度值比较,以及各组 间大鼠海马和皮层胆碱能受体位点数比较均采 用完全随机资料的方差分析,多组均数间 的多重比较采用SNK检验.检验水准a=0.05, 双侧检验. 2结果 2.1各组SWS各期睡眠时间比较各组SWS各 期睡眠时间显着延长,而w期时间明显缩短,时 间差异均有统计学意义(尸值均<0.O5).多重比较 显示,丙泊酚组和刺五加组问差异无显着性(尸> 0.05),其余各组问差异均存在显着性(P值均<0. 05),其中w期时间以丙泊酚-N五加组最短,丙 泊酚组,刺五加组次之,对照组最长,见表1.结 果提示,丙泊酚,刺五加,丙泊酚一刺五加均可 显着延长SWS各期睡眠时间,联合应用后延长效 果更显着. 2.2各组大鼠大脑皮层5-H1,能神经元阳性细胞 数及平均分光密度值比较与对照组相比,丙 泊酚组,刺五加组及丙泊酚-N五加组5-HT阳 性染色细胞明显增多,以丙泊酚一刺五加组最 为明显.各组问大鼠大脑皮层5-HT阳性染色细 胞及平均积分光密度值差异有统计学意义(Jp<0. 05).各组5-HT阳性染色细胞及平均积分光密度 值的多重比较显示,丙泊酚组和刺五加组问差 异无显着性(Jp>0.05),其余各组间差异均存在显 围际医药卫生导报2010年第l6卷第l4期IMHGN,July2010,Vo1.16No.14 着性(尸值均<0.05),以丙泊酚一刺五加组最大, 丙泊酚组,刺五加组次之,对照组最小,见表2. 结果提示,丙泊酚,刺五加,丙泊酚一刺五加均 可显着增多大鼠5-HT能细胞数目及大脑皮层平 均积分光密度值,联合应用后降低效果更显着. 2.3各组大鼠海马和皮层胆碱能受体位点数比 较各组大鼠海马和皮层胆碱能受体位点数比 较差异无统计学意义,见表3. 表3各组大鼠海马和皮层胆碱能M受体位点数比较 注:与对照组比较,P值分别为0.08l,0.065,0.071; 与丙白酚组比较,尸值分别为0.063,0.057;与刺五加组 比较,值分别为O.062 3讨论 本组资料提示:丙泊酚,刺五加,丙泊酚一 刺五加均可显着延长SWS各期睡眠时间,联合应 用后延长效果更显着.各组问大鼠大脑皮层5一 HT能阳性神经元细胞数目差异明显,平均积分 光密度值差异有统计学意义f尸<0.05).丙泊酚, 刺五加,丙泊酚一刺五加均可显着增高大鼠大 脑皮层平均积分光密度值,联合应用后效果更 显着.空白对照组,丙泊酚组,刺五加组,丙泊 酚一刺五加组等各组大鼠海马和皮层胆碱能受 体位点数比较:备组间大鼠海马和皮层胆碱能 受体位点数比较差异无统计学意义. 本研究研究结果表明:在睡眠剥夺模型SD 大鼠中,应用丙泊酚,刺五加以及联合应用丙泊 酚一刺五加可改善大鼠睡眠.具体机制可能为 通过增多大脑细胞内5-HT能阳性神经元细胞数 目发挥作用,而海马和皮层胆碱能受体位点数 改变可能不参与其作用机制.应用丙泊酚,传统 中药,以及两者联用改善睡眠剥夺后睡眠恢复. 睡眠和全麻在神经生理上某些相似性,使全麻 恢复睡眠剥夺后睡H民平衡成为可能.但麻醉对 睡眠平衡的作用尚不清楚.AveryTung等L3l研究 发现,睡眠剥夺后全麻睡眠平衡状态恢复过程 与自然睡眠相似,本研究进一步证实全麻恢复 剥夺后睡眠平衡.主要表现为SWS各期的延长, 有效改善睡眠. 电生理方法研究表明,在睡眠和觉醒的调 节机制中,觉醒期5-HT具有促进觉醒的作用,并 参与了抑制快动眼睡眠的作用?.但在另一组实 验中,应用药物耗竭中枢5-HT后,动物却出现 了严重的失眠症状.Chastrette等【6J认为这是由于 5一HT的耗竭使机体失去了这些催眠物质的作用. 