维生素D受体作用的分子基础

维生素D受体作用的分子基础 615 . the interaction of stromal cells with osteoclast 〔J 〕. Biochem Biophys Res Commun ,1998 ,250 :229,234 . 〔7 〕 Yasuda H ,Shima N ,Nakagawa N ,et al . Osteoclast differentia2 〔12〕 Brandstrom H ,Jonsson KB ,Ohlsson C ,et al . Regulation of os2 tion factor is a ligand for osteoprotegerin/ osteoclastogenesis2in2 teoprotegerin mRNA levels by prostaglandin Ein human bone 2 hibitory factor and is identical to TRANCE/ RANKL 〔J 〕. Proc marrow stroma cells 〔J 〕. Biochem Biophys Res Commun , Natl Acad Sci USA ,1998 ,95 :3597,3602 . 1998 ,247 :338,341 .〔8 〕 Smith CA ,Farrah T , Goodwin RG ,et al . The TNF receptor su2 〔13〕 Takai H , Kanematsu M , Yano K , et al . Transforming growth perfamily of cellular and viral proteins : activation , costimula2 factor2beta stimulates the production of osteoprotegerin/ osteo2 tion ,and death 〔J 〕. Cell ,1994 ,76 :959,962 . clastogenesis inhibitory factor by bone marrow stromal cells 〔9 〕 Cheng J , Zhou T ,Liu C , et al . Protection from Fas2mediated 〔J 〕. J Biol Chem ,1998 ,273 :27091,27096 .apoptosis by a soluble form of the fas molecule 〔J 〕. Science , 1994 ,263 :1759,1762 . 〔14〕 Hofbauer LC ,Dunstan CR ,Spelsberg TC ,et al . Osteoprotegerin 〔10〕 Lacey DL ,Timms E ,Tan TL ,et al . Osteoprotegerin ligand is a production by human osteoblast lineage cells in stimulated by cytokine that regulates osteoclast differentiation and activation vitamin D , bone morphogenetic protein22 , and cytokines 〔J 〕. 〔J 〕. Cell ,1998 ,93 :165,176 .Biochem Biophys Res Commun ,1998 ,250 :776,781 . 〔11〕 Akatsy T ,Murakami T ,Nishikawa M ,et al . Osteoclastogenesis ( ) 收稿日期 :1999206201 修回日期 :1999210210inhibitory factor suppresses osteoclast survival by interfering in 维生素 D 受体作用的分子基础 王 华综述 黎海芪审校 ()重庆医科大学儿童医院 ,重庆 400014 () 摘要 :维生素 D 受体 VDR是由 6 个功能区组成 ,每个功能区分工不同但又相互协调 。配体结合区 () 介导与 1 ,25 OHD结合并与视黄酸 X 受体形成异二聚体 ,DNA 结合区则通过两个锌指结构选择性地 23 () 识别靶基因上 DR3 型维生素 D 反应元件 VDRE并由此改变局部 DNA 的构象 ,在其他协同转录激活/ 抑 制因子和 AF21 、AF22 两个亚区的共同参与下激活转录过程 ,进行基因表达 。在这一过程中 , 磷酸化对 VDR 转录活性的意义目前仍不清楚 。VDR 的异常与多种疾病有关 。 () 关键词 :受体 ,维生素 D ;1 ,25 OHD;基因调控23 () 文章编号 :1003 - 5435 200001 - 0004 - 05 中图分类号 :Q56504 文献标识码 :A () () 维生素 D 受体 VDR是介导 1 ,25 OH、 VDR cDNA 的成功克隆以及 由于人和动物 2 分子生物学技术的应用 ,现已阐明了 VDR 的分 D发挥生物效应的核内生物大分子 ,为类固醇3 激素/ 甲 状 腺 激 素 受 体 超 家 族 的 成 员 。