抗利尿激素不适当分泌症候群

抗利尿激素不适当分泌症候群 抗利尿激素不適當分泌症候群 大林慈濟醫院 藥劑科 吳佳穎藥師 一、前言 抗利尿激素不適當分泌症候群:syndrome of inappropriate antidiuretic hormones, SIADH:主要是一種因抗利尿激素:antidiuretic hormones, ADH:不適當分泌而造成水份滯留及稀釋性低血鈉症之疾病。其病因有許多,例如::1:一些惡性疾病所導致的ADH大量製造,:2:急性或慢性中樞神經系統之疾病,:3:肺部疾病,:4:藥物所誘發,:5:腎上腺機能低下:hypoadrenalism:及:6:甲狀腺機能低下:hypothyroidism:等:表一:。過量的ADH分泌,若再加上水分攝取上沒有限制,則會導致腎臟再吸收的水份大量增加,尿液量減少,相對使尿中的鈉及滲透壓:osmolality:增加,另外血管內的容積也會上升,並伴隨低血鈉及血漿滲透壓降低。大部份的病人在疾病初期不會有明顯的症狀出現,然而當血清鈉值急速下降,或發生嚴重低血鈉時,可能造成中樞神經系統的損害,使死亡率增加,因此臨床上不可輕忽低血鈉症的重要性。 二、抗利尿激素的生理功能 抗利尿激素:ADH:,也稱血管加壓素:vasopressin:,主要在下視丘 :hypothalamus:之視上核:supraoptic nucleus:形成,經神經軸突運送至腻下腺後葉:posterior pituitary:貯存,其在體內水份恆定的維持上扮演重要的角色:Fig.1:,當細胞外液:extracellular fluid, ECF:滲透壓上升2 ,,或血漿滲透壓大於280 mOsm/kg時,則會刺激CNS osmoreceptor,進而促使腻下腺後葉釋放ADH。另一方面當全身循環血量減少時,刺激baroreceptor,也會使ADH釋放增加。此激素經血液送至腎臟後,可增加遠端腎小管後段和集尿管對水分的通透性,在無ADH時,此部份的管壁對水幾乎沒有通透性,只有在ADH存在下,水分才能由管內被大量再吸收,但電解質仍由尿液排出,因而使尿液濃縮。在較高濃度的ADH下,也具有使小動脈收縮的作用,而導致動脈壓上升,在嚴重失血:10 ,的血液流失:時,ADH即可經由此機制,達到增壓的效應。另外像疼痛、壓力、睡眠、運動及一些藥物也會刺激ADH的釋放;而當血漿容積增加、血漿滲透壓下降及使用酒精、phenytoin或glucocorticoids則會抑制ADH的分泌。 三、SIADH臨床表徵與診斷 SIADH特別容易發生在一些頭部外傷、顱內手術或中樞神經感染之病患,此症狀常是造成許多住院病人低血鈉症:hyponatremia:的原因之一。引發低血 鈉症的原因有許多,包括因攝取的減少、血管內容積增加造成的稀釋性低血鈉症 :dilutional hyponatremia:及腎性或腎外因素造成的排除增加:depletional hyponatremia:等,這些不同類型的低血鈉症,在臨床上的表徵並無特異性,初期可能產生虛弱、無力,嚴重時則會影響中樞神經系統,造成意識喪失、昏迷、抽搐等。上述的這些症狀較易發生在血清鈉值急速下降時,若血清鈉值下降是呈現較緩和的狀態,身體會逐漸適應它,較不會有明顯的症狀產生。臨床上,在區別不同類型的低血鈉症時,需藉由病史的瞭解、生理檢查及一些實驗室的相關檢驗來鑑別診斷。 實驗室檢查方面,典型的SIADH會呈現偏低的血漿滲透壓:<270 mOsm/kg:,尿液滲透壓:>300 mOsm/kg:高於血漿滲透壓,且尿中的鈉濃度增加:40 ~ 80 mmol/L:,但若鈉的攝取量極低,尿中鈉也可能小於20 mmol/L,此外血中尿素氮:BUN:，10 mg/dl,尿酸:uric acid:，4 mg/dl,這是因血漿受到稀釋及增加含氮化合物的排除所致。若因水份攝取過量所造成的稀釋性低血鈉症:dilutional hyponatremia:,其血漿也是呈現低張的現象,但尿中鈉的上升並不顯著:>20 mmol/L:,且尿液滲透壓較血漿滲透壓小。至於因排除增加而造成的低血鈉:depletional hyponatremia:又可分為兩種:一為腎外排除的增加,例如汗液大量流失、持續的嘔吐、腹瀉等,其特徵除了低張的血漿外,尿中的鈉離子濃度較低:<20 mmol/L:,但尿液滲透壓大於血漿;另外因腎臟疾病造成的鈉離子流失增加,其表現大致相似,但尿中的鈉離子濃度則是會上升。若上述的方法仍無法判斷出病因時,則需以water-load test來診斷,其方法是讓病人10 ~20分鐘內喝20 ml/kg至1500 c.c.的水,之後每小時收集一次尿液並測量尿液滲透壓,SIADH的病人因無法正常的排出水分,因此其尿液滲透壓偏高:>100 mmol/kg:,正常人則會小於100 mmol/kg。 