小容量注射剂车间天麻素工艺验证

小容量注射剂车间天麻素工艺验证 天麻素注射液工艺验证文件 文件编号:QA-VMP-2-00 1 安徽宏业药业有限公司 验证(初案) 名称:天麻素注射液(2ml:0.2g)工艺验证方案 部门 职务 签字 日期 验证方案起草人 验证方案审核人 验证方案批准人 天麻素注射液工艺验证文件 文件编号:QA-VMP-2-00 2 1. 验证小组成员及职责???????????????????????????????????3 2. 产品概述?????????????????????????????????????????????4 3. 验证目的?????????????????????????????????????????????4 4. 验证范围?????????????????????????????????????????????4 5. 小容量注射剂车间天麻素注射液验证的培训 ??????????????4 6. 验证时间和安排???????????????????????????????????????5 7.工艺描述??????????????????????????????????????????????5 8. 验证前确认及准备?????????????????????????????????????7 9. 验证内容?????????????????????????????????????????????12 10. 生产线环境检测??????????????????????????????????????35 11. 成品检验????????????????????????????????????????????43 12. 持续稳定性考察??????????????????????????????????????44 13. 再验证周期??????????????????????????????????????????44 14. 结果与评价??????????????????????????????????????44 15. 验证结果????????????????????????????????????????????45 16. 验证合格证书????????????????????????????????????????46 天麻素注射液工艺验证文件 文件编号:QA-VMP-2-00 3 1. 验证小组的成员及职责 姓名 部门 资质 职责 天麻素注射液工艺验证文件 文件编号:QA-VMP-2-00 4 2.产品概述 天麻素注射液为中枢神经系统用药，本品为无色的澄明的液体;用于神经衰弱、神经衰弱综合症及血管神经性头痛症等，亦可用于脑外伤性综合症、眩晕症如美尼尔病、药性晕眩、外伤性晕眩、空发行耳聋、前疾神经元炎、推基底动脉供血不足等。该产品本次验证按天麻素注射液工艺规程，组织连续生产3批产品，规格为2ml:0.2mg;批量为40万ml，使用的主要设备通过验证，按验证方案进行取样，按国家的质量进行检验，并收集分析数据，验证完毕后，根据验证进程及检验结果，对配制(包括除菌过滤)、灌封、检漏等主要生产工序的相关参数进行确认，进一步完善生产工艺规程。 3.验证的目的 按照现有的生产设备和生产条件及批准的生产工艺连续三个批次的工艺验证，通过验证证明现有的生产设备和生产环境能够生产初出始终如一的质量稳定的产品。 4. 验证范围 本次验证适用于小容量注射剂车间天麻素注射液(2ml:0.2mg)工艺验证，此 次验证对天麻素注射液连续三个批次进行生产，并按取样进行取样、监测，按经验证的质量标准、分析方法进行测定。验证完毕，根据实际情况对生产操作规程相关参数进行确认和必要的调整。 5. 小容量注射剂车间天麻素注射液验证的培训 必须参加的人员:待定 培训时间:2013年09月08日至2013年09月10日 期间必须培训完以上所有的人员。 天麻素注射液工艺验证文件 文件编号:QA-VMP-2-00 5 6.验证时间安排 阶段 特定批号 时间安排 第一批生产 从2013年____月____日到2013年____月____日 第二批生产 从2013年____月____日到2013年____月____日 第三批生产 从2013年____月____日到2013年____月____日 批号 项目 存放地点 ? 批生产和检验记录 资料室 批生产和检验记录 资料室 批生产和检验记录 资料室 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 7.工艺描述 7.1 天麻素注射液原辅料处方、供应商及存储条件。(批量:40万ml) 物料名称 物料编号 用量 标准 供应商 存储条件 《中国药典》遮光，密封 天麻素 2010版 保存 《中国药典》 注射用水 密封保存 2010版 《中国药典》 活性炭 密封保存 2010版 7.2小容量注射剂生产线工艺技术参数及流程 技术参数: 7.2.1 配制 7.2.1.1 于浓配罐中加入配制量75%注射用水(25?)以下，加入天麻素搅拌(转速80转/分钟)10min至均匀。 7.2.1.2 准确称取0.025%活性炭，再加入浓配罐中，搅拌30分钟，经0.5μm钛 天麻素注射液工艺验证文件 文件编号:QA-VMP-2-00 6 棒过滤除炭，滤液输入稀配罐中。 7.2.1.3 稀配罐中的过滤液1mo/L氢氧化钠调PH 5.5-6.5，加注射用水至全量，经搅拌10min至均匀，质检员取样测含量、PH和微生物限度，待PH和含量合格后，用0.22μm滤芯除菌过滤;输送灌封间。 7.3 洗瓶 按《洗瓶岗位标砖操作规程》进行操作，将整理好的安瓿通过网带+传入洗瓶机，经洗瓶机循环水、注射用水喷淋洗涤后，吹干送入隧道烘箱高温灭菌，传入无菌室。 7.4灌封 除菌过滤经车间质检员进行可见异物检查，合格后进行终端除菌过滤，灌封。 无菌灌封间操作工，安装和调试灌封机装量，待灌封机运转正常和装量调试稳定，进行充氮后灌封。