鼻腔给药系统的鼻粘膜毒性及解决途径

鼻腔给药系统的鼻粘膜毒性及解决途径 茸医药工业杂志Chiile~eJourndl:fPharma~Ttica!~2l0【.32(7 :综述与专论:.,,………’ ,…………-. 文童编号:1001825520u1)l7323ll= 鼻腔给药系统的鼻粘膜毒-l生及解决途径 靠奕,蒋新国 复H人学药学院药剂学教研室.上海一:船 摘要:就鼻腔给药系统a』能导致的鼻牯膜毒性的评价方法易生毒性的制剂组分厦解毒性的 方法进行简要的 综述 关键词:鼻腔给药;鼻纤毛毒性:吸收促世剂 中图分类号:R94文献标识码:A 鼻腔作为全身作用药物的给药部位I:t益受到人 们的关注.鼻腔给药具有吸收迅速,完全,能避免首 过作用等特点,尤其值得关注的是其为蛋白多肽类 药物提供了一条可能的非注射给药途径,但鼻腔给 药的毒性问题引人关注.鼻腔粘膜表面是一层顶部 长有纤毛的假复层柱状上皮.山有大量分泌粘液的 杯状细胞,所分泌的粘液覆盖在纤毛上正常情况下 纤毛协调一致地摆动.清除鼻腔内异物.即纤毛清除 作用.机体受细菌或病毒感染,吸烟或囊纤维病变 时.纤毛运动和粘液分泌受到影响,就很容易感染各 种急慢性呼吸道疾病不少药物及辅料对鼻粘膜组 织及粘膜纤毛有毒性作用,严重的会影响鼻腔的正 常生理功能,增加感染机率因此在研究鼻腔给药制 剂时,尤其是需长期使用的药物,必须研究药物及辅 料对鼻粘膜组织和粘膜纤毛的毒性 1鼻粘膜毒性作用的评价方法 1.1评价药物对纤毛清除作用的影响 纤毛清除作用是纤毛及其粘液层机械作用的结 果.是机体抵御外界的一道屏障鼻腔给药后不应对 纤毛清除作用造成影响.评价方法有多种,有些将粘 膜纤毛系统作为一整体来研究,有些则研究其主要 组成纤毛运动及粘液转运功能 1.1.1测定纤毛摆动频率(c】liarybeatfreqHency, CBF) 体外测定CBF最常用的技术为透射光电技 术.重现性好.灵敏度高.此外,还有反射光电技 术,摄像或视频技术.体外测定常用的离体组织为 人体粘膜组织无需麻醉从次鼻甲或前鼻壁都可刷 收稿日期:2(!Oil08【5 作者简介张襄rJg75),女.研t,=E要从事鼻腔绪曲研究 T{J:IJ2154041900*2381 Fmail:Jely@onlimshc[t 下牯膜纤毛组织一鸡胚胎气管粘膜组织由于材料 易得,费用少,也是常用的动物模型,其它还有大 鼠,免或豚鼠的粘膜组织.药物及辅料对CBF的 影响有较大的物种差异.如止咳药Chinoin—l70对 离体太鼠气管CBF有抑制作用,对人体粘膜纤毛却 没有任何影响.某些防腐剂对这两种组织的作用也 存在类似差异许多研究表明药物及辅料对鸡胚胎 气管和人粘膜组织CBF的作用相似. 测定体内CBF可选择免,用光电技术进行,但 期间涉及的麻醉会对测定结果有影响,手术也可能 损伤粘膜有人提出用反射光电技术.可不经麻醉或 手术直接测定人体CBF 1.1.2测定纤毛持续运动时间 常用光学显微镜观察纤毛持续运动时间动 物模型主要自鸡胚胎气管粘膜纤毛和蛙或蟾蜍上 腭粘膜纤毛.均与哺乳动物鼻粘膜纤毛相似体外法 操作如下:取带纤毛的粘膜上皮于载玻片上,滴加药 液,光学显微镜观察,记录从给药开始至纤毛运动停 止所持续的时间.