健康决策循证

健康决策循证 健康决策循证——跨越随机、对照试验 好的公共健康实践的核心原则，是以所有的政策方针为基础，以顶级的科学数据为依据，公开地客观地进行实施。确定数据是否符合这些条件很不容易，而不确定性则可能导致临床医生和公共卫生决策者不作为。虽然随机、对照试验长期以来被认为是理想的以治疗效果为依据的预测性数据资源，但是其他为决策活动获取证据的方法正在渐渐地引起人们的关注，发挥新措施的杠杆强项作用优势，克服不同数据资源的限制。本文对随机、对照试验的作用进行描述，提供可选择的(有时是更高级的)出自公共健康优势地位的数据资源，阐明随机对照试验的关键局限性，为健康决策提出改善多种数据资源应用的建议。 大型的，精心设计的随机对照试验将已知因素和未知因素平分为对照组和干预组，减少了潜在的混杂因素。尽管有优势强项，然而随机对照试验存在实质性局限。虽然随机对照试验可能有强有力的内在效度，但是有时缺少外在效度，所产生的结果对于研究人口以外的人群可能无效。随机对照试验通常没有充分的研究期或人群数量，以评估治疗的持续效果(比如免疫力或疫苗效价逐渐减弱)，或鉴定因治疗而出现的少许的但是严重的不良反应，这种情况常常在售后调查时很明显，并且长期跟随，而随机对照试验不可能进行实际评估。 随机对照试验的成本逐渐上升，时间限制也可能导致对替代标记物的依赖，以致产生不确切的效果关联。高风险组人群的选择增加了适当终结点人数的可能性，但这些人群可能与更广泛的目标人群无关。这些限制和因素使随机对照试验常常要用数年的时间进行计划，实施和分析，并且降低随机对照试验与临床创新同步的可能性;新产品和治疗标准常常在完成评估之前便开发出来。这些局限性也影响了随机对照试验在迫切性健康问题上的应用，比如传染病暴发，必须根据有限的而且常常是不完善现有数据立即做出公共卫生决策。随机对照试验在对个性化治疗效果的评估方面也是很不给力受到限制，比如因科技术的差异引起的，以及通常不切实际的罕见疾病。 有很多其他的数据资源可以为临床和公共健康活动提供有效证据。观察研究，包括实施新计划和政策引起的结果评估，保留了最重要的资源，而其他例子包括整合临床或流行病学的数据。19世纪80年代新西兰婴儿猝死综合征发病率高，导致病例对照研究的产生，出现128名死于猝死综合征组婴儿与503名对照组婴儿的比较信息。婴儿猝死综合征结果鉴定的一些风险因素包括俯卧睡姿，从而引起教育父母避免婴儿俯卧睡姿计划的实施——很久以前人们就知道仰卧睡姿对降低婴儿猝死综合征的发病率起决定性作用。由于实施这一计划而大大降低婴儿猝死综合征发病率成为强有力的有效证据，而实施婴儿猝死综合征随机对照试验会出现伦理道德和后勤保障的困境。同样，烟草控制干预措施的证据基础主要取决于政策的结果分析，比如税收、戒烟法，以及广告宣传运动，这些已经产生强有力效果的证据政策措施——那就是说，基于实践的证据。 目前的证据评级系统偏向于随机对照试验，可能导致非随机对照试验数据的考虑不充分。观察研究包括来自不确定因素伴随相信这些研究对治疗效果评价过高的潜在偏差。评价过高的偏差在一些观察研究上曾经进行过阐明(比如过高评 价流感疫苗对降低老年人死亡率的效果作为来自健康疫苗接受者的结果偏差)，比较观察研究与随机对照试验的效度，消除了许多认知错误。广泛引用的实例涉及心血管健康风险相关的更年期激素治疗。来自观察研究的数据提示更年期激素治疗将降低心血管的风险。虽然最初认为这种差异指示观察研究的弱点，但是进一步的研究确定两种研究对患者人群都有效度，出现的差异很可能是由于启动激素治疗的时间安排与更年期发作有关。如果情况确实如此，那么随机对照研究与观察研究阐明的结果相似。