灌封过程中，每小时检查装量一次;每30min检查一次封口外观挑除漏封、漏眼、炭化、毛刺、瘪头等，以确保装量和封口质量。并在灌封过程中，质检员每班抽查一次做可见异物检查，每批做一次动态沉降菌检测，每人做微生物限度检查;三项检测均应符合标准规定。 7.5 灭菌检漏 灌封品用流通蒸汽100?灭菌30分钟，再抽真空喷淋色水检漏，最后用纯化水喷淋清洗后，开柜门，质检员按柜取样送化验室做无菌检验;技术员按柜编制识别代码，操作员依次按柜每盘检出检漏中的不良品，其每批检漏率小于千分之一。 7.6 灯检 按柜逐支灯检可见异物、装量和色泽，剔除不良品;合格品经质检员抽检，确认灯检合格后挂状态标识，送包装工序;不良品集中装入加盖容器中，明显标示，放入不合格品存放间。 7.7 包装 灯检的合格品按柜包装，其识别代码印在包装箱有批号另一面的右上角;标签、小盒合包装箱药印字清晰，装盒装箱数量准确，封箱严密，箱体端正， 天麻素注射液工艺验证文件 文件编号:QA-VMP-2-00 7 外观整洁;包装后的成品入库。 供应商审计进厂 供应商审计进厂 饮用水 进厂质量检验 进厂质量检验 安瓿 原辅料 二级反渗透 浓配 理瓶 粗滤 纯化水 中间体检验 稀配 微生物限度 蒸 馏 起泡点试验 除菌过滤 装量、外观、 微生物限度 注射 过滤 洗、烘、灌联动机 * 与沉降菌检用水 查(动态) 灭菌 A级 * 检漏 B级区域: 灯检 进厂质量检验 C级区域: 印字 D级区域: 纸盒纸箱 包装 标签 进厂质量检验 一般区域: 入库 天麻素注射液工艺验证文件 文件编号:QA-VMP-2-00 8 7.3天麻素注射液中间产品质量标准及成品法定和内控质量标准 7.3.1天麻素注射液成品法定和内控质量标准 品名 检验指标 中间体内控标准 成品内控标准 法定标准 性状 鉴别 pH值 天 有关物质 麻 细菌内毒素 装量 素 可见异物 注 不溶性微粒 射 无菌 液 含量 8.验证前确认及准备 8.1 相关文件的确认 8.1.1 工艺验证所涉及到的文件确认 8.1.1.1 原辅料、中间产品、成品质量标准文件 序号 文件名称 文件编号 执行日期 质量QC-STP-1-017 1 天麻素质量标准及检验标准操作规程 检验QC-SOP-1-017 天麻素注射液中间产品质量标准操作规程与检质量QC-STP-4-305 2 验标准操作规程 检验 注射用水质量标准操作规程与注射用水检验标质量QC-STP-5-001 3 准操作规程 检验QC-SOP-5-001 低硼硅玻璃安瓿质量标准与低硼硅玻璃安瓿检质量 4 验标准操作规程 检验QA-SOP-006 5 纸箱企业标准 QA-STP-001 6 说明书、标签、小、中盒操作规程 QC-SOP-013 7 成品检验合格证质量标准及检验标准操作规程 质量QC-STP-3-04* 8 天麻素注射液质量标准及检验标准操作规程 检验QC-SOP-3-049 天麻素注射液工艺验证文件 文件编号:QA-VMP-2-00 9 偏差说明及结论: 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 8.1.1.2质量检验操作文 序号 文件名称 文件编号 执行日期 1 可见异物检查标准操作规程 QC-SOP-0 -040 2 pH 值测定标准操作规程QC-SOP-0 -011 3 细菌内毒素检查标准操作规程 QC-SOP-0 -033 4 无菌检查标准操作规程 QC-SOP- 0-011 5 注射剂装量检查标准操作规程 6 不溶性微粒测定的标准操作规程 QC-SOP-0 -041 7 紫外-可见分光光度法标准操作规程 偏差说明及结论: 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 8.1.1.3 小容量注射剂车间生产操作文件 序号 文件名称 文件编号 执行日期 1 配料岗位标准操作规程 SZ-SOP-302 2 洗瓶岗位标准操作规程 SZ-SOP-303 3 封岗位标准操作规程 SZ-SOP-304 4 灭菌检漏岗位标准操作规程 SZ-SOP-305 5 灯检岗位标准操作规程 SZ-SOP-306 6 包岗位标准操作规程 SZ-SOP-307 7 准备岗位标准操作规程 SZ-SOP-301 天麻素注射液工艺验证文件 文件编号:QA-VMP-2-00 10 8 洗衣岗位标准操作规程 SZ-SOP-342 偏差说明及结论: 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 8.1.2工艺验证所涉及到的所有验证确认 天麻素注射液生产工艺的验证必须在其他验证确认的基础上进行，其中包括厂房、设施、设备和检验仪器验证等。 序号 验证名称 文件编号 完成日期 小容量注射剂生产线B级洁净区厂房净化消毒1 验证 小容量注射剂生产线C级洁净区厂房净化消毒2 验证 小容量注射剂生产线D级洁净区厂房净化消毒3 验证 4 注射用水系统验证 QA-VMP-0-04 5 纯化水系统验证 QA-VMP-0-03 6 小容量注射剂生产线洗烘灌联动线验证 QA-VMP-1-08 7 小容量注射剂生产线培养基模拟灌装试验验证 8 纯蒸汽发生器验证 QA-VMP—0-02 9 压缩空气验证 QA-VMP-0-01 10 安瓿检漏灭菌柜验证 QA-VMP-1-09 11 纯蒸汽灭菌柜验证 QA-VMP-1-00 12 机动卫生级灭菌柜验证 QA-VMP-1-00 13 对开门百级净化干热灭菌烘箱验证 QA-VMP-1-02 14 阴凉库温湿度验证 QA-VMP-0-00 15 天麻素注射液检验方法验证 16 紫外-可见分光光度计确认 17 高效液相色谱仪确认 天麻素注射液工艺验证文件 文件编号:QA-VMP-2-00 11 偏差说明及结论: 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 8.2主要生产设备型号、编号确认 设备名称 所在房间编码 设备型号 设备编号 SZ-D18 NPC-500L HY-SZ-013 浓配罐 SZ-C39 XPG-500L HY-SZ-014 稀配罐 XPG-500L HY-SZ-015 SZ-D18 QCL160/1-5 HY-SZ-001 超声波洗瓶机 SZ-D18 SZA 620 HY-SZ-002 热风循环隧道烘箱 SZ-B66 AGF16 /1-5 HY-SZ-003 灌封机 SZ-Y68 CK-2.5 HY-SZ-004 安瓿检漏灭菌柜 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 8.3原辅料及包装材料供应商及检验报告单确认 8.3.1核查原辅料及包装材料 确认内容 确认方法 确认记录 供应商 查名单 天麻素注射液工艺验证文件 文件编号:QA-VMP-2-00 12 天麻素 是? 