洗净药液,继续观察纤毛运动是否 恢复,判断药物对纤毛的静止作用是否可逆.体外法 不足之处是(1)难以正确评价混悬型或粘稠药物制 剂的纤毛毒性.(2)分离粘膜时会破坏粘液层,忽略 r粘液层对纤毛的保护作用.体内法可弥补不足:将 蛙或蟾蜍固定.于上腭粘膜滴加药液,接触一段时问 后洗去,分离牯膜观察纤毛运动情况.此实验条件更 接近实际给药情}兑,结果更可靠与测定CBF相比. 记录纤毛持续运动时间带有一定主观性,不如前者 精确但显微镜观察较直观可同时观察纤毛数量, 脱落情况,粘膜完整性等形态学变化 1.1.3测定粘膜纤毛转运能力 蛙上腭是常用的体外模型可用立体显微镜测 定石墨微粒在粘膜表面移动一定距离所需时间,计 箅转运速率.动物体内粘膜纤毛转运能力的研究 采用荧光球,荧光乳胶微粒为清除标记物.鼻腔给药 后一定时间给予标记物,定时从鼻咽部收集被清除 的标记物,并绘制时间荧光强度曲线,与给药前进行 比较,可考察药物或制剂对同一动物纤毛清除作用 的长期影响]评价人体内粘膜纤毛转运能力可选 用多种标记物,包括放射性物质,染料,此外,较常用 的是糖精糖精法简单易行,对人体无害,被广泛 采用.鼻腔给予糖精,当其被清除至鼻咽部时志愿者 即可感觉出甜昧.这段时间(丁)的长短可反映粘膜 纤毛转运速度的快,慢.比较用药前后的r,值,即能 评价药物对纤毛清除作用的影响情况人体糖精实 验的结果个体差异很大,必须作自身对照. 1.2粘膜形态考察 鼻粘膜毒性最直接的评价方法是考察给药后粘 膜组织结构及表面纤毛形态的变化大鼠,兔或狗可 使用光学或电子显微镜观察”以大鼠为倒,光 学显微镜观察方法为:大鼠麻醉,单侧鼻腔给药后处 死,取中隔粘膜染色,观察牯膜组织结构的变化,包 括给药侧中隔粘膜上皮的厚度,粘液释放量,上皮细 胞排列的有序程度,上皮细胞核的大小及规则程度 等等0.扫描电子显微镜主要考察粘膜表面纤毛形 态的改变,包括数量,排列情况等,相对较易掌 握_l.共聚焦激光扫描显微镜是一种新必的技术, 可观察生物标本的三维图象,已被用来确定药物通 过鼻粘膜转运的通道,研究促进剂对药物转运和细 胞形态的影响_].人体的鼻粘膜形态学评价可用 鼻内窥镜观察.上述几种形态学评价均适用于单次 或多次给药后鼻粘膜毒性的考察. 13溶血实验考察药物对生物膜的作用 鼻粘膜组织受损的原因之一是药物或辅料对细 胞膜有破坏作用,因此通过考察药物或辅料对生物 膜的作用可间接评价鼻牯膜毒性.常用的天然生物 膜是红细胞膜,通过溶血实验来考察达到完全溶血 所需浓度越小,膜破坏作用就越大.将二棕榈酰磷脂 胆碱(DDPC)分散至水中可制成模拟生物膜,常温 下呈凝胶状,用差示扫描量热仪能测定DDPC双层 结构的晶格转化温度.吸收促进剂与DDPC作用后 会使其晶格转化温度发生改变,由此可定量考察不 同促进剂对DDPC膜的破坏作用. 14用生化指标进行评价 鼻粘膜受损时会释放出膜蛋白及酶,通过测定 一 些特定蛋白和酶的释放量,即可检测粘膜受损的 情况.通常用太鼠在体鼻腔灌流技术进行,将含药溶 中国压药工业杂志ChineseJourna]ofPharmaceutJcals2001,3 液通过鼻腔循环灌流,灌流一定时间后收集循环液, 测定其中蛋白质和酶的总量,或特定酶的量.