目前对失眠的神经药理学研究证实,失眠症的 发生机制与脑内5-HT减少及胆碱能增加有关l7I, 桥脑的胆碱能/胆碱能受体的”REM一开启”细 胞驱动并维持快眼动睡眠(REMS)睡眠;背侧 中缝核及篮斑的单胺能细胞起到”REM一关闭” 的作用.5一HT神经元投影到桥脑抑制胆碱能细 胞的激活,这种作用可以阻断,抑制或延长REM 睡眠的发生.5-HT是作用于睡眠一觉醒周期的 重要单胺类神经递质.本研究在睡眠剥夺模型 SD大鼠中,背侧中缝核团微量注射丙泊酚后,大 脑细胞内5一HT能阳性神经元细胞数目明显增 多,提示大脑5-HT能阳性神经元细胞兴奋性增 高,合成5-HT能阳性物质增加,可能为丙酚改 善睡眠平衡的作用机制. 祖国医学中刺五加功效为益气健脾,补肾 安神.用于肝肾不足所致的短暂性脑缺血发作, 脑动脉硬化,脑血栓形成,脑栓塞等.亦用于冠 心病,神经衰弱和更年期综合症等.刺五加注射 液可改善睡眠1o1,本实验证实:刺五加能延长 动物的慢波睡眠,提示刺五加有效成分可能影 响引起SWS睡眠物质产生或作用的过程.而对异 相睡眠延长不多,无统计学意义,提示该单方可 能不影响异相睡眠递质的产生.本研究表明,刺 五加的有效成分有助于大鼠的入睡,并使深睡 时间明显延长.我们同样发现,刺五加改善睡眠 作用机制可能为通过合成5-HT能阳性物质增多 有关.它的显着的促睡眠作用有进一步深入的 研究价值. 本研究同时表明,联合丙泊酚一刺五加可 进一步改善睡眠,与我们前期小样本研究结果 一 致ll(1】,本研究表明联合应用后5-HT物质的进 一 步增多.我们考虑丙泊酚与刺五加可能作用 于不同靶点,两者联合应用后,协同效应导致效 果增强.具体机制还待进一步探讨. 本研究同时表明,丙泊酚,刺五加引起睡眠 改善与大鼠海马和皮层胆碱能受体位点数可能 l673 国际医药卫生导报2010年第16卷第14期 IMHGN,July2010,Vo1.16No.14 无明显关系.研究表明,乙酰胆碱位于脑干被盖 背外侧核(LDT)和脑桥被盖网状核(PPT).胆碱能 神经元在觉醒期及快动眼睡眠期兴奋性最高, 而在慢波睡眠期兴奋性降低,这与大脑皮质的 兴奋性活动相吻合…J.这些胆碱能神经元通过 释放乙酰胆碱,从而激活丘脑中继核和网状核. 其中对网状核的信号输人是非常重要的,凶为 网状核位于丘脑中继核与大脑皮质之问,起到 了丘脑和大脑皮质之间信息传递的门控作用. 我们知道,失眠症的发生还与胆碱能增加有关, 睡眠破坏和应激通常是相互关联的,且被认为 是诸如抑郁这样的精神疾病的易感因素.与抑 郁患者睡眠障碍的大脑相关的是5-HT能神经递 质的减少和胆碱能神经递质的增强.本研究中 睡眠改善时无明显胆碱能受体位点数的改变, 我们考虑丙泊酚及刺五加改善睡眠的机制可能 不通过胆碱能神经递质途径,也可能与睡眠剥 夺模型与抑郁患者合并失眠的睡眠障碍机制存 在一定差异有关.各种睡眠障碍间的具体差异, 以及丙泊酚和刺五加的作用靶点还待进一步研 究. 本实验中,虽然我们得到的结果能在细胞 学和分子学层面上阐述丙泊酚和刺五加注射液 对大鼠睡眠影响的机制,但我们所用的动物模 型为SD大鼠,和人类的睡眠剥夺还存在一定的 差异,所以我们的结果尚能完全解释内泊酚 和刺五加注射液在人大脑中的作用机制,因此, 如有可能,及各方面条件具备,我们期望在同样 具有一定社会体系的灵长类猴子中建立动物模 型,应该会有更为理想的结果.同时,在睡眠剥 夺与抑郁患者合并失眠的机制的具体差异方面, 以及在丙泊酚和刺五加对大鼠睡眠影响的具体 机制等方面还有待进一步探讨. 参考文献 …l毛洪祥,王罔强,杨碧秀.失眠症的临床研究进展 1674 lM】.国际精神病学杂志,2006,33:I. 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