否? 活性炭 是? 否? 低硼硅玻璃安瓿 是? 否? 氢氧化钠 是? 否? 中、小盒、说明书 是? 否? 纸箱 是? 否? 说明及结论: 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 8.3.2原辅料及包装材料检验报告单确认 质量管理部需对原辅料及包装材料逐一进行化验，合格后方可放行。验证小组人员需对原辅料及包装材料检验报告单进行复核，检查内容包括化验结果是否在内控标准范围内，有效期是否在合格期限内，检验项目是否为全项检查等。 检查结果如下: 确认内容 确认方法 确认记录 报告单编号 是否检验 检验结果 有效期 天麻素 活性炭 低硼硅玻璃安瓿 氢氧化钠 中、小盒、说明书 天麻素注射液工艺验证文件 文件编号:QA-VMP-2-00 13 纸箱 说明及结论: 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 9.验证内容 9.1 小容量注射剂车间配料岗位监控检查 配料岗位操作人员依据《配料岗位标准操作规程》进行配料操作，生产三批。质检员 依据《产品取样操作规程》、《中间体取样操作规程》、《可见异物检查法标准操作规程》等规程在配料过程中实施监控进行取样、检查，具体检查项目、检查频次如下: 批号 监控项目 检查方法 监控标准 检查结果 天麻素投料量 加注射用水至全量 定容搅拌时间 最终冷却温度 药液pH 过滤后药液可见异物 天麻素投料量 加注射用水至全量 定容搅拌时间 最终冷却温度 药液pH 过滤后药液可见异物 天麻素投料量 天麻素注射液工艺验证文件 文件编号:QA-VMP-2-00 14 加注射用水至全量 定容搅拌时间 最终冷却温度 药液pH 过滤后药液可见异物 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 天麻素注射液工艺验证文件 文件编号:QA-VMP-2-00 15 9.1.1 配料用水(注射用水)可见异物检查 检查频次:每批1次 合格标准:每只试管在静置一定时间后轻轻旋转时均不得检出烟雾状微粒柱，且不得检出金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径超过2mm纤维和块状物等明显可见异物。微细可见异物(如点状物、2mm以下的短纤维和块状物等)不得检出。 检查方法:质检员在生产前用洁净的25ml的比色管分别在浓配间、稀配间注射用水取样阀接取20ml注射用水，然后按《可见异物检查标准操作规程》进行操作，分别对浓配间及稀配间配料用水进行可见异物检查。 检查结果 如下: 批号 取样点 检查结果 结论 浓配间配料用水 稀配间配料用水 浓配间配料用水 稀配间配料用水 浓配间配料用水 稀配间配料用水 偏差说明及结论: 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 9.1.2 天麻素注射液定容搅拌时间确认与中间体PH 检查 定容搅拌时间确认 检查频次:每批8次(浓配每批3次，稀配每批5次) 检查方法:质检员用洁净干燥的锥形瓶在浓配间取样阀，在转速为60转/分钟的速率下每间隔5分钟取样50ml送中心化验室做含量与PH值测定。(取样前先接500ml药液倒掉) 浓配罐 天麻素注射液工艺验证文件 文件编号:QA-VMP-2-00 16 时间 PH 批号 具体时间 含量 结论 (min) 5 10 15 5 10 15 5 10 15 偏差说明及结论: 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 稀配罐: 时间 PH 批号 具体时间 含量 结论 (min) 5 10 15 20 25 5 10 15 20 20 5 天麻素注射液工艺验证文件 文件编号:QA-VMP-2-00 17 10 15 20 25 偏差说明及结论: 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 中间体PH检查检查频次:每批1次 合格标准:pH值5.5-6.5 检查方法:质检员用洁净干燥的50ml烧杯在稀配罐取样阀接取20ml中间体药液，按《pH计标 实施监控并对pH进行复核。 准操作规程》对药液进行pH检测。在整个pH调节过程中，质检员 检查结果如下: 中间产品名称 批号 原pH值 最终pH值 结论 天麻素注射液 天麻素注射液 天麻素注射液 偏差说明及结论: 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 9.1.3 除菌过滤前的微生物负荷检查 检查频次:每批1次 检查标准:?10cfu/100ml 检查方法:质检员用灭菌处理过的洁净的500ml磨口试剂瓶在稀配罐取样阀接取300ml中间体药液，再送至中心化验室进行微生物负荷检查。 天麻素注射液工艺验证文件 文件编号:QA-VMP-2-00 18 检查结果如下: 批号 取样时间 实测结果 认可标准 结论 ?10cfu/100ml 偏差说明及结论: 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 9.1.4 除菌过滤后药液可见异物检查 检查频次:质检员每批1次 合格标准:静置一定时间后轻轻旋转时均不得检出烟雾状微粒柱，且不得检出金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径超过2mm纤维和块状物等明显可见异物。