有 人认为此模型与实际给药条件相差太大,包括灌流 时间过长;灌流时会造成对粘液层的破坏;灌流体积 远大于实际给药体积.因此建议使用体内法:大鼠鼻 腔给药后15min,通过食管插管,用生理盐水冲洗鼻 腔并收集,测定冲洗液中酶和蛋白质的量口. 以上四种评价鼻粘膜毒性的方法各有侧重点. 粘膜形态考察最直观,但方法复杂不适于大量筛选, 可用于处方确定后,评价其急性,亚急性及慢性鼻粘 膜毒性.评价药物对纤毛清除作用影响的方法相对 较简单,适用于处方筛选阶段.药物或辅料的纤毛毒 性与其对鼻粘膜组织结构和形态的影响有很好的相 关性,能较好的预测药物及辅料的鼻粘膜毒性.溶血 实验简单易行,可筛选的药物较蛙上腭模型更多在 蛙冬眠的季节可考虑以此法代替,缺点是无法考察 纤毛毒性是否可逆.生化评价法虽然操作繁琐不适 于大量筛选,但在评价药物或辅料对膜破坏作用的 同时,可对药物透膜吸收机理进行考察.许多实验表 明,用CBF,粘膜形态,溶血实验,生化评价法为指 标评价吸收促进剂的鼻粘膜毒性时,各项结果相一 致口.在诸多方法中,体外法往往简单易行,但其 实验条件与实际给药’隋况有一定差距,在预测药物 和辅料的鼻粘膜毒性时,需结合体内法的实验结果. 2鼻腔给药系统对鼻腔粘膜的毒性 2.1药物的鼻粘膜毒性 研究发现,大分子天然生物合成药物对鼻纤毛 的毒性小,如胰岛素对离体大鼠粘膜的纤毛运动无 抑制作用,也不影响鸡胚胎气管CBF.鲑降钙素对 蛙上腭粘膜纤毛转运能力鸡胚胎气管CBF均无影 响,但干扰素是例外.小分子化学合成药物对纤毛 运动的影响较为普遍.1普萘洛尔可造成纤毛运 动不可逆的停止,纤毛大量脱落,持续运动时间为 零.10普罗帕酮混悬液大鼠鼻腔给药连续一周,粘 膜表面受损,纤毛结构不清. 2.2吸收促进剂的鼻粘膜毒性 某些粘膜渗透性差的药物,如蛋白多肽类,同时 使用吸收促进剂时其吸收效率会大大提高.但吸收 促进剂普遍存在粘膜毒性问题.0.3的牛磺褐霉素 钠(sTDHF)可使离体人鼻粘膜纤毛运动不可逆的 静止.同浓度的聚氧乙烯月桂醚一9(L-9)和去氧胆酸 钠(SDC)能迅速引起纤毛运动不可逆的静止,相比 之下甘氨胆酸钠(Gc)和牛磺胆酸钠(Tc)对离体人 鼻粘膜纤毛的影响则温和得多.以蛙上腭模型考察 中国医药工业杂志Chinese 促进剂对粘膜纤毛转运能力的影响时发现:1溶血 胆碱磷脂(LPC),1I一9,1SDC,1STDHF均完 全抑制纤毛转运.1GC和】DDPC则几乎无影 响.许多研究调查了吸收促进剂对动物鼻粘膜组 织的形态学影响.ISDC,lL9,1STDHF和 1IPC.均引起严重的粘膜E皮损伤古1.j GC的多肽类人体鼻用制剂.单次或多次用药后均 有鼻腔刺激性临床研究表明.人体对含0.8, 3.0STDHF的鼻用制剂耐受性很差.但也有人报 道,STDHF虽能引起不适,鼻粘膜形态观察却并未 发现毒性..以SDC为促进剂的胰岛素鼻用制剂. 在临床研究阶段也发现使用后普遍存在鼻腔烧灼感 和流泪现象. 环糊精在鼻腔制剂中可作脂溶性药物的增溶 剂.也可作为蛋白多胩类药物的吸收促进剂I22 ,4DM口CD对离体CBF作用很温干【卜.人体实 验表明,志愿者对含DM口一CD的鼻用制剂耐受性 很好.