不过，大量的建议认为采取激素治疗措施尚不成熟。确定何时数据有充分的理由采取治疗措施很难，而且建议千千万万没有疾病的人采取药物治疗其难度更高。这种论证的思路并不是认为食品和药品监督管理局应当在药品的安全性和有效性的评价上不要过于严格，而是应当对所潜在的有效数据资源进行严格的评价。 任何研究的设计都不可能做到完美无缺，各种类型的研究都可能出现有争议的结果。以下例子将阐明识别所有数据资源的说服力和局限性的重要性，寻求为健康决策获取最有用数据的途径。 可选择的数据资源的效度——流感减毒活疫苗 实施某项公共健康计划之后进行严格的分析可以提供非常重要的资讯，比如关于疫苗预防效果的数据。流感疫苗作用效果的分析就是很重要的例子，因为，不同于其他疫苗，流感疫苗每年都要进行效果评估。一种流感疫苗预防流感病毒相关疾病的效度受许多因素的影响，包括病毒基因的改变，还有宿主因素(包括年龄、基本医疗条件、先前感染和预防接种)。在美国，流感疫苗的效果是通过流感疫苗效果监测网络进行监测的。通过疫苗的这些数据，为每年患流感相关疾病、住院治疗、防止死亡人数的评估提供了依据，从而进一步为帮助制定预防措施、疫情评估和指导公共健康干预提供重要资讯。 流感减毒活疫苗的首次认证许可是在2003年，命名为流感疫苗“喷鼻剂”,从2007年起正式批准用于2至49岁的健康儿童和成年人。认证许可后的随机对照试验明该疫苗对成年人和儿童均有很好的保护作用，并且在2014年6月，根据一些随机对照试验的结果，表明流感减毒活疫苗对儿童的效果优于流感减毒灭活疫苗，预防接种(免疫实践)咨询委员会发布公告2014-2015年流感流行季节2至8岁健康儿童优先接种该疫苗。然而，随后进行的流感减毒活疫苗和流感减毒灭活疫苗效果观察研究显示的流感减毒活疫苗的效果比随机对照试验显示的效果更差，但是在2015-2016年流感流行季节，预防接种(免疫实践)咨询委员会并没有更新其流感减毒活疫苗对健康儿童的效果优于流感减毒灭活疫苗的公告。最近，根据流感减毒活疫苗的效果观察表明，其效果为零或接近零，尤其是针对2009年流行的H1N1流感病毒，预防接种(免疫实践)咨询委员会建议2016-2017年流感流行季节不要接种流感减毒活疫苗喷鼻剂。这个例子提示，在对预先收集的疫苗接种效果数据进行比较时，疫苗制剂的变化(从三价疫苗到四价疫苗)、已经接种的人群(比如自然免疫产生的中和活疫苗)，或其它因素或多种因素引起的随机对照试验数据缺少体外效度和误导都需要进行考虑。进一步的研究可以阐明出现这些差异的相关原因，而且随机对照试验和观察研究的数据都需要。 相关计划条件——结核病直接督导下的短程化疗 虽然1946年应用单药链霉素治疗结核病的随机对照试验很快导致了耐药的出现，但试验的成功激发了英国医学研究委员会与全世界进行合作长达40多年的结核病治疗长期对照试验。每一次的试验都建立在先前的结果基础之上，使药物的治疗效果得到改善，实现抗结核病治疗的疗程最小化。结核病直接督导下的化疗的重要意义在于将疗养院治疗转向家庭治疗。该治疗措施，往前从1958年的开始实施，逐渐演变到直接督导下的短程化疗，包括标准、一线药物疗法，以及针对感染多耐药菌株的进阶直接督导下的短程化疗所涉及的二线药物治疗，备用药。 不少研究有意表明直接督导下的治疗并不优于自行管理的治疗。这些研究的局限性曾经缺少健康状况、流行病学及病情复发或罕见的社会成本的评估，而且破坏耐药结核病研究的进展。虽然这些研究曾经进行过严格的监督，但是并没有制定出明确的治疗方法，可以同时应用于大型的计划，使千千万万的患者得到治疗。此外，结核病治疗方法随机对照试验不可能预测或说明罕见的二次灾害，扩大人群效果的扩展和多耐药的传播。