微细可见异物(如点状物、2mm以下的短纤维和块状物等)不得检出。 检查方法:质检员用比色管在取样阀接取25ml过滤后的中间体药液按《可见异物检查标准操作规程》操作，对过滤后药液进行可见异物检查。 检查结果如下: 中间产品 批号 检查结果 结论 天麻素注射液 天麻素注射液 天麻素注射液 偏差说明及结论: 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 9.1.5 除菌过滤前药液存放时限确认 确认目的:通过对三个批号的天麻素注射液不同时段的取样确认除菌过滤前药液存放时限。 确认方法:质检员每4h在稀配罐取样阀用灭菌处理过的500ml磨口试剂瓶接取300ml天麻素注射液、再用2个灭菌处理过的100ml具塞锥形瓶分别接取50ml天麻素注射液送检至中心化验 天麻素注射液工艺验证文件 文件编号:QA-VMP-2-00 19 室做相关项目检查，检测外观性状、可见异物、细菌内毒素、微生物限度、不溶性微粒，检测至任意一项结果超出内控标准限度或考察至16h，记录检测结果。药液配制完成后存放总时限为不超过任意指标超限时间-4h或12h。 检查结果如下: 检测项目 批号 时间 结论 外观性状 可见异物 细菌内毒素 微生物限度 不溶性微粒 0h 4h 8h 12h 16h 0h 4h 8h 12h 16h 0h 4h 8h 12h 16h 偏差说明及结论: 汇总人: 汇总日期: 复核人: 复核日期: 9.2 洗烘瓶岗位监控检查 洗烘瓶岗位操作人员依据《小容量注射剂洗瓶岗位标准操作规程》等相关操作文件进行洗烘瓶操作，生产三批。质检员依据《产品取样操作规程》、《中间体取样操作规程》、《可见异物检查 天麻素注射液工艺验证文件 文件编号:QA-VMP-2-00 20 法标准操作规程》等规程在洗烘瓶过程中实施监控进行取样、检查，具体检查项目、检查频次 如下: 批号 监控项目 检查方法 监控标准 检查结果 安瓿瓶投料量 按处方量复核 循环水温度 PLC显示 注射用水压力 仪表显示 循环水压力 仪表显示 压缩空气压力 压力表及PLC显示 超声波强度 PLC显示 精洗安瓿瓶可见异物 灯检法 隧道烘箱压差显示 仪表显示 隧道烘箱高温温度 记录仪显示 隧道烘箱冷却温度 记录仪显示 灭菌安瓿瓶可见异物 灯检法 批号 监控项目 检查方法 检查结果 安瓿瓶投料量 按处方量复核 循环水温度 PLC显示 注射用水压力 仪表显示 循环水压力 仪表显示 压缩空气压力 压力表及PLC显示 超声波强度 PLC显示 精洗安瓿瓶可见异物 灯检法 隧道烘箱压差显示 仪表显示 隧道烘箱高温温度 记录仪显示 隧道烘箱冷却温度 记录仪显示 灭菌安瓿瓶可见异物 灯检法 批号 监控项目 检查方法 检查结果 安瓿瓶投料量 按处方量复核 循环水温度 PLC显示 注射用水压力 仪表显示 循环水压力 仪表显示 压缩空气压力 压力表及PLC显示 天麻素注射液工艺验证文件 文件编号:QA-VMP-2-00 21 超声波强度 PLC显示 精洗安瓿瓶可见异物 灯检法 隧道烘箱压差显示 仪表显示 隧道烘箱高温温度 记录仪显示 隧道烘箱冷却温度 记录仪显示 灭菌安瓿瓶可见异物 灯检法 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 9.2.1 注射用水可见异物检查 检查频次:质检员每批1次 合格标准:静置一定时间后轻轻旋转时均不得检出烟雾状微粒柱，且不得检出金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径超过2mm纤维和块状物等明显可见异物。微细可见异物(如点状物、2mm以下的短纤维和块状物等)不得检出。 检查方法:质检员用洁净的比色管分别在洗瓶机注射用水滤器后取样阀位置接取25ml注射用水，然后按《可见异物检查标准操作规程》操作，对洗瓶间终端过滤后的注射用水进行可见异物检查。 检查结果如下: 批号 取样点 设备编号 检查结果 结论 洗瓶机注射用水 洗瓶机注射用水 洗瓶机注射用水 偏差说明及结论: 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 天麻素注射液工艺验证文件 文件编号:QA-VMP-2-00 22 9.2.1.2 洗瓶机洗瓶参数确认 检查目的:确认洗瓶机各运行参数(注射用水压力、循环水压力、压缩空气压力、当前水温、超声波强度等)，满足生产和GMP要求。 检查频次:每2小时1次 合格标准:循环水压力: 0.3MPa 注射水压力:0.3MPa 压缩空气压力:0.3MPa 循环水温度: 45?—55?t 超声波强度: 30% 检查方法:洗烘瓶岗位操作人员在洗瓶过程中分别对洗瓶机运行参数(包括:注射用水压力、循环水压力、压缩空气压力、循环水温度、超声波强度)进行检查并记录。 检查结果如下: 设备型号 设备编号 机速(Hz) 注射用循环水 压缩空循环水超声波 检查 批号 水压力 压力 气压力 温度 强度 结论 时间 (MPa) (MPa) (MPa) (?) (%) 0h 2h 4h 0h 2h 4h 0h 2h 4h 偏差说明及结论: 检查人: 检查日期: 天麻素注射液工艺验证文件 文件编号:QA-VMP-2-00 23 复核人: 复核日期: 9.2.1.3 精洗后安瓿瓶可见异物检查 检查频次:质检员每批1次 合格标准:精洗后安瓿瓶可见异物标准:每瓶在静置一定时间后轻轻旋转时均不得检出烟雾状微粒柱，且不得检出金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径超过2mm纤维和块状物等明显可见异物及微细可见异物(如点状物、2mm以下的短纤维和块状物)。 