多种促进剂的鼻牯膜毒性由小到大的排列 顺序为:DMCD<GC<STDHF<IPC…L9 SDC:.:1— 2.3其它制剂成分的鼻粘膜毒性 局部或全身作用的液体鼻腔给药系统往往含有 防腐剂.这些防腐剂对纤毛运动的影响已被广泛研 究,但不同模型和方法所得到的结果却并不一致.许 多体外实验显示洁尔灭对纤毛运动有影响’,但动 物体内实验及人体应用并未发现有副作用.长期使 用含0.01,0.02洁尔灭的鼻用制剂,不会引起 大鼠或猴鼻粘膜形态改变人体短期或长期使用也 不会导致鼻纤毛清除功能的改变或粘膜损伤尼 泊金酯类有较大的纤毛毒性作用对于蛋白多肽类 鼻腔给药系统.在设计处方时往往会加人酶抑制剂. 某些酶抑制剂如杆菌肽,抑肽酶有纤毛毒性 3改善药物和吸收促进剂鼻牯膜毒性的方法 药物的鼻粘膜毒性限制了其鼻腔给药制剂的研 究前述普萘洛尔口服具严重的首过效应.鼻腔给药 后生物利用度可提高至】O0但其严重的纤毛毒 性.导致有关鼻腔给药制剂的研究无法继续吸收促 进剂是鼻腔给药制剂中极其重要的一类附加剂,尤 其对大分子多肽类药物促进剂的促吸收作用与膜 损伤作用有直接关系.固此解决鼻粘膜毒性的难 点在于:改善鼻粘膜毒性的同时必须保留鼻腔给药 原有的优点目前解决药物和促进剂毒眭问题的研 究报道较少.主要解决方法有: 3.1药物缓释法 药物和促进剂的纤毛毒陛具有一个重要的特点 即浓度相关性基于这一点.蒋新国等人以普萘洛尔 为模型药物,将其制成微球剂,复合乳剂和环糊精包 台物以降低普萘洛尔的鼻纤毛毒性微球剂具有缓 释作用.药物可缓慢持续地被释放.释放的药物又不 断地被粘膜吸收,使局部游离的药物浓度很低采用 蟾蜍上腭模型|平价普萘洛尔微球剂的纤毛毒性,给 药4h后,大部分纤毛仍保持正常的运动状态.而 它的生物利用度仍很高.有报道指出普萘洛尔自蛋 白微球狗鼻腔给药绝对生物利用度为84. 3.2混台胶团法 胆盐类的鼻粘膜毒性限制了它在鼻腔制剂中的 应用.Tengamnuay等选用甘氨胆酸盐/亚油酸作为 蛋白多肽类鼻腔给药系统的吸收促进剂.进行大鼠 体内吸收研究.发现其促吸收作用比单用胆盐要好, 给药5h后混合胶团引起的粘膜形态学改变较为温 和Kararli等用油酸,单油酸甘油酯和牛磺胆酸 钠制成肾素抑制剂乳剂大鼠鼻腔给药,绝对生物利 用度达20左右给药4h后光学及电子显微镜检 查粘膜形态,均未发现明显异常, 3.3环糊精(CD)包合法 CI)在鼻腔给药中可直接或间接促进药物吸 收,也可降低一些吸收促进剂及防腐剂的粘膜毒性. 促进剂L一9,GDC,IPC或防腐剂洁尔灭对DDPC 膜有破坏作用,使其晶格转化温度发生改变,当加入 nCD,HPp—CD,7-CD时,DDPC膜的晶格转化温度 可回复列初始值,说明这些环糊精可保护生物膜不 受促进剂或防腐剂的破坏.红细胞膜实验也证实 了这一点 大鼠体内吸收实验表明.加人环糊精后,只有 L9的促吸收作用未发生改变,GDC,LPC均受到了 不同程度的影响给药后4h光学显微镜观察中隔 两侧的粘膜形态0.9I一9和0.9GDC都造成了 鼻粘膜上皮的损伤,细胞破裂,继而引起上皮变薄, 某些部位上皮完全脱落并伴有大量粘液.当同浓度 的l9加人1:4比例的HP一}CD后其对牯膜的作 用与环糊精相似.上皮表面无破裂细胞,但上皮细胞 排列紊乱.