1 , 25 子结构 , 并对结构与功能的关系 、VDR 介导的 () OHD激素信号分子在靶细胞与 VDR 结合 23 转录激活及机制 、VDR 的磷酸化与转录活性以 形成激素 —受体复合物 ,该复合物作用于靶基 及 VDR 异常与某些疾病的关系等方面有了较 因上的特定 DNA 序列 ,从而对结构基因的表达 深入的认识 。 产生调节作用 。因此 ,VDR 在本质上是一种配 体依赖的核转录因子 。它在维持机体钙 、磷代 1 VD R 的结构与功能 谢 ,调节细胞增殖 、分化等方面起重要作用 ,已 1987 年 , 鸡 VDR cDNA 首 先 被 成 功 克 隆 。 成为近年骨和内分泌学领域研究的焦点 。 λ随后不同学者又分别从大鼠gtll 表达文库和 人小肠 T47D 细胞 cDNA 文库中相继克隆出大 鼠和人的 VDR cDNA 。人 、大鼠和鸡的 VDR 分 () 作者简介 :王华 19632,男 ,重庆人 ,在读博士 。 别由 427 、423 和 448 个氨基酸残基组成 , 分子 ) ) ( ( 量 48 ku 人—60 ku 鸡。与哺乳动物不同 , VDR 分子量存在较大差 尽管不同种属的 鸡 VDR 以两种形式等量存在 ,即 VDR、VDR。 异 ,但它们的结构及氨基酸组成极其相似 。从 A B 以往认为 58 ku 的 VDR是 60 ku 的 VDR蛋白 氨基端到羧基端一般可分为 A 、B 、C 、D 、E、F 6 B A 水解后的产物 ,但现已证实两者均由同一 mR2 个功能区 ,每个功能区分工不同但又相互协作 ( ) NA 翻译产生 ,只是翻译的起始位点不同 ,且两图 1。 〔1〕 者具有相同的 DNA 结合能力。 氨基端 ————A/ B ———+ — C ———+ D —+ —————— E ————+ F - 羧基端 转录调节区 DNA 结合区 激素结合区 图 1 : 维生素 D 受体结构示意图 〔2〕 VDR 氨基末端的 116 个氨基酸并不影响 去掉 111 A/ B 区: 为不依赖配体的细胞 、组织特 异性的转录激活自调节功能区 AF21 。人 VDR 它与配体的结合 ,如果去掉 160 个氨基酸则失 A/ B 区 约 由 24 个 氨 基 酸 残 基 组 成 , 含 有 A/ B 去与配体的亲和力 。相反 ,从羧基末端去掉 20 区而 缺 乏 羧 基 端 AF22 区 的 VDR 仅 有 野 生 型 个氨基酸就会导致与配体的亲和力急剧下降 。 VDR 转录活性的 1 %,5 % 。这提示 A/ B 区是 因此 ,估计 VDR LBD 约由 300 个氨基酸残基构 一个很弱的自主调节功能区 。 〔6〕〔3 ,4〕成 。J in最近的研究将这一范围缩小 ,他发现 () 112 C 区:为 DNA 结合区 DBD,主要参与 DNA 顺 序 识 别 , 也 部 分 参 与 二 聚 体 界 面 的 形 VDR LBD 上 232,382 之间的氨基酸在介导配 〔5〕成 。该区域高度保守 , 人 、大 鼠 与 鸡 之 间 VDR 体结合上起关键作用 。Nakajima 等用定位突 DBD 的同源性 为 9815 % 。DBD 由 8 个 保 守 的 变技术进一步证实 ,人 VDR LBD 上 288 和 337 半胱氨酸组成两个锌指结构 ,每个锌指形成一 位的半胱氨酸对配体的高亲和力结合及生理剂αα个2螺旋 ,两个2螺旋相互垂直构成 DBD 的核 量下配体对转录的刺激十分重要 ,而与 RXR 二 心 。当识别螺旋与 DNA 大沟接触时识别特定 聚体 形 成 无 关 。应 用 X2线 晶 体 图 像 技 术 对 的 DNA 顺序 。VDR DBD 的确切氨基酸数目尚 VDR 三维空间结构的研究发现 ,他们的 LBD 区 不十分清 楚 , 一 般 认 为 前 66 个 氨 基 酸 为 DBD αα由 12 个2螺旋组成 ,反向平行的2螺旋形成三 的核心 。 ( ) 夹层球形 拓 扑 结 构 。当 配 体 1 , 25 OHD与 23 ( ) 介导 VDR DBD 与视黄酸 X 受体 RXR形 VDR 结合时 ,其 A 环直接伸向球形拓扑结构的 成异二聚体的关键氨基酸是位于 VDR 上第 14 () 位的天门冬氨酸 Asn14。同时 ,VDR Asn14 还 〔7〕α 内部 ,而其灵活的侧链则作用于第 122螺旋。是介导 VDR DBD 选择性识别靶基因上直接重 除结合配体外 ,VDR LBD 还介导与 RXR 形 复 3 型反应元件 DR3 的关键 。 成异二聚体 。RXR 能与多种核受体形成异二 〔4 ,5〕 113 E 区 :该区相对较大 ,功能也较多。参聚体并参与核受体的信息传导路径 ,是核受体 () 与 1结合配体 , 因而被称为配体结合功能区 的公用辅助蛋白 。VDR 上 2442263 之间的氨基() () () LBD。