轮状病毒疫苗发展及现状_cropped

轮状病毒疫苗发展及现状_cropped 综 述 轮状病毒疫苗发展及现状 ()中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所肠道室 北京 100052 郑丽舒 综述 方肇寅 审校 () [ 摘 要 ] 人轮状病毒 是引起全世界婴帅儿严重胃肠炎和脱水的最主要病因, 几乎所有儿童在出生后 3, H RV 5 年都感染过 。在发展中国家和发达国家中 感染情况相似, 公共卫生条件的改善不能够减少轮状病毒腹 H RV H RV 泻的发病率。另外, 流行病学的研究明自然感染 后, 可降低随后感染的发病率和严重程度。因此, 疫苗对于 H RV 预防 感染是一种有效可行的, 本文对轮状病毒疫苗发展及现状作一综述。H RV 多样性。 1 H RV 结构及一般性质 ( ) 人 轮 状 病 毒 , 属 h um an ro tav iru sH RV 2 制备 H RV 口服减毒活疫苗基本原理 于呼肠孤病毒科轮状病毒属, 其基因组为包含 几个国家的血清学研究发现, 初次感 H RV 11 个 节 段 的 双 链 编 码 6 个 结 构 蛋 白, RN A 染可在出生后迅速发生, 这是一种自然免疫的 (() )124, 627和 5 个非结构蛋白 125。 V P V P N SP 6 表现。等认为, 新生儿的 感染可 B ishop H RV 根据病毒内壳蛋白 抗原性不同, 可6 V P H RV 以降低随后 感染临床表现的严重程度。H RV () 分为 7 组 , 导致人类腹泻的仅有 、、, AG A B初次感染后, 儿童抵抗随后 的轻型感染、 H RV 组即婴帅儿腹泻的最主要原因, 讨论 C 三组。A 腹 泻、严 重 腹 泻 的 保 护 率 分 别 是 38% , 77% , 的轮状病毒疫苗也是根据 A 组; B 组即成 7 87% 。 新生儿 感染所获得的保护性免 H RV 人腹泻轮状病毒, 曾在我国爆发流行; 组感染 C 8 疫可经后来的 感染而加强, 最近墨西H RV 1 遍布全世界, 多为散发。 9 哥的一项研究也证实了这一观点。分别有 1、) (外壳蛋白 糖蛋白或 蛋白决 7 H RV V P G 2、3 次 感染的儿童, 对随后的 感染 H RV H RV 定 血清型, 至少有 14 个 血清型, 在致人胃 G G 发病的危险性较低, 值分别为 0. 62、0. 40 R R 和 0. 34。 有过 2 次 感染的儿童几乎不会 H RV (肠炎中以 , 为主; 外壳蛋白蛋白酶14 4 GG V P 再产生严重的 腹泻, 这说明重复暴露对 H RV ) 敏感蛋白或 蛋白决定 血清型, 至少有 18P P 于引起持久性保护是必要的。 个 血清型。不同的 型和 型理论上能够产 P P G 为了与天然感染作用途径一致, 目前研制 生 252 种 株, 但其中 4 种在全世界范围 H RV 的 疫苗都是口服疫苗。 研究人员希望多 H RV 8 4 8 8 2 次给予减毒活疫苗刺激免疫系统, 诱导明显的 内普遍存在: 1, 2, 3, 4。P GP GP G P G 保护作用而不引起重症腹泻。减毒活疫苗 H RV 不同地区流行株不同, 欧洲的流行病监测表明: 可通过几种方法得到: 对人类天然减毒的动物 ( )( ) 毒 株 血 清 型 分 别 为 1 63% 、2 8% 、3GG G 10 轮状病毒; 组织传代培养而减毒的人轮状病 3( )( ) ( ) 5% 、4 15% 和 未 分 型 8% , 印 度 流 行 G 6 8 4, 5 株为 而巴西为 。我国 1998 年 9, 5P G P G 4 月, 2000 年 4 月在全国 10 个地 区 的 H RV11 毒力较 毒; 引起新生儿无症状感染的 H RV 流行病学监测中, 共检出 株, 其毒株 1 305 H RV 12 ( )( )弱, 也可成为减毒疫苗 。 血 清 型 依 次 为 、、1 72. 7% 2 12. 1% 3 G G G ( )() ()14. 2% 、和 。另外未分 4 2. 5% 9 0. 9% GG3 H RV 疾病负担及疫苗的使用效益 型占 0. 