大腻耗鹽症候群:cerebral salt wasting syndrome, CSWS:於1996年首度由Doczi及Bodosi發現,其臨床表現與實驗室的檢驗值和SIADH極為相似,因此在過去曾被認為是同一種疾病,目前已知CSWS是因顱內壓升高時,使得腻內心房利鈉激素:atrial natriuretic peptide, ANP:分泌增加,此激素作用於腎臟造成鈉及水分排除急速增加3~10倍。CSWS與SIADH兩者對體液狀態的影響不同,CSWS是呈現一個脫水或體液缺乏的狀態,SIADH則是體液正常或過多,但較無水腫之現象。在處置與治療上也有所不同,CSWS的處理原則是作CSF引流,以減少顱內壓,SIADH則需限水治療。 四、藥物誘發的SIADH 目前已有一些藥物被發現可能誘發SIADH的產生,其中又以selective serotonin reuptake inhibitors:SSRI:、carbamazepine、thiazide diuretics、chlorpropamide及alkylating agents最常引起藥物誘發型SIADH。當臨床上發生低血鈉症而懷疑是SIADH所造成時,若排除一些疾病、內分泌問題後,則必需考量病患所使用的藥物當中,是否有可能引發SIADH。例如近來發現幾個病人,在amiodarone治療期間,發生低血鈉的情形,即是因藥物誘發產生SIADH的典型病例。 Amiodarone是屬於Vaughan Williams class III抗心律不整藥物,廣泛應用於一些ventricular tachycardia、ventricular fibrillation及atrial fibrillation。Amiodarone所造成的副作用大多與劑量多寡無關,且在使用數週或數月後即可能發生,常見的副作用包括:肺部纖維化:pulmonary fibrosis:、甲狀腺功能低下:hypothyroidism:、甲狀腺功能亢進:hyperthyroidism:、肝功能異常:liver function abnormalities:、眼角膜色素沈澱:corneal depositis:及光敏感:potosensitivity:等。截至目前為止,amiodarone被報告出引起與SIADH相關的低血鈉情形共有三例。第一個病例是1996年由Ruiz AIM及Elipe AC等人發現,病人長期使用amiodarone後發生低血鈉的情形,此外還併發肝毒性及胰臟炎。在停用amiodarone後,上述的症狀均完全緩解。第二個病例則是由Odeh M及Schiff E等人於1999年發表,其為一62歲的女性患者,因心跳過速、不規律,並有心悸、胸痛的現象持續一天而至醫院求診,在過去二週自感輕度的全身虛弱無力,具有paroxysmal atrial fibrillation:PAF:的病史至少三年,在最近六個月以amiodarone治療而獲得良好的控制,其它病史方面還有動脈性高血壓及胃部疾病。當時使用的藥物有amiodarone 300 mg,一天一次,famotidine 40 mg每天一次:至少四年:及lorazepam 1 mg 每天一次:至少五年:。過去六個月以來,也未曾服用過任何可能引發SIADH的其它藥物,其實驗室檢驗值如表二左欄。停用amiodarone並同時給與液體的限制,famotidine及lorazepam繼續使用,5天後,心跳節律即恢復正常,血清鈉也慢慢由原先的120 mmol/L增加至133 mmol/L,而病人虛弱無力的情形也消失,之後解除其液體供應上的限制,14天後血清鈉仍持續增加至143 mmol/L,接著再繼續追蹤六個月,未再發現有低血鈉症復發的情形。 最近的一個病例是2002年由Gourang P. Patel及Jennifer B. Kasiar提出,此為一67歲男性的高加索人,具有慢性阻塞性肺部疾病:COPD:,冠狀動脈疾病 :coronary arterial disease:,鬱血性心衰竭:CHF:及持續性心室性心律不整之病史,因腸憩室病:diverticulosis:且腹痛約二週而至醫院求診。在過去數個月也常抱怨全身虛弱無力,實驗室檢驗值異常:如表二右欄:,三個月前,其血清鈉值為134 mmol/L,三個月後降至126 mmol/L,之後即入院治療低血鈉症並評估腹痛的病因。近三個月來才開始服用的藥物包括:amiodarone 200 mg/day 、 spironolactone 25 mg/day、simvastatin 10 mg/day。