非随机对照试验的例子尽力对直接督导下的短程化疗和针对耐多药结核的进阶直接督导下的短程化疗进行评估，包括计划决策分析的效果、直接督导下短程化疗实践的社区患者的基因型分型，以及同时进行的耐多药结核暴发流行病学和实验室分析的医疗和公共健康记录。这些非随机对照试验研究对不断改进治疗和随访，降低耐药性风险起到了积极的促进作用，由于这样和那样的原因，美国胸科协会、世界卫生组织，以及疾病预防控制中心继续推荐直接督导下的化疗作为标准治疗。 扩大人口分析——钠盐摄入对心血管健康的影响 在美国心血管疾病仍然是引起死亡的主要原因。心血管疾病的重要风险因素是高血压，目前受累的美国成年人口大约为29%。降低血压的重要战略之一就是减少过多钠盐的摄入，特别是通过改变食品的供给战略。有一强身健体的证据，包括对100多人的随机对照试验分析，表明减少钠盐的摄入可以降低成年人血压。也有证据表明，根据人口层面的不同趋势，减少钠盐的摄入可以预防心血管疾病。减盐试验元分析(大数据分析)表明，适当减少钠盐的摄入量，达到至少6个月的时间，同时进行精心设计的队列研究，为减少降钠盐的摄入与降低心血管疾病的发病率的关联，提供了强有力的证据， 根据有些研究报道的钠盐摄入量与心血管的结果之间呈J形曲线关联，一些研究人员已经对减少钠盐摄入的益处表示质疑。不过，这些研究已经表明存在方法学的缺陷，包括对日常摄入量评估的关联，潜在的反向因果关联，随访不够彻底，残余混杂，没有充分的说服力。精确的长期性评估，日常摄入量是队列研究的关键，包括个体钠盐摄入量与长期结果的关联，在一定的时期内需要多重24小时尿量的收集。定点或单重24小时尿量的收集，不能通过校正或扩大样本量克服存在的高度个体内的变化。由于精确检测日常摄入量与排泄量的挑战，以及暴露人群潜在的错误分类，队列研究必须采用多重24小时尿量的收集才有效，而且采用平均人口进行的研究设计比个体摄入量的检测更少受到个体内变化的影响，常常能够提供更可靠的信息。这可能就是为什么研究在评估人口层面上钠 盐摄入量与心血管疾病的关联时显示减少钠盐摄入量的有益效果。而更少进行精确检测个体摄入量的研究不显示有益的效果。 即使确定了风险因素，随机对照试验有可能产生完全错误的答案。大家知道的一个例子便是针对心血管疾病的大型多风险因素干预试验，结果表明戒烟和锻炼身体这样的干预措施引起的健康结果出现的差异不明显。虽然长期随防显示试验已经精确地判定戒烟和改善营养带来的益处，但研究突出实施和检测实质性生活方式改变的效果问题，特别是随访期不够充分，对照组参与者采纳干预措施的可能性，以及研究(试验)组参与者不能完全执行干预措施。 虽然有些研究人员已经呼吁进行大型的、长期的随机对照试验，调查钠盐摄入量与降低临床状况的效果，以告知扩大人群努力减少钠盐的摄入，但这一措施似乎不可行。这样的试验需要数万参与者加入随机对照试验，分别进行高钠盐和低钠盐膳食试验，坚持执行干预措施并随访至少5年的时间。这样的研究设计是不切合实际的,特别是在目前的食品环境条件下遵守低钠盐膳食措施无疑是种挑战。如同其他许多类型的公共健康问题一样，研究出现的结果冲突希望采用不同的方法来解决。 对研究方法、检测指标、证据的总体调查进行严格分析是研究的根本，有利于对结果作出正确解释，为执行干预措施提出适当的建议。 罕见疾病——疾病登记和其他方法的重要性 大约有5000-7000种状况可以定义为罕见疾病，全世界有超过5千万的人口受到影响。因为样本小和后勤保障的制约，不可能针对大多数状况进行随机对照试验，大部分可行性信息极有可能通过详细分析用不同方法治疗不同的病人过程中获取。