检查方法:质检员在洗瓶机轨道处取精洗后的安瓿瓶各10支，每支用注射器注入约1ml经0.22um微孔滤膜过滤的注射用水进行可见异物检查。 检查结果如下: 设备型号 设备编号 机速(Hz) 检查 批号 1# 2# 3# 4# 5# 6# 7# 8# 9# 10# 结论 项目 可见 异物 可见 异物 可见 异物 偏差说明及结论: 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 9.2.1.4 热风循环隧道烘箱压差仪表检查 检查频次:每4小时1次 合格标准: 预热段高效上下压差:100-200Pa;预热段与洗瓶间压差(5-10Pa) 高温段高效上下压差:200-260Pa;高温段与洗瓶间压差(5-10Pa) 天麻素注射液工艺验证文件 文件编号:QA-VMP-2-00 24 冷却段高效上下压差:100-200Pa;冷却段与洗瓶间压差(5-10Pa) 负压监控压差:维持正压 风压平衡压差:(8-12Pa) 检查方法:在热风循环隧道烘箱运行过程中，洗烘瓶岗位操作人员分别对2台烘箱上压差进行检查和记录。 检查结果如下: 设备型号 设备编号 机速(Hz) 批号 位置 项目 0h 4h 8h 结论 高效上下压差 4h 预热段 预热段与洗瓶压差 高效上下压差 高温段 高温段与洗瓶压差 高效上下压差 冷却段 冷却段与洗瓶压差 负压监控压差 风压平衡压差 高效上下压差 预热段 预热段与洗瓶压差 高效上下压差 高温段 高温段与洗瓶压差 高效上下压差 冷却段 冷却段与洗瓶压差 负压监控压差 风压平衡压差 高效上下压差 预热段 预热段与洗瓶压差 高效上下压差 高温段 高温段与洗瓶压差 高效上下压差 冷却段 冷却段与洗瓶压差 负压监控压差 风压平衡压差 偏差说明及结论: 天麻素注射液工艺验证文件 文件编号:QA-VMP-2-00 25 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 9.2.1.5 热风循环隧道烘箱高温段、冷却段温度检查 检查频次:每4小时1次 合格标准:高温灭菌段温度(设定温度:310?)?300?，冷却段温度?40?至45?。 检查方法:在热风循环隧道烘箱运行过程中，洗烘瓶岗位操作人员定期对高温段、冷却段进行检查，查看温度记录仪上面显示的各段温度是否在合格范围内并记录当前温度值。 检查结果如下: 设备型号 设备编号 机速(Hz) 高温进口温度冷却段 批号 检查时间 结论 (?) 温度(?) 0h 2h 4h 0h 2h 4h 0h 2h 4h 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 9.2.1.6 灭菌后安瓿瓶细菌内毒素检查 检查频次:质量监督员每批1次 合格标准:,0.25EU/ml 检查方法:质量监督员分别在灌封机理瓶盘位置用镊子抽取10支安瓿瓶放入除热原处理过的100ml具塞锥形瓶中，密封后转运至化验室进行细菌内毒素检测，检测按照《细菌内毒素检查标准操作规程》执行。 天麻素注射液工艺验证文件 文件编号:QA-VMP-2-00 26 检查结果如下: 设备型号 设备编号 机速(Hz) 批号 中间体名称 检验项目 检查结果 结论 灭菌后安瓿瓶 细菌内毒素 灭菌后安瓿瓶 细菌内毒素 灭菌后安瓿瓶 细菌内毒素 偏差及结论: 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 9.3 灌封岗位监控检查 灌封岗位操作人员依据《车间小容量注射剂灌封岗位标准操作规程》等相关操作文件进行灌装操作，连续生产三批。质检员依据《产品取样操作规程》、《中间体取样操作规程》等规程在灌装中实施监控进行取样、检查，具体检查项目、检查频次如下: 批号 监控项目 检查方法 监控标准 检查结果 装量检查 标准量筒校量 中间产品可见异物 灯检法 灌封质量 目测 过滤后终端滤器泡点 起泡点完整性测试 药液物料平衡 按批记录计算公式 批号 监控项目 检查方法 监控标准 检查结果 装量检查 标准量筒校量 中间产品可见异物 灯检法 灌封质量 目测 过滤后终端滤器泡点 起泡点完整性测试 药液物料平衡 按批记录计算公式 批号 监控项目 检查方法 监控标准 检查结果 装量检查 标准量筒校量 天麻素注射液工艺验证文件 文件编号:QA-VMP-2-00 27 中间产品可见异物 灯检法 封口完好、无黑灌封质量 目测 头等 过滤后终端滤器泡点 起泡点完整性测试 药液物料平衡 按批记录计算公式 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 9.3.1 注射液中间产品装量检查 检查频次:每2小时1次 合格标准:装量 检查方法:班组长用2ml标定过的量筒和注射器对灌封机装量进行检查。 检查结果如下: 最大最小结16针头装量(2.00-2.15ml) 批号 时间 装量 装量 论 1# 2# 3# 4# 5# 6# 7# 8# 2h 4h 6h 8h 时间 9# 10# 11# 12# 13# 14# 15# 16# 2h 4h 6h 8h 最大最小结16针头装量(2.00-2.15ml) 批号 时间 装量 装量 论 1# 2# 3# 4# 5# 6# 7# 8# 2h 4h 6h 8h 天麻素注射液工艺验证文件 文件编号:QA-VMP-2-00 28 时间 9# 10# 11# 12# 13# 14# 15# 16# 2h 4h 6h 8h 最大最小结16针头装量(2.0-2.15ml) 批号 时间 装量 装量 论 1# 2# 3# 4# 5# 6# 7# 8# 时间 9# 10# 11# 12# 13# 14# 15# 16# 2h 4h 6h 8h 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 9.3.2 中间体可见异物检查 检查频次:每4小时1次 合格标准:每瓶在静置一定时间后轻轻旋转时均不得检出烟雾状微粒柱，且不得检出金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径超过2mm纤维和块状物等明显可见异物及微细可见异物(如点状物、2mm以下的短纤维和块状物)。 