有较多粘液,上皮厚度变薄.GDC加人 】:2的7CD后粘膜形态与用生理盐水和7CD处 理过的粘膜相似. 作者研究了CD和DM-C;D对SDC鼻纤毛 毒性的影响结果显示制成这两种环糊精包合物后, SDC的鼻纤毛毒性显着改善,大鼠体内吸收实验表 明,包合物能显着地促进L一酪氨酸,胰岛素的鼻腔 吸收. 到目前为止,许多药物的鼻腔给药系统已上市 或进入临床研究阶段.随着鼻腔给药系统的开发,药 物及辅料的鼻粘膜毒性问题将越来越引起研究人员 的重视. 参考文献: [1]KanthakumarK,Cundellr)R,JohnsonM.et.EL fectofsalmeterolonhumannasalepithelialcelle1] iarybeating~inhibitionoftheciliotoxin,pyocyanin D].BrJPharmacol,l994,112:l93—198. 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DetoxificationofNasalToxicityofNasalDrugDeliverySystem ZHANGYijlAN6Xn—Guo (Dept0fpharm~-euffes.Sch~tofpharmac~FadanUniwrw’ty,S~ang*u1200032) ABSTRACT:Thenasaltoxicityofdrugsandadjuvantsusedindrugdeliverysystem,evaluationmeth— odsofnasaltoxicityandthemethodsofdetoxificationwerereviewed. KeyWords{nasaladministration;nasalciliotoxieitY;absorptionenhancer 文章编号;J0018255(2001107032708 海洋生物中萜类及甾醇化合物研究近况 吴形 上海医药工业研究院.上海2000401 摘要:就来源,结构类型和生物活性三方面,对近两年来新发现的海洋萜类及甾醇化台物进行了综述,并展望其今 后发展趋向.这些化台物主要来源于软珊瑚,海绵和悔参等海洋生物体内结构类型主要有倍半萜,二萜,三萜和甾 醇等四种.生物活性主要为抗肿瘤活性; 关键词:萜类化合物}甾醇化台物;海洋生物;结构类型;抗肿瘤活性 中图分类号:0629.61;062921文献标识码:A 萜类及甾醇除了存在于陆生植物中,亦广泛分 布在海洋生物中.本文收集了1998~2000年28篇 论文中报道的海洋生物中具生物活性的萜类及甾醇 收稿日期:200010—20 作者简介是彤(19671男,博上研究生从事天热化学和生药 学研宽 Td:021—6Z4798084B1 类新结构化台物84个.这些化台物主要来源于软珊 瑚Nephthea,Alcyonium,Sinularia,Sarcophyton;柳 叶珊瑚Briareum和海绵StrongylophoraHamiger- n,Epipolasis,Glosodoris及海参PeAfamFm等生物 体内本文对这些化台物的来源,结构,生物恬性进 行了综述,并展望其应用前景. 1结构类型