7% , 混合感染占 3. 1% 。因此, 在某一特 感染是世界范围的, 几乎每个儿童在H RV 定地区实施免疫计划必须要考虑到流行毒株的 5 岁前都感染过 在发展中国家和发达国, H RV 家都是一个重要的健康和公共卫生问。 在社 , 一 次 服 用 在 芬 兰 可 减 少 80% 的 制 成 了 疫 苗 区研究中, 不到 10% 的腹泻病例由 引起, H RV 腹泻, 但在发展中国家进行的试验, 发现 H RV 但在因腹泻住院儿童中 20, 70% 是 引起 H RV 其保护率较低, 因此放弃了此疫苗。 此后采用 13 的。 发展中国家 流行情况与发达国家 H RV 型猴 株产生的第二种减 3 18 006 GRV M M U 不同: 第一, 发展中国家儿童比发达国家感染 毒活疫苗, 其在委内瑞拉试验结果较好, 该地区 流行株的血清型为 与疫苗株相同, 这表明 3, G 常 H RV 的年龄较低; 第二, 发展中国家 H RV 血清型特异性免疫在保护疾病中是十分重要 18 年发病, 而发达国家发病有季节性; 第三, 发展 的。 为 了 扩 大 疫 苗 的 抗 原 特 异 型, 对 多 种 血清型产生良好的保护效果, 研究人员发 H RV 中国家 流行株较多, 同时可有不同 H RV H RV 展了多价重配株疫苗。 四价重配株疫苗 2R RV 胃 株感染。 美国每年大约有 5 万儿童因 H RV 14 由一个 型恒河猴 与另三个分别含 3 TV G RV 肠炎而入院, 英格兰和威尔士在 1993, 1994 有 、、型 基因的 重配株构124 7 G GG V P H RV 年 中 有 大 约 1. 8 万 儿 童 因 胃 肠 炎 而 入 H RV 15 成。2在美国、芬兰、委内瑞拉的临床实 R RV TV 院。 发展中国家监测数据较少, 但其严重腹 验中显示很好的免疫原性, 在每种条件下都可 泻的发病率更高。美国每年约有 40 个儿童死于 使腹泻发病率至少降低 50% , 并可预防 80%,感染, 而在孟加拉每年却有 2. 9 万儿童死 H RV 100% 的重 症 腹 泻, 效 果 可 持 续 2 年。 美 国 于于该病, 约占死亡儿童的一半。最近的一项研究 1999 年 8 月 31 日批准其使用, 分三次在婴儿表 明, 每 年 有 41. 8, 52 万 儿 童 死 于 H RV 感 2、4、6 月 龄 时 口 服, 可 以 和 其 它 、、 D P TH ib16 染, 其中 85% 发生在低收入国家。 虽然美国、疫苗同时接种, 并推荐列为儿童常 O P THBV 所 致 疾 病 的 儿 童 很 少, 但 是 用 于 死 于 H RV 规免疫程序。 但是, 1999 年 6 月美国疾病预防 控制中心发现服用 2疫苗可能增加肠 R RV TV H RV 感染有关的医疗费用每年可高达 3. 52, 套叠发病危险性, 建议停止其使用。我国兰州生 10 亿美元, 实施免疫计划可以节约 0. 79 亿美 物制品研究所采用 型羊 株研制 10 G RV L L R 元用于卫生保健, 4. 66 亿美元用于社会其它方 的口服轮状病毒活疫苗已于 2000 年批准使用。 17 , 如果疫苗在非洲合理使用, 每年可挽救 面目前正在进行试验的口服减毒活疫苗见下表。 17, 21 万名儿童的生命。 4 H RV 疫苗研究历程 人类首先用活的 型牛 株6 4 237 GRV R IT 附表 商 品 名 公 司 疫 苗 组 成 研 制 情 况 21998 年批准, 1999 年 美国 R RV TV 四 价 人2猴 重 配 )(R o ta sh ie ld 美国 W ye th A ye r st 株 停用 12 ] 中国 2000 年批准 () 单价羊株 10 L L R 兰州生物制品所 中国P G 三期 ()23 多价人2牛重配株 R o ta teq 美国 W C M e rck 8 ] 三期 )(比利时 单价人株 R o ta r ix 1 P GG laxo Sm ith K line 2U K rea sso r tan t 二期 )多价人2牛重配株 (ƒ美国 U K W ye th A ye r stN IH vacc ine 6 ] ()二期 3大学澳大利亚 RV 新生儿株 3 M e lbo u rne P G 11 ] )(新生儿株 一期 9 印度 116E P GB h a ra t B io tech 11 ] 一期 )1132 (新生儿株 10 印度 P GB h a ra t B io tech 23, 24 5 目前疫苗研究中存在的问题 的转换见于澳大利亚等, 我国河北卢龙、 郑州、兰州等地区监测发现流行株从 转换 1 G 5. 