检查方法:质检员在灌装线取20支中间体产品，然后按《可见异物检查标准操作规程》进行操作，对中间产品进行可见异物检查。 检查结果如下: 设备型号 设备编号 机速(Hz) 批号 检查时间 检查结果 结论 0h 天麻素注射液工艺验证文件 文件编号:QA-VMP-2-00 29 4h 8h 0h 4h 8h 0h 4h 8h 偏差说明及结论: 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 9.3.3 中间产品(安瓿瓶、灌封中间产品)无菌检查 检查频次:分别在灌封前、中、后阶段进行取样 合格标准:无菌检查应无菌生长 检查方法:在灌装前、中、后阶段，在灌封机用镊子抽取60支安瓿瓶放入灭菌处理过的具塞试剂瓶中密封转运至中心化验室，薄膜过滤法检查无菌;在灌装前、中、后阶段抽取灌封后的中间产品60支用不锈钢密闭容器转运至中心化验室，薄膜过滤法检查无菌。 检查结果如下: 灌装前 灌装中 灌装后 批号 检测对象 结论 取样结果 取样结果 取样结果 安瓿瓶 灌封产品 安瓿瓶 灌封产品 安瓿瓶 灌封产品 天麻素注射液工艺验证文件 文件编号:QA-VMP-2-00 30 偏差说明及结论: 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 9.3.4 配料系统终端过滤器起泡点检查 检查频次:每批1次(药液全部过滤后对终端过滤器做起泡点试验) 检查标准:起泡点压力?0.35MPa 检查方法:灌封岗位操作人员按《过滤器完整性测试的标准操作规程》操作，对配料系统终端过滤器(0.22um聚醚砜材质)过滤后进行起泡点测试，质检员在测试过程中实施监控并对测试结果进行复核。 检查结果如下: 设备型号 设备编号 滤器 滤芯 滤芯 标准起泡点检查 起泡点 批号 状态 结论 编号 材质 孔径 压力 时间 压力 聚醚砜 0.22um 过滤后 聚醚砜 0.22um 过滤后 聚醚砜 0.22um 过滤后 偏差说明及结论: 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 9.4 灭菌检漏岗位监控检查 灭菌检漏岗位操作人员依据《灭菌检漏岗位标准操作规程》等相关操作文件进行灭菌检漏操作，生产三批。质检员依据《产品取样操作规程》、《中间体取样操作规程》、《可见异物检查标准操作规程》等规程在灭菌检漏过程中实施监控进行取样、检查，具体检查项目、检查频次如下: 天麻素注射液工艺验证文件 文件编号:QA-VMP-2-00 31 批号 监控项目 检查方法 监控标准 检查结果 最大装载 清查盘数 蒸汽压力 仪表显示 安瓿检漏辅助灭菌温度 查看记录仪和图谱 安瓿检漏灭菌时间 查看记录仪和图谱 检漏要求 仪表显示 批号 监控项目 检查方法 监控标准 检查结果 最大装载 清查盘数 蒸汽压力 仪表显示 安瓿检漏辅助灭菌温度 查看记录仪和图谱 安瓿检漏灭菌时间 查看记录仪和图谱 检漏要求 仪表显示 批号 监控项目 检查方法 监控标准 检查结果 最大装载 清查盘数 蒸汽压力 仪表显示 安瓿检漏辅助灭菌温度 查看记录仪和图谱 安瓿检漏灭菌时间 查看记录仪和图谱 检漏要求 仪表显示 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 9.4.1 水针无菌监控检查 检查频次:每个批次的安瓿检漏灭菌柜各抽检一次 合格标准:无菌检查应无菌生长 检查方法:质检员待灭菌检漏结束后，在安瓿检漏灭菌柜验证所确定的冷点位置以及其它位置随机抽取60支送检至中心化验室进行无菌检查。 检查结果如下: 品名 规格 设备编号 批号 亚批号 取样时间 取样支数 无菌检查结果 结论 60支 天麻素注射液工艺验证文件 文件编号:QA-VMP-2-00 32 60支 60支 60支 60支 60支 偏差说明及结论: 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: .5 灯检岗位监控检查 9 岗位操作人员依据《灯检岗位标准操作规程 》进行操作，生产三批。质检员《产品取样操作规程》、《中间体取样操作规程》等相关文件进行操作，在灯检过程中实施监控进行取样、检查， 具体检查项目、检查频次如下: 质检员抽检 检查频次:每个亚批号抽检一次 合格标准:不得检出明显可见异物(玻璃、白块等); 检查方法:质检员从每批灯检后的待包装产品中随机抽取400支进行可见异物检查。 检查结果如下: 姓名 取样数 100 100 100 100 100 100 100 (支) 不良品 数(支) 结论 姓名 取样数 (支) 天麻素注射液工艺验证文件 文件编号:QA-VMP-2-00 33 不合格 数(支) 结论 姓名 取样数 (支) 不合格 数(支) 结论 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 9.8 包装联动线岗位监控检查 包装岗位操作人员依据《包装岗位标准操作规程》等相关操作文件进行包装印字操作，连续生产三批。质检员依据《产品取样操作规程》、《中间体取样操作规程》等规程在包装印字中实施监控进行取样、检测，具体检查项目、检查频次等见如下: 批号 监控项目 检查方法 监控标准 检查结果 小盒投料量 按指令量复核 大箱投料量 按指令量复核 安瓿印字检查 目测 印字信息完整、正确 激光喷码检查 目测 喷码信息完整、正确 大箱、合格证信息 目测 印字信息完整、正确 包装物料平衡 按批记录计算公式 100% 小盒投料量 按指令量复核 大箱投料量 按指令量复核 安瓿印字检查 目测 印字信息完整、正确 激光喷码检查 目测 喷码信息完整、正确 大箱、合格证信息 目测 印字信息完整、正确 包装物料平衡 按批记录计算公式 100% 小盒投料量 按指令量复核 天麻素注射液工艺验证文件 文件编号:QA-VMP-2-00 34 大箱投料量 按指令量复核 安瓿印字检查 目测 印字信息完整、正确 激光喷码检查 目测 喷码信息完整、正确 大箱、合格证检查 目测 印字信息完整、正确 包装物料平衡 按批记录计算公式 100% 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 9.8.1 包装印字品名 、批号、规格、生产日期、有效期限的检查检查频次:每批1次 合格标准:品名、规格、批号应与包装药品一致，字迹清晰。 