2与 RXR 形成二聚体 。3形成配体 ( 依赖的转录激活/ 抑制功能区 AF22 , 并与 AF21 酸 残 基 以 及 位 于 LBD 区 的 第 四 Leu3252协同作用 。此外 , E 区对 DNA 识别也有协同作 () ) Leu332和第九 Lys3822Arg4027 氨基酸重复顺 用 。 〔8〕序是形成二聚体的关键。VDR2RXR 二聚体 () 野生型 VDR 与配体 1 ,25 OHD具有极 23 的形成能增强受体与靶基因上反应元件的结合 - 10 ( ) 高的亲和力 Kd = 10 M。早期的研究表明 力 ,因而 E 区对 DNA 识别也有协同作用 。 LBD 的 羧 基 末 端 还 有 一 个 配 体 依 赖 的 亚 ( ) 区 , 称 之 为 AF22 activation function22 domain 。 与位于 A/ B 区的 AF21 不同 ,AF22 在激素受体 〔9〕 超家族各个成员之间有较高的同源性 。截掉人 RXR 结合于 5’端的半位点。当 VDR2RXR 与VDR LBD 羧 基 末 端 25 个 氨 基 酸 后 , 得 到 的 VDRE 结合后 ,部分靶基因 VDRE 处的 DNA 出 〔11〕VDR 仍具有形成异二聚体和结合配体的能力 , 现从水平位置向上弯曲约 55 度, 这一构象 但却丧失了转录活性 。这一结果提示人 VDR 改变 的 确 切 生 理 意 义 尚 不 清 楚 。但 Towers 〔12〕等认为这种构象改变本身能对 VDR 的功能 LBD4032427 之间的氨基酸参与了转录激活 ,而 AF22 就位于这一区域 ,该区域的两个高度保守 产生影响 ,并可能是导致 VDR 对某些靶基因产 生转录抑制而不是转录激活的重要原因之一 。 的氨基酸 Leu417 、Glu420 是介导配体刺激的转 录激活的关键点并决定着 AF22 的功能 。当激 迄今已发现对 VDR 表现为转录抑制的基因有 : α素与受体结合后 ,AF22 为 VDR 与协同激活因子 编码甲状旁腺激素 、1 型胶原 、心房利钠素 、白 ( ) / 协同抑制因子的相互作用提供界面 ,AF22 上细胞介素 IL22 、骨延蛋白等的基因 ,以及中性 ( 的这些氨基酸就作为这些因子的结合点 dock2粒细胞巨噬细胞集落刺激因子基因等 。 〔9〕 )在 VDR2RXR 与 VDRE 结合以后 ,VDR 是如 ing site。 何改变 114 D 区和 F 区 : 该两个区域的功能不详 。DRNA 聚合酶 ?起始转录的机制尚不完 〔4〕 全清楚 ,但可以肯定的是在受体与转录前起始 区可能是一个铰链区 ,并可能与核定位有关。 〔10〕 复合物 之 间 存 在 蛋 白 质2蛋 白 质 的 相 互 作 用 。 VDR 的基因结构较为复杂 ,Miyamoto 等 最近成功地分离和筛选出了含有完整人 VDR 由于酵母双杂交体系和谷胱甘肽 S 转录酶蛋白 基因的阳性柯斯质粒和 A 噬菌体重组克隆 ,并 结合分析技术等分子生物学技术的应用 ,现已 证实人 VDR 基因位于第 12 号染色体上由 11 证明 VDR 与转录因子 TFIIB 之间存在高度特异 个外显子和数个内含子组成 ,长约 75 kb 。5’端 〔4〕的直接联接。TFIIB 的羧基端与 VDR 的配体 非编码区包括外显子 1A 、1B 、1C ,另外 8 个外显 () 子 外显子 2 , 9编码 VDR 分子的结构部分 。 结合区联接 ,并作为 VDR 与转录前起始复合物 引物延伸和 S核酸酶图谱分析显示有多个转 1 之间相互联系的枢纽 。这样 ,VDR 与 TFIIB 的 录起始位点 ,外显子 1B 和 1C 不同的剪接可产 结合就导致其他基础转录因子聚集到前起始复 生 3 种不同的 mRNA 。在外显子 1C 的 3’端有 合物中来或者通过改变转录前起始复合物的构 一内含子片段 ,该片段与视黄酸诱导 VDR 的产 象而影响靶基因的转录速率 。 生有关 。 除 TFIIB 以外 , 目前还发现有其他的协同 2 VD R 介导的转录激活及机制 转录 激 活/ 抑 制 因 子 , 如 NcoA262 、mSug 、SRC21 VDR 介导转录激活是通过 它 与 靶 基 因 上 〔4 ,15〕等与 VDR 的配体结合区 , 尤其是 AF22 亚 的 DNA 特异性核苷酸序列 ,即维生素 D 反应无 区存在蛋白质2蛋白质相互作用 ,并以配体依赖 () 件 VDRE相互作用来 实 现 的 。VDRE 一 般 存 的方式最终改变靶基因的转录水平 。 在于靶基因的启动子区或调控顺序部分 。经典 3 VD R 的磷酸化与转录活性的 VDRE 以 6 个碱基 GGGTGA 构成的同感半位 磷酸化与去磷酸化是许多转录因子活性调 点为核心 ,形成以 3 个核苷酸为间隔的不完全 节的方式之一 ,核受体的磷酸化对其与 DNA 结 直接重复 ,即直接重复 3 型反应元件 DR3 或者 〔9〕合 、配体结合 、二聚体形成 、核定位及转录激活 形成以 9 个核苷酸为间隔的反转回文结构。 等功能均有明显的影响 。