1 2与肠套叠 R RV TV 到 这就要求疫苗必须包括 , 这四个 3, 14 GG G 在 2批准前的临床研究中, 10 054R RV TV 最主要的流行血清型。 考虑到发展中国家如巴 例服苗儿童中有 5 例肠套叠发病, 而在 4 663西、泰 国、菲 律 宾 流 行 株 分 别 为 、和 510 GG19 安慰剂对照组中有 1 例肠套叠发病, 服苗与 而 近年来逐渐成为全球血清型, 此外, 12, 9 GG 在发展中国家不仅检出了不少异常株型, 而且 肠套叠无统计学意义。 但在美国使用疫苗后, 25 混 合感染也十分突出。 因此有必要构建五 1998 年 9 月 1 日至 1999 年 7 月 7 日服苗儿童价、六价或更多价的重配株疫苗, 产生更大范围 中有 15 例肠套叠发病, 其中 87% 肠套叠发生的血清特异型保护作用。 疫苗与 在服苗后一周内。 分析表明 2 R RV TV 5. 4 疫苗费用20 肠套叠发病有关。2疫苗与肠套叠关 R RV TV 2商品名为 为液体制 , R RV TV R o ta sh ie ld联的提出及随后对此疫苗的停用, 引起了人们 剂, 每剂市场价为 38 美元, 对发展中国家来说 负担不起。在最贫穷的国家中, 由于对其它疫苗 对于疫苗危险ƒ效益比的讨论。尤其对于发展中 的需求更为迫切, 又因其较高的价格, 造成轮状 国家来说, 其 感染的死亡率较高, 服苗后 H RV 病毒疫苗研制和应用受到限制。 虽然几乎所有 肠套叠发病危险也未知, 所以应在发展中国家 的疫苗都会降价, 如乙肝疫苗和流感疫苗, 但这 研究, 进一步扩大 监 测 规 继续进行 2 R RV TV一过程需要几年的时间。 疫苗在发展中国家的 模, 其危险性和效益。 使用长时间落后于发达国家, 人们正在采取办 法改善这种不帄衡状况。 世界卫生组织建立了 5. 2 疫苗的保护性免疫指标 目前, 的发病机理及其感染后机体的 H RV ( ) 全 球疫苗和免疫联盟 , 努力把疫苗更 GA V I免疫问题尚未完全阐明, 这就对发展新型疫苗 快地推广到发展中国家。 也可以通过资助发展 21 产生障碍。等通过 法分析 V e lazqu ez EL ISA 中国家自己生产 疫苗的形式, 获得价格 H RV 血清抗轮状病毒 和 抗体证实, 自然获 IgG IgA 较低的大量疫苗。 得的血清抗轮状病毒抗体 可以作为抗轮IgA 儿 状病毒感染的保护性标志。 在已感染 H RV 童的纵向研究中, 粪便中的 s IgA 也能反映机 22 体对 的抵抗能力。 成人 感染后H RV H RV 6 未来展望 抗体滴度与机 的研究提示, 血清及肠道 H RV 疫苗在美国使用不到一年便停 2R RV TV 体的保护作用之间存在着普遍的但非绝对的相 关性。现有资料表明, 除中和抗体之外, 4 细 CD , 这对 RV 疫苗研究是一重大的挫折, 其在美 止 胞、细 胞、抗 病 毒 细 胞 因 子 如 2与 8 CD IFN Χ 国已不大可能重新使用。 发展中国家疾病负担 2均参与 感染的免疫。 因为在疫苗 TN F ΑH RV 较重, 在 2再次成为儿童常规 疫 苗 以R RV TV 研究中还未形成可靠的免疫保护关联, 所以对 前, 我们需要在一些领域进行探讨。每种疫苗都须进行大规模的效果确证。 6. 1 进一步阐明服苗与未服苗儿童肠套叠的 发病机制, 不同人群肠套叠背景发病率。 5. 3 H RV 流行株的多样性及其血清型特异性 吸 取 2的 教 训, 鼓 励 疫 苗 的 发 6. 2 R RV TV 保护 展, 已研制出的疫苗在亚、非, 拉丁美洲的发展 H RV 基因有 11 个节段, 在自然感染 因为 中国家进行效果评价。