检查方法:质检员待操作人员调好印字后，目测检查安瓿印字上品名、批号、规格、有效期是否与本批生产一致。 检查结果如下: 批号 品名 规格 有效期 确认结果 第一批 第二批 第三批 偏差说明及结论: 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 9.8.2 小盒、大箱、合格证印字检查 检查频次:每批1次 合格标准:小盒、大箱、合格证上的批号、生产日期、有效期限应与包装药品一致。 检查方法:质检员待操作人员调好印字后，目测检查小盒、大箱、合格证印字上批号、规格、有效期与本批生产是否一致。 检查结果如下: 检查项目 品名 规格 批号 有效期限 确认结果 小盒印字 第一批 大箱印字 合格证印字 天麻素注射液工艺验证文件 文件编号:QA-VMP-2-00 35 小盒印字 第二批 大箱印字 合格证印字 小盒印字 第三批 大箱印字 合格证印字 偏差说明及结论: 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 9.8.3 包装联动线中间控制监控检查 检查频次:每批1次 合格标准:天麻素注射液塑托上应无多支、少支现象;单支药品应无不良品;整体外包装美观;装箱完整应包含产品合格证等;并箱只限两个批号，并箱外应当标明全部批号，并建立并箱记录。 检查方法:目测联动线上药品是否符合标准要求;每批包装过程中前、中、后各抽取一箱，随意抽取5盒查装盒瓶数、装箱盒量、外观均应符合标准要求。 检查结果如下: 检查记录(瓶/盒) 包装 抽样量 认可 实际 检查 批号 规格 (盒) 标准 水平 结果 1 2 3 4 5 前 10瓶/盒 5 100% 内 中 10瓶/盒 5 100% 包 后 10瓶/盒 5 100% 前 10瓶/盒 5 100% 内 中 10瓶/盒 5 100% 包 后 10瓶/盒 5 100% 天麻素注射液工艺验证文件 文件编号:QA-VMP-2-00 36 前 10瓶/盒 5 100% 内 中 10瓶/盒 5 100% 包 后 10瓶/盒 5 100% 每批按前、中、后抽 外包 100 取三箱检查，均为 (三批 3箱/批 100% 盒/箱 盒;没箱均置 同要求) 合格证;箱外 说明及结论: 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 10.生产线环境监测 质检员对连续三批生产的天麻素注射液主要操作间进行环境监测，项目包括:在线监测的温湿度、压差、表面微生物(五指手菌、接触碟)、沉降菌、悬浮粒子和浮游菌，保证生产过程中环境条件符合药品生产和GMP要求。 在环境监测所有项目中，其中悬浮粒子和浮游菌由质量管理部进行定期监测并有记录(附后);而表面微生物和沉降菌在生产过程中由无菌操作人员和质检员做监测并记录。所以，这里的环境监测仅做温湿度、压差、沉降菌和表面微生物监测，通过三批在线监测，检查结果如下: 品名 规格 批号 房间 房间洁净度 温湿度压差表温度 相对湿度 压差 结论 名称 编号 级别 编号 编号 (?) (%) (Pa) 天麻素注射液工艺验证文件 文件编号:QA-VMP-2-00 37 偏差说明及结论: 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 品名 规格 批号 房间 房间洁净度 温湿度压差表温度 相对湿度 压差 结论 名称 编号 级别 编号 编号 (?) (%) (Pa) 偏差说明及结论: 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 品名 规格 批号 天麻素注射液工艺验证文件 文件编号:QA-VMP-2-00 38 房间 房间洁净度 温湿度压差表温度 相对湿度 压差 结论 名称 编号 级别 编号 编号 (?) (%) (Pa) 偏差说明及结论: 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 10.1沉降菌和浮游菌GMP标准及企业内控标准 3) 动态测试沉降菌(cfu/4小时) 动态测试浮游菌(cfu/m 洁净级别 法定值 警戒限度 纠偏限度 法定值 警戒限度 纠偏限度 A级 ,1 ,1 ,1 ,1 ,1 ,1 B级 5 2 3 10 5 7 C级 50 25 35 100 50 70 D级 100 50 70 200 100 140 10.2监测步骤 10.2.1 沉降菌监测步骤 质检员按照《沉降菌检测操作规程》将沉降平皿放置在指定位置，放置时间应涵盖生产全过程。具体操作见《沉降菌检测操作规程》。浮游菌由质量管理部定期检测。 动态沉降菌检查结果如下: 品名 批号 采样区域 房间编号 洁净级别 采样点数 采样时间 均值(cfu/4小时) 结论 灌封机 A级 2 天麻素注射液工艺验证文件 文件编号:QA-VMP-2-00 39 灌装封口 B级 3 器具存放 B级 1 偏差说明及结论: 品名 批号 采样区域 房间编号 洁净级别 采样点数 采样时间 均值(cfu/4小时) 结论 灌封机 A级 2 灌装封口 B级 3 器具存放 B级 1 偏差说明及结论: 品名 批号 采样区域 房间编号 洁净级别 采样点数 采样时间 均值(cfu/4小时) 结论 灌封机 A级 2 灌装封口 B级 3 器具存放 B级 1 偏差说明及结论: 测试人: 测试日期: 天麻素注射液工艺验证文件 文件编号:QA-VMP-2-00 40 复核人: 复核日期: 10.3 小容量注射剂生产线A/B级表面微生物(5指手套、接触碟)监测 10.3.1 监测频次 10.3.1.1 地面、墙面及设备表面监测频次 动态生产 采样位置 取样类型 取样方法 A级 B级关键区域 表面及设备接触平皿法所有点每所有点每 检测 /棉签法 批1次 天1次 备注:对地面、墙面及设备表面采样应当在关键操作完成后进行。 