研究表明 ,磷酸化主 迄今已发现多种不同的 VDRE , 其核苷酸顺序 〔16〕要发生在核受体 LBD 区的丝氨酸残基上。 微小的变化就会影响 VDR 的结合 ,从而改变靶 〔17〕Desai 等用 蛋 白 激 酶 C 的 抑 制 剂 stau2 () 基因对 1 ,25 OHD的反应 。大多数情况下 , 23 ( ) rosporine ST和 丝2苏 氨 酸 磷 酸 酶 的 抑 制 剂 VDR 以 VDR2RXR 异 二 聚 体 复 合 物 的 形 式 与 () okadaic 酸 OA来扰乱 VDR 的磷酸化路径 , 以 VDRE 结合 ,VDR 结合于 VDRE3’端的半位点 , 了解 VDR 磷酸化对其转录活性的影响 。结果 发现 ST 和 OA 均阻止由 VDRE 介导的 VDR 转 录活性 ,但两者的机制不同 。ST 的阻止效应与 ,在 VDR 基因的附近存在一 稳定性 。因此推测 VDR 的 水 平 及 VDR2RXR 与 VDRE 结 合 无 关 , 个未知基因 ,此基因可能通过与 VDR 等位基因 相连锁而影响骨代谢的一系列过程 。 OA 则抑制 VDR2RXR 与 VDRE 的结合 ,而且 OA 还影 响 VDR 转 录 后 的 去 磷 酸 化 过 程 。J urut2 〔16〕参考文献 : ka等发现 ,人 VDR208 位的丝氨酸被酪蛋白 〔1 〕 Elaroussi MA , Prahl JM ,Deluca HF. The avian vitamin D re2 激酶 ?磷酸化后引起 VDR 转录活性的增加 ,而ceptors : Primary structures and their origins 〔J 〕. Proc Natl A2 cad Sci USA ,1994 ,91 :11596,11600 . 51 位的丝氨酸被蛋白激酶 C 磷酸化后则导致 〔2 〕 Carlberg C , Polly P. Gene regulation by vitamin D〔J 〕. Crit 3VDR 与 VDRE 相互作用的减低 ,这些效应均与 Rev Eukaryot Gene Exp ,1998 ,8 :19,42 . VDR 的 DNA 结 合 无 关 。因 此 , 目 前 认 为 VDR 〔3 〕 Rastinejad F ,Perlmann T , Evans RM ,et al . Structural determi2 nants of nuclear receptor assembly on DNA direct repeats 〔J 〕. 的磷酸化不是 VDR 发挥其功能所必须的步骤 。 Nature ,1995 ,375 :203,211 . 由于这些实验是在不同的细胞系进行 ,实验中 〔4 〕 Strugnell SA ,Deluca HF. The vitamin D receptor2structure and transcriptional activation 〔J 〕. Proc Soc Exp Biol Med , 1997 , 无法控制 VDR 磷酸化的程度 ,磷酸化和非磷酸 215 :223,228 . 化的 VDR 产生的效应不能完全区分开来 。因 〔5 〕 Nakajima S , Hsieh J C ,J urutka P ,et al . Examination of the po2 而对结果的解释有待完善 。磷酸化对 VDR 转 tential functional role of conserved cysteine residues in the hor2 mone binding domain of the human 1 ,252dihydroxyvitamin D 3录活性的意义目前仍难以确定 。 receptor 〔J 〕. J Biol Chem ,1996 ,271 :5143,5149 . 4 VD R 与骨代谢性疾病〔6 〕 Jin CH , Kerner SA , Hong MH ,et al . Transcriptional activation VDR 的异常在临床上可导 致 多 种 骨 代 谢 and dimerization functions in the human vitamin D receptor 疾病 ,最为典型的是维生素 D 依赖性佝偻病 ? 〔J 〕. Mol Endocrinol ,1996 ,10 :945,957 .〔7 〕 Norman AW , Adams D , Collins ED , et al . Three2dimensional () 型 VDDR ?。该病为隐性遗传性疾病 ,表现为 model of the ligand binding domain of the nuclear receptor for 佝偻 病 典 型 的 临 床 特 征 伴 有 明 显 的 1 , 25 1 alpha ,252dihydroxy2Vitamin D〔J 〕. J Cell Biochem , 1999 , 3() OHD水平升高 。对 VDDR ?