在营养较差, 细菌联合感 和实验室感染中均可发生重配, 人群中新的流 染和 流行地区, 疫苗的安全性, 免疫原性行株的出现主要是由于不同毒株间的节段重配 H IV 可能会降低接种者对 和基因内部的突变引起的。 各地流行的优势株 , H IV 和有效性是不同的 儿童活疫苗可能会有潜 可随时间发生变化, 1 流行株到 流行株的 疫苗的反映, 给予 H IV 4 G G 26 血清型不 转换见于伦敦、芬兰, 1 流行株到 流行株2 G G 在危险。 另外, 发展中国家 H RV c ro b io l, 1999; 37: 3187, 3193 同, 有必要评估疫苗的异型免疫效果。 6 , , , . B ishop R F B am e s GL C ip r ian i E e t a lN E ng l J 6. 3 对潜在的干扰因素如口服脊灰疫苗和母 1983; 309: 72, 76 M ed, 27 28 乳喂养也要进一步评价。泰国和美国的研 7 A m e r ican A cadem y o f P ed ia t r ic s. P ed ia t r ic s, 1998; 究表明, 2与脊灰疫苗无相互作用, 但 R RV TV 102: 1483, 1491 8 , , , . M o u lto n L H S taa t M A San to sh am M e t a lJ In2 这需要在更大规模的其它背景下加以确证。 在 fec t D is, 1998; 178: 1562, 1566 美国母乳喂养与非母乳喂养条件下, 2R RV TV9 , , , . V e lazquez FR M a t so n DO C a lva JJ e t a lN E ng l 29 的免疫原性和有效性一致, 但在发展中国家 J M ed, 1996; 335: 1022, 1028 的情况还不清楚。 10 H o sh ino Y , Kap ik ian A Z. T rend s M ic ro b io l, 1994; 2: 242, 2496. 4 探索更为特异的免疫关联指标, 用来帮助 11 B e rn ste in D I, Sack DA , R o th ste in E , e t a l. 设计并评价新型疫苗。 1999; 354: 287, 290 L ance t, 6. 5 通过地区监测网评价 疾病负担, 尽 H RV 12 B a rne s GL , L und J S, A dam s L , e t a l. J P aed ia t r 管一些卫生官员已经认识到腹泻病可引起较高 C h ild H ea lth , 1997; 33: 300, 304 13 , , , . G la ss R IB re see J SP a ra sh a r U D e t a lA c ta 的发病率和死亡率, 但在其中很少认识到 H RV P aed ia t r, 1999; 426: S2, 8是腹泻的重要病原。 因此, 需要详尽的费用效 ƒ14 , , , . P a ra sh a r U D H o lm an R C C la rk e M J e t a lJ In2 果分析帮助政府做出决定, 尤其是在较为贫穷 fec t D is, 1998; 177: 13, 17 的国家。15 , , , . R yan M J R am say M B row n D e t a lJ Infec t 1996; 174: , 18 S12D is, 6. 6 研制高效, 安全的新一代疫苗。DN A 疫 16 M ille r M A , M cC ann L. H ea lth E co n , 2000; 9: 19 苗、病毒样颗粒亚单位疫苗正用于动物实验, 转 , 35 基 因 植 物 疫 苗 及 其 它 新 型 疫 苗 也 可 望 用 于17 , , . ,Co nne r M E G rah am D Y E ste s M KA rch V iro l 疫苗的开发。