一開始給與液體上的限制:< 1000 ml/day:,但二天後血清鈉值仍降至118~120 mmol/L, 因先前的文獻報告指出amiodarone可能誘發SIADH-induced hyponatremia,此外也有研究證實低劑量的spironolactone並不致於造成低血鈉症的情形,因而停用amiodarone,3天內,鈉離子的濃度增加至129 mmol/L,接下來一個月的追蹤,血清鈉值持續增加至136 mmol/L,全身虛弱無力及腹痛的情形也隨著血清鈉值的增加而獲得改善。 目前amiodarone誘發SIADH的機轉並不清楚,但在這些病例當中可發現其共同點為當amiodarone停用後,3~5天內低血鈉症即出現緩解的現象。較另人質疑的是amiodarone具半衰期長的特性:長期口服,半衰期可達40~55天:,何以在停用後可如此迅速解除低血鈉的危機,其緩解的機制又為何,此點仍待進一步的研究。 伍、治療 急性低血鈉症:鈉離子 <120 mmol/L:之臨床症狀可能造成腻水腫,進而引發頭痛、噁心、疲勞、抽搐、精神紊亂、重度昏迷及永久性的腻損害。而慢性低血鈉的病人,即使血清鈉，125 mmol/L,也可能無臨床症狀產生,當血清鈉降至115~120 mmol/L時,常見的症狀有厭食、噁心、嘔吐、頭痛、腹部痙攣等。 治療SIADH誘發的低血鈉症時,必需給與嚴格的水份限制 ( 800 ~1000 ml/24h ),接著應針對造成SIADH的病因去治療,例如馬上停用可能引發SIADH的藥物、或治療相關的疾病如一些惡性疾病、中樞神經系統、或內分泌疾病等,徜若疾病本身已無法進一步治療,例如轉移性肺癌,或病人無法忍受嚴格的限水,則可以demeclocyclin治療,其會抑制ADH在遠端腎小管及集尿管的作用,建議劑量一開始為900~1200 mg/day 或13~15 mg/kg/day,分成每6~8小時一次,之後可降至600~900 mg/day,發揮藥效的時間約需5~14天。需注意demeclocyclin在肝硬化或CHF的病人可能造成急性腎衰竭,要避免使用,此外也要密切觀察是否造成光敏感性:photosensitivity:、細菌感染:bacterial superinfection:,及水分排除過多、高鈉血症等不良藥物反應。 在無明顯症狀的患者,給與水份限制通常是適當且安全的方法,徜若血清鈉值< 115 mmol/L或血漿滲透壓值<230 mOsm/kg,且有臨床症狀:如抽搐:出現時,則需給與高張的3 %生理食鹽水:含513 mmol sodium /L:,在血清鈉值的校正速度上,需特別謹慎,一般建議以不超過1 mmol/L/h,且給與的總量以8~12 mmol/L/24h為原則。鈉離子上升的速度過快,將導致中央橋腻去髓化症:central pontine myelinolysis;CPM:,此種去髓化:demyelination:現象也可能發生在其 他腻部區域,進而造成四肢痳痹、臉部、舌部無力,或影響整個感覺系統,一旦造成這些腻部的傷害,通常是永久性的。那麼如何根據血清鈉值的數值決定鈉的輸注速率呢,可根據表三的評估給予一升的輸注的液體,對鈉離子濃度的影響,再依決定的校正目標值計算出輸注速率。例如一病患,其血清鈉為108 mmol/L,體重60公斤,決定給予3 % saline,根據公式可求得每輸注1升的3 % saline,血清鈉將會增加10.9 mmol:[513-108]?[36+1],10.9:,若初步的治療目標是希望在未來12小時能增加血清鈉值5 mmol/L,則應輸注0.46 L:5?10.9:或38 ml/hr的3 % saline。此外為了避免細胞外液( extracellular fluid, ECF ) 的容積因輸注高張溶液而增加,可合併使用loop diuretic (如:furosemide ),必要時需給予KCl補充因利尿劑而流失的鉀離子。 陸、結語 SIADH誘發低血鈉症的情形常見於住院中病人,不論有無症狀出現,都應儘快由實驗室的一些檢驗值、臨床表徵,鑑別診斷出不同類型的低血鈉情形,以進一步擬定治療計劃。對於病人低血鈉的程度、進展速度及持續時間也必需納入治療目標的考量中,以避免過度校正或校正速率過快所造成的不可逆傷害,另外對於引發SIADH的病因也應積極的治療與處置,以求根本治療低血鈉症。至於預後情形則要視引起的病因為何,倘若是由藥物或感染引起,一般在停用藥物或治療感染的情形後,即可解除低血鈉症的危機,若不幸是由一些惡性疾病造成,則僅能以限水或鈉離子的補充來控制了。 