的分子遗传学 74 :323,333 . 23 〔8 〕 Nakajima S , Hsieh J C ,MacDonald PN , et al . The C2terminal 研究证明 ,由于 VDR 基因不同位点的点突变导 region of the vitamin D receptor is essential to form a complex 致了 VDR 的异常表达或不表达 。迄今已发现 with a receptor auxiliary factor required for high affinity bind2 多种不同的点突变 ,如编码锌指的第 2 、3 外显 ing to the vitamin D2responsive element 〔J 〕. Mol Endocinol , 1994 ,8 :159,172 . 子和编码配体结合区的外显子突变 ,从而改变 〔9 〕 J urutka PW , Hsieh J C ,Remus LS ,et al . Mutation in the 1 ,252 VDR 与配体或 DNA 结合能力而产生靶组织对 维生素 D 的抵抗 。现已研制出敲除 VDR 基因 的动物模型 ,这为进一步探索此病的突变机制 〔18〕和治疗带来了曙光。 dihydroxyvitamin D receptor identifying C2terminal amino acid 3 required for transcriptional activation that are functionally dis2 近年的研究还表明 ,VDR 基因多态性与骨 质疏松症 、骨关节炎及前列腺癌等疾病的发生 sociated from hormon binding ,heterodimeric DNA binding ,and 〔19 ,20〕interaction with basal transcription factor IIB , in vitro 〔J 〕. J 有关。在高加索人群中 BB 基因型者其骨 Biol Chem ,1997 ,272 :14592,14598 . 密度明显低于 bb 型 ,且绝经后骨量的丢失高于 〔10〕 Miyamoto K , Kesterson RA , Yamamoto H ,et al . Structural or2 其他基因型 。T 基因型还与骨关节炎的发生有 ganization of human vitamin D receptor chromosomal gene and 关 。VDR 基因多态性是通过何种途径来影响 its promoter 〔J 〕. Mol Endocrinol ,1997 ,11 :1165,1179 . VDR 功 能 的 , 目 前 还 不 清 楚 。以 往 人 们 认 为 〔11〕 Jehan2Kimmel C ,Darwish HM , Strugnell SA ,et al . Binding of VDR 基因多态性可能影响 VDR mRNA 的表达 vitamin D receptor to vitamin D responsive elements induces 与稳定性 ,造成其受体蛋白在数目或活力上的 ( ) DNA distortion 〔J 〕. J Bone Miner Res , 1996 , 11 suppl : 〔19〕轻微差异 ,但最近的研究证明,VDR 基因的 S312 . 多态性并不影响 VDR 的功能及 VDR mRNA 的 〔12〕 Towers TL ,Freedman LP. Granulocyte2macrophage colony2 stimulating factor gene transcription is directly repressed by the hydroxyvitamin Dreceptor2mediated enhancement of osteocal2 receptor . Implications for allosteric influences on vitamin D3 3 nuclear receptor structure and function by a DNA element cin gene transcription : effects of perturbing phosphorylation pathways by okadaic acid and staurosporine 〔J 〕. Endocrinolo2 〔J 〕. J Biol Chem ,1998 ,273 :1038,1043 .gy ,1995 ,136 :5685,5692 . 