10.3.1.2 人员监测(五指手套、洁净服监测) 对进入A/B级洁净室(区)操作人员的5指手套及洁净服每批监测一次，取样应当在关键操作完成后进行。 取样类型 取样方法 动态生产 采样位置 A级 B级 人员洁净服及五指手套(双手)、胸口处、 接触平皿法 B级操作人 五指手套 前臂、口罩 — 员每批1次 10.3.2 表面微生物标准 表面微生物(动态) 洁净度 5指手套:(φ150mm)cfu/手套 接触碟:(φ55mm)cfu/碟 级别 法定标准 警戒限度 纠偏限度 法定标准 警戒限度 纠偏限度 A级 <1 <1 <1 <1 <1 <1 B级 5 2 3 5 2 3 C级 — — — 25 12 17 D级 — — — 50 25 35 注:cfu表示菌落数，用个数表示;“—”表示不作规定。 11.成品检验 由在线质检员按照规定的产品取样量对连续生产的三批产品进行取样检测，检测结果应符合《天麻素注射液质量标准》，确认在目前净化环境、设备、设施条件下，按照注册批准工艺，生产的天麻素注射液质量具有良好的稳定性及重现性。成品检验结果见如下: 天麻素注射液工艺验证文件 文件编号:QA-VMP-2-00 41 检验报告 批 号 项目 标准规定 性 状 为无色的澄明液体 化学反应 应呈正反应 供试品溶液主峰的保留时 鉴别 液相色谱法 间应与对照品溶液主峰的 保留时间一致 pH pH:5.5-6.5 有关物质 应符合规定 细菌内毒素 ,2.5EU 无菌 应符合规定 装量 应符合规定 可见异物 应符合规定 不溶性微粒 应符合规定 无菌 应符合规定 含天麻素(CHNO)应为标81245 含量测定 示量的95%-105.0% 偏差说明及结论: 汇总人: 汇总日期: 复核人: 复核日期: 12.持续稳定性考察 为进一步确认小容量注射剂车间工艺是否成熟，能不能在规定的有效期内符合质量标准要求，按照稳定性考察方案进行取样检验，定期作稳定性考察的年度回顾，评价产品的稳定性。 13.再验证周期 当厂房、设备设施、共用系统、工艺参数发生变化，影响产品最终质量时，应及时做工艺验证。若其它没变化，生产满一年需进行工艺再验证。 14. 结果分析与评价 14.1各岗位分析: 天麻素注射液工艺验证文件 文件编号:QA-VMP-2-00 42 ?准备:通过准备工序的验证，工作服灭菌、物品灭菌的温度和时间符合工艺生产的要求 ?配制:通过配制工序的验证，浓配夜搅拌时间为10分钟，稀配液搅拌时间为 10分钟后含量、 pH基本一致，符合验证要求,配制夜存放时间不得超过4小时。可以认定在这个范围内能够 生产出合格稳定的产品。 ?洗瓶:通过洗瓶工序的验证，我们可以确定注射用水、纯化水、安瓿瓶清洁度和外观检查能 够满足工艺、卫生要求。 ?灌封:通过灌封工序的验证，我们可以确定洗、灌、封联动线以4.2万支/小时的速度， 可见异物和装量均符合规定，微生物和沉降菌检查也符合规定。 ?灭菌检漏:通过灭菌检漏工序的验证，我们可以确定按照此验证方法进行灭菌后，检验结果合格，每批检漏率均小于?1‰。 ?灯检:通过灯检工序验证，QA对灯检合格品进行可见异物抽检，100支中无1支不合格品，说明我们按现有条件能够灯检出合格的产品。 ?包装:通过包装工序的验证，按照现有的条件和环境可以包装出合格的产品。 三批验证的成品报告，结果显示，其pH值X、X、X与中间体pH一致;而成品的天麻素含量为X、X、X 基本上与中间体含量控制一致，符合验证方案的认可标准;含量都符合X,X要求。其验证结果证明，其含量和pH值的重现性很好, 如含量三批成品在X 、X 、X,pH值三批成品相差仅X单位,表现出在验证中，从配制、灌封、检漏、灯检至包装的产品生产过程中，产品的含量是可控的。 14.2 验证过程异常情况及偏差处理:该系统在确认过程中，应严格按照制定的系统操作程序、维护保养程序、采样操作程序、检测程序和质量标准进行操作和判定。如果在验证过程中出现不符合要求的项目或系统出现故障等情况时必须及时进行偏差处理。 14.2.1 处理方法:立即启动偏差处理，执行《偏差处理操作规程》，组织相关人员分析出该项目不符合标准要求的原因后，发整改通知，要求该项目负责部门或单位立即整改，整改合格后，重新进行确认，确保该项目符合标准要求。编写偏差处理报告，内容包括:偏差描述、偏差等级、原因调查及处理措施等相关内容。 天麻素注射液工艺验证文件 文件编号:QA-VMP-2-00 43 14.2.2 可接受标准:不符合标准项目必须找到原因，进行整改，并重新进行确认直至合格。 14.3系统各项验证工作完成后(由验证实施人员负责整理原始记录，对验证结果进行分析与评价，并编写验证报告，交由验证领导小组审阅。并最终批准。 验证总结与评价: 评价人: 评价日期: 15.验证总结 15.1、验证实施 15.1.1、本次工艺验证实行组长负责制，由车间及质检科按各自所负责的验证项目共同实施完成，并在质检员的全过程监控下。 15.2、验证实施及实施:本次工艺验证按文件QA-VMP-005所规定的程序进行，并按已批准的方案实施验证。 15.3、验证实施日期为 天麻素注射液工艺验证文件 文件编号:QA-VMP-2-00 44 16 验证合格证书: 验证合格证书 ??????????????????????????????????????? 验证项目名称:天麻素注射液(2ml:0.2g)工艺验证 已按验证方案进行验证，各项验证结果符合标准要求。 验证报告名称: 天麻素注射液(2ml:0.2g)工艺验证 验证完成日期: 年 月 日 有 效 期: 年 月 日 签发人: 天麻素注射液工艺验证文件 文件编号:QA-VMP-2-00 45