表一 造成SIADH的病因 癌症:cancers: 藥物:drugs: Pulmonary tumors Desmopressin Mediastinal tumors Oxytocin Extrathoracic tumors Prostaglandin-synthesis inhibitors 中樞神經系統病變:CNS disorders: Nicotine Acute psychosis Phenothiazines Mass lesions Tricyclics Inflammatory and demyelinating disease Serotonin-reuptake inhibitors Stroke trauma Opiate derivatives Hemorrage Clofibrate 肺部疾病:pulmonary conditions: Chlorpropamide Infections Clofibrate Acute respiratory failure Carbamazepine 其它:miscellaneous: Cyclophosphamide Postoperative state Vincristine Pain Severe nausea Infection with the HIV 表二 Amiodarone誘發的SIADH 62 y/o female 67 y/o male Serum sodium ( mmol/L ) 120 117 Serum osmolality ( mmol/kg ) 240 264 Urine sodium ( mmol/L ) 141 Urine osmolality ( mmol/kg ) 422 730 Liver enzyme levels Normal Thyroid function test Normal Normal Corticotropin stimulation test Negative Negative 表三 根據病患血清鈉值的數值計算3%NaCl輸注速率公式 ++ 血鈉濃度改變程度 , 輸注Na , 血中Na * 總體水分:total body water: , 1 :每公升3%NaCl輸注液對血鈉可造成的預估效應: *總體水分:total body water:, 體重:公斤:× 比率 比率:小孩 = 0.6;成人:男性 = 0.6/女性 = 0.5;老年人:男性0.5/女性0.45 Key elements in water homeostasis. Solid lines indicate osmotically stimulated pathways, 圖一 and dashed lines indicate volume-stimulated pathways. The dotted lines indicate negative feedback pathways. ANP, atrial natriuretic peptide;OPR, oropharyngeal reflex. 柒、參考資料 1. Adrogue H. J., Madias N. E. Primary care:hyponatremia. (2000) N. Engl. J. Med. 342, 1581-1589. 2. Mulloy A. L., Caruana R. J. Hyponatremic emergencies. (1995) Med. Clin. North. Am. 79, 155-168. 3. Burtis C. A., Ashwood E. R. Tietz fundamentals of clinical chemistry. (1996) th ed. Ch. 34. 4 4. Patel G. P., Kasiar J. B. Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone – induced hyponatremia associated with amiodarone. (2002) Pharmacotherapy 22 (5), 649-651. 5. Odeh M., Schiff E., Oliven A. Hyponatremia during therapy with amiodarone. (1999) Arch. Intern. Med. 159, 2599-2600. th6. Mark H., Beers M. D. The Merck Manual (1999) 17 Ch.12. 126-130. 7. Moses A. M., Streeten DHP. Syndrome of inappropriate AVP secretion. Harrison’s principles of internal medicine. 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