〔13〕 MacDonald PN , Sherman DR ,Dowd DR ,et al . The vitamin D 〔18〕 Kato S ,Takeyama K , Kitanaka S ,et al . In vivo function of VDR receptor interacts with general transcription factor IIB 〔J 〕. J in gene expression VDR knock out mice 〔J 〕. J Steroid Biol Chem ,1995 ,270 :4748,4752 . Biochem Mol Biol ,1999 ,69 :247,251 . 〔14〕 Issa LL ,Leong GM , Eisman JA. Molecular mechanism of vita2 〔19〕 Gross C ,Musiol IM , Eccleshall TR , et al . Vitamin D receptor min D receptor action 〔J 〕. Inflamm Res ,1998 ,47 :451,475 . gene polymorphisms : analysis of ligand binding and hormone 〔15〕 Gill RK ,Atkins LM , Hollis BW ,et al . Mapping the domains of responsiveness in cultured skin fibroblasts 〔J 〕. Biochem Bio2the interaction of the Vitamin D receptor and steroid receptor phys Res Commun ,1998 ,242 :467,473 . coactivator21 〔J 〕. Mol Endocrinol ,1998 ,12 :57,65 . 〔20〕 Keen RW , Hart DJ ,Lanchbury J S , et al . Association of early 〔16〕 J urutka PW , Hsieh J C ,Nakajima S ,et al . Human vitamin D re2 osteoarthritis of the knee with a TaqI polymorphism of the vita2 ceptor phosphorylation by casein kinase II at ser2208 potenti2 min D receptor gene 〔J 〕. Arthritis Rheum ,1997 ,40 : 1444 , ates transcriptional activation 〔J 〕. Proc Natl Acad Sci USA , 1449 . 1996 ,93 :3519,3524 .( )收稿日期 :1999204222 修回日期 :1999208204 〔17〕 Desai RK ,van Wijnen AJ ,Stein JL ,et al . Control of 1 ,252di2 畸 形 性 骨 炎 研 究 进 展 章振林综述 孟迅吾 ,邢小平审校 ()中国医学科学院 ,中国协和医科大学 ,北京协和医院内分泌科 ,北京 100730 摘要 :畸形性骨炎是局限性骨重建异常的疾病 ,其病因尚未完全阐明 ,认为主要是病毒感染和遗传因 素 。易感基因定位于染色体 18q21222 ,其确切发病机理还不清楚 ,可能由于基因突变或受损后增加破骨细 胞和其前体对麻疹病毒或亚粘液病毒等的易感性而致病 。治疗药物有降钙素和二膦酸盐 ,近年更多采用 新一代二膦酸盐制剂能显著缓解症状 ,控制病情发展 ,且副作用较少 。 关键词 :畸形性骨炎 ;病因学 ;治疗 () 文章编号 :1003 - 5435 200001 - 0008 - 04 中图分类号 : R589. 502 文献标识码 :A 1876 年 ,J ames Paget 首先报道 6 例局限性 : 目前较肯定的病因学说有以下两方面 骨重建异常的病例 ,后命名为 Paget 病 ,也称畸 111 病毒感染 :20 a 前即经电镜观察到畸形性 形性骨炎或变形性骨炎 。以骨重建增加 、骨肥 骨炎患者破骨细胞核与胞浆中聚集亚粘液病毒 大 、骨结构异常 ,致骨痛和畸形为特点 ,可出现 的核蛋白包膜 ,对本病破骨细胞与骨髓细胞长 神经系统 、心血管等严重并发症 。晚近资料显 期培养 ,检测到麻疹病毒和呼吸道合胞病毒抗 示在 美 国 60 岁 以 上 人 群 中 本 病 患 病 率 高 达 原 ,通过原位杂交发现破骨细胞上有麻疹病毒〔1〕3 %,但 很 少 在 40 岁 以 前 发 病 , 男 性 多 于 女 RNA ; 另有研究发现犬温热病毒的核蛋白包膜 〔2〕性 ,且有明显的地域性 。近年对本病基础与临 和融合基因 。然而 Birch 等利用聚合酶链反 床的深入研究 ,在病因与治疗上有显著突破 。 ( ) 应 PCR技术未能从本病骨细胞提取到亚粘液 1 病因病毒和犬温热病毒的 RNA 。 〔3〕 1996 年 Reddy 等通过逆转录 —PCR 技术() 作者简介 :章振林 19662,男 ,浙江宁波人 ,在读博士 。 发现本病骨髓单核细胞有麻疹病毒核蛋白包膜 转录 ;有的存在该包膜基因的点突变 ,提示畸形