这种措施通常用于确定最可能取得对常见多耐药结核菌株治疗成功的异烟肼、血管注射剂，以及氟喹诺酮类抗生素。尽管1983 年的罕见病药品法为企业开发罕见病治疗药品提供了激励机制，但大多数患者的选择受到限制。全球罕见疾病患者登记随同罕见生物学标本/生物学资源集中式数据库(2010工作室建立)一道应运而生,由国家健康研究院发起，涉及研究人员、积极倡导组织和利益相关者。罕见疾病人类生物学标本/生物学资源集中式数库使罕见疾病标本对于正在进行研究的研究人员和患者知情成为现实。虽然这种登记有进行随机对照试验的可能，但要达到足够的研究人口数量仍然有困难。换言之，这种登记有可能用于收集案例研究的详细资料,包括关于个体治疗和临床状况的标准化信息，这些信息可用于加深对特殊病例的认识，以及受累患者的治疗和健康促进。例如，关于病例的临床特征、治疗和结果的标准化和综合信息，以及病例系列可以揭示的改善诊断和治疗的途径。 成本与基础设施——从可靠的研究设计获取可靠结果 大型观察研究，结合长期随访，是经过量身定制的误差最小化的研究方法，与随机对照试验误差最小化的方法类似，具有异曲同工之妙。有这样的一项研究，从退伍军人健康管理局和国家老年人医疗保险计划用于调查磺酰脲类和噻唑烷二酮类药品——两种用于治疗二型糖尿病的二线药物的治疗结果获取数据。该研究采用的方法与随机对照试验相似，对医生开的处方进行调查:病人根据前一年 医生多长时间开一次处方药(比如医生通常开磺酰脲类药品分配给接受磺酰脲类药品治疗的病人，或医生通常开噻唑烷二酮类药品分配给接受噻唑烷二酮类药品治疗的病人)。10年来，对80000多位患者进行了监测，与先前的二线糖尿病药品有效性随机对照试验比较，该研究的样本大20倍，随访时间更长得多。结果表明，用磺酰脲类药品治疗比用噻唑烷二酮类药品治疗可避免住院风险高出68%，死亡风险高出50%，提供强有力的基于临床决策信息的证据，同时也避免了许多随机对照试验的局限性。 退伍军人健康管理局也正在进行一项新型的随机对照试验，比较氯噻酮与双氢克尿噻(氢氯噻嗪)对治疗高血压的作用。两种药品均为利尿剂，已经用了50多年，但数以百万计或百万以上使用这种类型利尿剂处方的退伍军人，95%以上接受双氢克尿噻，相对于2.5%接受氯噻酮。不过，有证据显示，两种药中更年长的氯噻酮，用于预防心血管疾病更有效，并且能降低死亡率。所应用的数据来自电子病历，依据患者的初级卫生保健医师的医疗记录，该试验计划招收大约13500名年龄大于65岁的接受双氢克尿噻治疗的退伍军人。接下来随机将这些患者分成接受双氢克尿噻或氯噻酮治疗的两个组，研究期超过3年。这项研究设计简化了基础设施并大大降低了涉及传统的大型随机对照试验的成本。在美国每年大约有5千万个双氢克尿噻处方，即使氯噻酮用药与心血管疾病发病率小幅度下降有关联，通过该研究可以确认在预防心血管疾病方面有实质性效果。 向前迈进——克服临床医学的“暗物质” 很多，或许是绝大多数的现代医学实践，缺少基于随机对照试验的数据，没有计划中的或全面完成的随机对照试验可以为执业活动提供证据。这种临床医学的“暗物质”使执业医师对大多数身体状况存在大量的信息缺口，或增加了对过去的实践知识和临床知识的依赖。以损害其他有很高价值潜能的数据资源为代价来提升随机对照试验是达不到预期效果的。更好的措施是澄清所检索的健康结果，确定现有数据是否现行有效，可以独立地或与来自随机对照试验的数据进行比较，成为强有力的或客观的评估依据，或是否需要进行新的研究(随机对照试验或观察研究)。 获取有价值健康数据的新方法层出不穷。“大数据”包括来自电子病历(健康记录)和扩大的病人登记，与病人参与和分享健康信息的意愿一致，正在为大型干预性研究生成实用的数据，为补充多重数据资源的应用提供新的机会，为执业活动获得更有力的证据。