H RV 1997; 142: 2281, 2294 18 2, , , . P e rezSch ae l IGa rc ia D Go nza lez R e t a lJ M ed 7 结论 V iro l, 1990; 30: 219, 229 是全世界儿童严重胃肠炎的主要病 H RV 19 , , , . R enne lsM B P a ra sh a r U D H o lm an R C e t a lP e2 , 925 1998; 17: 924d ia t r Infec t D is J , 因, 疫苗是预防感染最有效的方法。 尽管 H RV 20 C en te r s fo r D isea se Co n t ro l and P reven t io n. 发达国家对 疫苗进行了广泛的评估, 但H RV 48: 577, 581 M M W R 1999; 由于发展中国家发病最多, 对疫苗需求更为迫21 , , , . V e lazquez FR M a t so n DO Gue r re ro M L e t a lJ , 2000; 182: 1602, 1609Infec t D is 疫苗 切, 因此应加强在发展中国家对于 H RV 22 , , , . Co u lso n B SG r imw oo d K H ud so n IL e t a lJ 的研究, 提高疫苗保护效果。科研人员和临床医 , 1992; 30: 1678, 1684C lin M ic ro b io l 生应注重疾病监测, 努力使政府和儿童家长认23 , , , .Sup e r t i F D iam an t i E G io vannange li Se t a l 疫 苗 加 入 到 识 到 疫 苗 的 作 用, 并 最 终 使 RV () A rch V iro l, 1995; 39 5ƒ6: 257, 261 24 , . , 1995;M aunu la L V an Bo n sdo rff CHA rch V iro l 扩大免疫规划中去。W HO ( ) , 890 877140 : s 25 W u H X , T an iguch i K , U ra saw a T , e t a l. J M ed 参考文献 () V iro l, 1998; 55 2: 168, 1761 , , , e t a l. Em e rg P a ra sh a r U D B re see J SGen t sch JR 26 , , . ,R o u sseau M C M o reau J D e lm o n t JV acc ine , 1998; 4: 561, 570Infec t D is 2000; 18: 825, 8312 , , , F ruhw ir th M B ro sl SE llem un te r H e t a l. J C lin 27 , , , .M iga sena SS im a sa th ien SSam ako se s R e t a l , 2000; 38: 1804, 1806M ic ro b io l V acc ine, 1995; 13: 168, 1741999; 88: 3 Koopm an s M , B row n D. A c ta P aed ia t r, 28 , , , . R enne ls M B W a rd RL M ack M E e t a lJ Infec t 14, 191996; 173: 306, 313 D is, 4 , , , .R am ach and ran M D a s B K V ij A e t a l J C lin M i2 29 , , , . R enne ls M B W a sse rm an SSG la ss R Ie t a lP e2 , 439 1996; 34: 436c ro b io l, 1995; 96: 1132, 1136 d ia t r ic s, 5 Co u lso n B S, Gen t sch JR , D a s B K , e t a l. J C lin M i2