例如，虽然随机对照试验可以阐明药物的有益效果，但可以开展大型观察研究对剂量进行提炼，鉴别罕见的不良反应事件。此外，已经采取新的战略提升随机对照试验的效度和效率，包括协同性和适应性试验，以增加研究对象，降低成本和缩短完成研究的时间，更好地确认从治疗中获益的人群。先进的基因组科学可以让人们更好地认识影响病人随机对照试验结果的唯一性特征，以及其它用于改善研究结果效度的研究。 健康干预措施的研究没有单一的，最好的方法;临床和公共健康决策几乎与不够完全的数据有关联(表1)。增进研究的透明度，确保关键结果标准化数据的收集，采用新方法改善数据的整合，是对研究结果进行解释和为执业活动确认数据的重要步骤，并且必须认识到结论可能随时间而发生改变。 表1(兰德(公司)和俄勒冈(州)健康保险实验概述 特征 兰德 奥勒冈 目标 评估各种医疗保险服务费成本评估先前未参与保险的成年人获得 份额系统与健康管理组织决策模式保险的效果 随机分配部分参与者的次级目标 符合人群 62岁以上，超过国家收入分配3%未参与保险、低收入、不符合其他 的人群除外 公共计划的成年人 人群分配 各种成本份额范围从没有任何份额获得中奖彩票的未参与保险符合申 (免费)到高份额、收入相关的可请医疗补助计划者，没有获得中奖 减免份额 (救灾计划)、群体补偿保彩票继续保持 险(比如因病人选择服务提供者的 服务费)与健康维护组织* 决策模 式之间接受的免费医疗 初步结果 消费、使用服务、健康结果 使用服务、健康结果、资金负担 激励参与 可接受公平支付或超过自己所要支有可能符合医疗补救计划 付的部分消费，如果他们保持现有 的保险计划 研究期 1973-1981 2008-2010 地点 俄亥俄州代顿，西亚图，弗吉尼亚奥勒冈州波特兰，大都市区 州查尔斯顿，马萨诸塞州菲奇堡， 阿肯色州富兰克林，华盛大顿特区 乔治城 随机调查单位 家庭或单身家庭 家庭 参与者数量 5816人(大约2000个家庭)，分配于29834人(26435个家庭)分配于治疗 付费服务组，882人(约750个家庭)组，45088人(39950个家庭)分配于 分配于健康维护组织支付组 对照组 ? 初步结果 成本份额相对于免费医疗服务减少医疗补救计划组的消费大约增加 消费25-30%;对大多数人群的健康25%，抑郁症和经费滥用筛查阳性 状况疗效甚微或无效;对低收入人率更低，无可测的血压、总胆固醇 群高血压患者的高血压的控制效果水平及糖化血红蛋白效果 更差，健康维护组织人员决策模式 组病人住院率下降34%，无可测的 参与者的健康后果。 研究结果的后续研究结论仍然被联邦相关机构(比倡导扩展医疗补救计划 应用 如国会预算办公室)用于评价各种 保险计划的效果研究结果发表后， 住院治疗免赔额政策的百分率大大 增加 * 参与者随机分成保险计划的非联合保险和联合保险两个组，分别覆盖25%、50%或95%的成本，实际最高支付成本分别由低于家庭收入(或70年代后期 1000美元)的5%、10%或15%构成。95%联合保险计划接近。HMO表示健康维护组织。 ?反映剔除不符合要求的参与者人数。家庭数包括应用家庭与个体病人参与结合治疗组与对照组之比进行评估的家庭数。 对于更多的研究和更好的数据总是会提出理由进行争论，但等待更多的数据常常意谓着决策不能执行或根据过去的实践而不是最好的可行性证据来执行。我们的目标必须是可以执行的数据——有充分证据对临床和公共健康可以执行的数据，来自公开的、客观的数据，并且能够让我们说出“这是我们为什么要推荐的数据”。 译自: