血脂康胶囊临床应用中国专家共识.doc

血脂康胶囊临床应用中国专家共识.doc 血脂康胶囊临床应用中国专家共识 来源: 请选择或者输入... 作者: 单位: 入站时间:2009-09-25 21:40:00 血脂康胶囊临床应用中国专家共识 [2008-09-03] 血脂康胶囊临床应用中国专家共识组 共识起草专家 胡大一(北京大学人民医院)，刘梅林(北京大学第一医院) 血脂康胶囊临床应用专家组成员(按姓氏拼音排列) 陈可冀(中国中医科学院西苑医院)，迟家敏(北京医院)，杜志民(中山大学附属第一医院)，顾复生(北京友谊医院)，洪昭光(北京安贞医院)，黄峻(江苏省人民医院)，寇文镕(北京阜外心血管病医院)，李虹伟(北京友谊医院)，李建军(北京阜外心血管病医院)，李为民(哈尔滨医科大学第一附属医院)，李勇(上海华山医院)，廖玉华(武汉协和医院)，陆国平(上海瑞金医院)，陆宗良(北京阜外心血管病医院)，马长生(北京安贞医院)，潘长玉(解放军总医院)，戚文航(上海瑞金医院)，沈潞华(北京友谊医院)，孙美珍(北京医院)，孙宁玲(北京大学人民医院)，王文健(上海华山医院)，王永炎(中国中医科学院)，吴宗贵(上海长征医院)，徐成斌(北京大学人民医院)，许顶立(广州南方医院)，顼志敏(北京阜外心血管病医院)，叶平(解放军总医院)，赵水平(中南大学湘雅附二医院)，张运(山东大学齐鲁医院)，赵锋(北京大学人民医院)，朱建华(浙江大学附属第一医院) 学术秘:付志方(北京大学第一医院) 一、背景 心血管疾病已成为当今社会患病率、致残率和死亡率最高的疾病。近年来，随着不健康生活方式的流行，心血管疾病的危险因素迅速增多。其中，血脂异常是导致心血管疾病的重要原因。2002年中国居民营养与健康状况调查显示，中国血脂异常者达1.6亿。我国一项队列研究表明，TC和LDL-C升高是我国冠心病的独立危险因素。因此，干预血脂异常是防治心血管疾病的重要措施。 2007年颁布的《中国成人血脂异常防治指南》，对指导我国临床医生干预血脂异常和防治心血管疾病具有重要意义。中国冠心病二级预防研究(CCSPS)是在我国首次完成的大规模、多中心、随机、 双盲和安慰剂对照的临床试验，证明了血脂康胶囊对中国人群有明确的调脂作用和良好的安全性，可明显降低死亡率和减少心血管事件。根据我国心肌梗死患者的临床研究证据，《指南》把血脂康胶囊推荐为调脂治疗药物之一。为了贯彻落实《指南》，使临床医师更充分了解和合理使用血脂康胶囊，中国医师协会心血管内科医师分会特邀来自全国的知名心血管病专家起草了《血脂康胶囊临床应用中国专家共识》。 二、血脂康胶囊的有效成分、药代动力学、作用机制及调脂作用特点 (一) 血脂康胶囊的有效成分 血脂康胶囊由特制红曲发酵精制而成，含有13种天然莫纳可林(Monacolin)，即Monacolin K酸式和酯式以及Monacolin L、J、M和X的混合物，是他汀同系物，每粒血脂康胶囊中他汀同系物约有6mg起调脂作用[1]。Monacolin K酯式是闭环洛伐他汀，结构与羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂洛伐他汀相同，在肝脏转化为开环洛伐他汀发挥作用。不同于其他纯洛伐他汀药物，Monacolin K酸式是开环洛伐他汀，是血脂康胶囊发酵的特有成分，可以不经转化直接发挥作用。血脂康胶囊以洛伐他汀为质控，每粒胶囊中洛伐他汀含量为2.5 mg。血脂康胶囊的发酵产物中含有8%的不饱和脂肪酸(主要为亚油酸、油酸、棕榈酸及硬脂酸等)。 血脂康胶囊发酵采用了欧美国家普遍认可的先进的质量控制技术高效液相指纹图谱，以保证有效成分含量稳定。血脂康胶囊的指纹图谱显示血脂康胶囊中不但含有他汀类物质还含有多种有效调脂成分，不等同于化学药物洛伐他汀。 (二) 血脂康胶囊药代动力学[2] 对血脂康胶囊药代动力学特征的研究在我国中药研究领域处于先进水平，研究显示:与20 mg洛伐他汀片剂相比，1200 mg 血脂康胶囊具有更高的生物利用度，血脂康胶囊中洛伐他汀相对于20 mg纯品洛伐他汀的生物利用度为109,(图1)，血脂康胶囊中羟基洛伐他汀酸相对于纯品洛伐他汀中羟基洛伐他汀酸的生物利用度为169,(图2)。血浆总HMG-CoA还原酶抑制剂浓度水平的测定结果同样显示，1200 mg血脂康胶囊比20mg洛伐他汀片剂具有更强的抑制作用(图3)。 图1 受试者口服4 × 300 mg 血脂康胶囊和20 mg洛伐他汀片剂后,洛伐他汀的平均血药浓度,时间曲线 图2 受试者口服4 × 300 mg 血脂康胶囊和20 mg洛伐他汀片剂后,羟基洛伐他汀酸的平均血药浓度,时间曲线 图3 受试者口服4×300mg血脂康胶囊和20mg洛伐他汀片剂后平均血浆HMG-CoA还 原酶抑制剂浓度水平,时间曲线 血脂康胶囊的药代动力学研究显示，血脂康胶囊(1200 mg)比洛伐他汀(20 mg)口服达峰时间快、血浆峰浓度高，生物利用度优于洛伐他汀。临床上观察到血脂康胶囊优于单纯洛伐他汀，可能与血脂康胶囊中的他汀成分特点以及其他成分共同促进血脂康胶囊调脂疗效有关。 (三) 血脂康胶囊作用机制 根据现有研究结果，血脂康胶囊的作用机制包括:(1)抑制内源性胆固醇合成;(2)麦角甾醇竞争性干扰胆固醇的吸收，在使外源性胆固醇吸收减少的同时转化成维生素D,可促进老年人对钙、磷的吸收;对细胞膜的完整性,膜结合酶的活性,膜的流动性和细胞活力具有重要作用，并可能抑制肿瘤;(3) 所含的不饱和脂肪酸抑制TG合成;(4)所含的异黄酮，具有部分雌激素样作用，可能有降脂、抗血栓、调节免疫功能、抗炎、抗氧化、抑制平滑肌细胞增殖和舒张血管等作用;(5)所含有的氨基酸成分具有调脂、降糖、心肌保护、调节免疫功能、降低血压、抗炎、抗氧化、保护内皮细胞和解毒作用;(6)其中的微量元素具有多种保护作用。 血脂康胶囊富含天然他汀类物质，包括洛伐他汀等13种他汀同系物，大多数成分均有调脂活性。动物实验及人体药代动力学研究结果表明，血脂康胶囊对HMG-CoA还原酶活性的抑制作用优于洛伐他汀[3]。血脂康胶囊的多种有效成分使其具有调脂、抗动脉粥样硬化、改善胰岛素抵抗(4)以及可能存在的抑制肿瘤的作用[5]。 (四)血脂康胶囊调脂作用特点 1. 降低TC、TG和LDL-C， ApoB[6]，降低Lp(a)[7-8]，升高HDL-C和升高ApoA-I[9]; 2. 降低小而密低密度脂蛋白水平[10]; 3. 降低氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)水平[11]; 4. 降低餐后TG水平[9]。 血脂康胶囊常规剂量(1200 mg/d)降低TC及LDL-C的作用与阿托伐他汀5,10 mg/d [12]、辛伐他汀10,20 mg/d [4，13-14]、普伐他汀20 mg/d [15]、氟伐他汀20,40 mg/d [16]相似。 三、血脂康胶囊抗动脉粥样硬化作用实验研究 主要实验研究结果如下: 1. 通过抑制血管平滑肌细胞增殖迁移，从而抑制病变血管内膜增生，预防动脉粥样硬化进展及血管成形术后的再狭窄[17]; 2. 抑制巨噬细胞分泌的基质金属蛋白酶-2(MMP-2)活性，有助于预防动脉粥样硬化斑块破裂所致的急性心血管事件[18]; 3. 对LDL氧化的抑制作用随浓度增加及时间的延长而增强[11]; 4. 抑制黏附因子表达，抑制单核细胞黏附[19]; 5. 改善血管内皮功能:血脂康胶囊治疗8周后，肱动脉血流介导的血管舒张反应显著增加，血清NO水平升高，血浆内皮素(ET)水平降低[20-22]; 6. 降低冠心病患者C反应蛋白(CRP)水平[8]，抑制炎症反应，稳定动脉粥样硬化斑块; 7. 通过减少斑块内的脂质成分促进斑块的稳定[23]; 8. 促进线粒体氧化磷酸化,减少细胞内氧自由基的产生,同时促进肝细胞线粒体膜去极化,保护线粒体功能，具有抗氧化作用[24]。 四、血脂康胶囊临床研究 (一)二期临床研究 446例高脂血症患者，基线时血脂水平为TC 7.08 mmol/L、LDL-C 4.20 mmol/L、TG 3.34 mmol/L、HDL-C 0.93 mmol/L，服用血脂康胶囊8周后TC、TG和LDL-C分别降低23.0,、36.5,和28.5,，HDL-C升高19.6,(P均<0.001)[25]。 (二)冠心病二级预防研究 1.中国冠心病二级预防研究(China Coronary Secondary Prevention Study, CCSPS)[26-27] 目前这是我国惟一一项对冠心病二级预防的大规模、前瞻性、随机双盲安慰剂对照调脂治疗试验。研究共入选4870例冠心病心肌梗死患者，年龄为18~75岁，平均随访4.5年，最长7年。受试者随机接受血脂康胶囊常规剂量(1200 mg/d)或安慰剂。入选时血脂的基线水平为TC 5.36 mmol/L，LDL-C 3.34 mmol/L，TG 1.85 mmol/L，HDL-C 1.19 mmol/L。与国外同类试验血脂基线水平相比，CCSPS研究入选的患者TC和LDL-C水平较低，HDL-C水平较高，符合中国人群血脂水平的流行病学特征。 CCSPS观察的主要终点为非致死性心肌梗死及冠心病死亡(致死性心肌梗死、冠心病猝死及其他冠心病死亡)，次要终点为总死亡，其他事件包括:(1)其他心脑血管病事件;(2)非心血管病事件(癌症、意外伤亡和自杀);(3)经皮冠状动脉介入术(PCI)/冠状动脉旁路移植术(CABG)的需 求;(4)各种原因的住院次数与天数。 结果显示，与安慰剂组比较，血脂康胶囊组TC降低13%，LDL-C降低20%，TG降低15% (P,0.001) ，HDL-C升高5% (P,0.006)。冠心病事件减少45.1%(P<0.001)，其中急性心肌梗死危险降低56% (P<0.001)，非致死性急性心肌梗死危险降低61% (P<0.001);冠心病死亡危险降低31%(P=0.0048);其他事件危险降低31%(P=0.0004)，肿瘤死亡危险降低55% (P=0.0138)，肿瘤发生危险降低36% (P=0.0501); 需行PCI/CABG事件减少33% (P=0.0097);总死亡危险降低33%(P=0.0003)。研究证明，长期服用常规剂量的血脂康胶囊,可使轻、中度血脂异常的心肌梗死患者获益。 2. CCSPS老年亚组研究 对CCSPS中2550例老年和2320例非老年心肌梗死患者的对比分析显示(28)，老年患者各类临床事件的发生率远高于非老年患者。在60~75岁的老年亚组中，与治疗前血脂水平比较，血脂康胶囊治疗组TC、LDL-C、TG水平分别下降14%、20%和15%，与安慰剂组相比，差异均有统计学意义(P,0.01)。老年患者从血脂康胶囊治疗中获益更多，使老年患者的总死亡危险降低35%，而非老年患者降低29%;冠心病死亡的危险在老年患者中降低34%，而非老年患者降低23%;肿瘤死亡的危险在老年患者中降低58%，而在非老年患者中降低49%; PCI或CABG在老年患者中减少51%，而在非老年患者中减少12%。对CCSPS中1445例65~75岁的CCSPS老年亚组分析结果表明，血脂康胶囊治疗可降低脑卒中的发病危险44.1%(P=0.04)[29]。 3. CCSPS其他亚组分析 对CCSPS中2704例冠心病合并高血压亚组的干预结果显示[30]，血脂康胶囊使患者的冠心病事件减少44.0%(P<0.001)，总死亡危险降低35.8%(P=0.0012)，其他事件减少31.5%(P=0.0046)。 在CCSPS中591例合并糖尿病的冠心病患者的亚组分析显示[31]，血脂康胶囊使冠心病事件减少51%(P=0.0008)，总死亡危险降低44% (P=0.009)，需行PCI/CABG等事件减少20%。 五、血脂康胶囊的安全性 血脂康胶囊上市十余年的临床应用[16，32-33]以及CCSPS中国人群研究等临床试验证据表明，血脂康胶囊不良反应少而轻，主要为胃肠道不适，偶见过敏反应。很少出现实验室检查指标如肝酶(ALT)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)和肌酸激酶(CK)等异常，临床尚未发生血脂康胶囊所致的横纹肌溶解及其他严重不良反应。研究显示血脂康胶囊用于冠心病、糖尿病、高血压及老年患者，安全性良好。 在CCSPS中，4870例患者的不良反应[26]主要为胃肠道反应和过敏反应;总的不良反应发生率低，血脂康胶囊组43例次(0.018% )，安慰剂组发生39例次(0.016%)，两组间差异无统计学意义 (P=0.6842)。实验室指标如ALT、BUN、 Cr和 CK在两组间也无统计学差异，血脂康胶囊治疗组患者未出现CK升高5倍以上、肌病或横纹肌溶解症(表1)。 表1 实验室指标异常情况比较 组别 例数 ALT (>ULN×3) CK Cr (>ULN×3) BUN (>ULN) (>ULN×5) (>ULN×10) 例数 , 例数 , 例数 , 例数 , 例数 , 安慰剂组 2441 22 0.90 2 0.08 1 0.04 89 3.65 131 5.37 血脂康胶囊组 2429 15 0.62 0 0.00 0 0.00 104 4.28 124 5.10 P值 0.2542 0.4999 1.0000 0.2557 0.6819 注:ULN:正常值上限 在CCSPS中，接受血脂康胶囊治疗的1363例冠心病合并高血压患者，有791例合用β受体阻断剂(58.03,)、710例合用ACEI类药物(52.09,)、598例合用钙拮抗剂(43.87,)。结果显示，血脂康胶囊未增加联合用药患者的不良反应。 CCSPS老年亚组的结果提示，血脂康胶囊组与安慰剂组相比，不良反应及实验室指标异常均无统计学差异，可安全用于老年人。 六、血脂康胶囊临床应用建议 调脂治疗是防治心血管疾病的重要综合措施之一。我们应认真学习、领会和宣传《中国成人血脂异常防治指南》，重视中国人群流行病学特点和循证医学证据，根据血脂异常患者的危险分层决定合理的治疗方案，选择调脂药物时应评估获益与风险。同时，重视对多种危险因素的综合控制，坚持长期用药，减少患者心血管事件、降低死亡率和改善生活质量。 血脂康胶囊由红曲发酵产生，含有洛伐他汀及多种有效调脂成分，可降低TC、LDL-C、TG和升高HDL-C水平等作用，可综合调节脂质谱，并可能存在调脂外的保护作用。 推荐临床使用血脂康胶囊的适应证如下: 1.用于轻、中度胆固醇升高患者; 2.治疗以胆固醇升高为主的混合性血脂异常; 3.用于TG轻度升高及高密度脂蛋白降低的患者; 4.用于冠心病的二级预防，也可用于血脂水平边缘升高或不高的冠心病患者; 5.用于高危患者的调脂治疗，治疗糖尿病、高血压、代谢综合征及老年人群的血脂异常; 6. 试用于其他他汀类药物不能耐受或引起肝酶和肌酶升高的血脂异常患者。 使用方法 1.血脂康胶囊常规推荐剂量为1次2粒(600 mg)，每日2次，饭后服用; 2.对于血脂水平达标的患者，维持剂量可为1次2粒(600 mg)，晚饭后服用; 3.坚持长期服用，如无特殊理由不应停药。 监测 建议首次服用血脂康胶囊后4~8周复查肝功能及肌酶，以后根据检测结果延长监测时间，若肝功能及肌酶正常可每半年复查1次。 参考文献 1.张茂良, 段震文, 谢申猛. 血脂康有效成分研究.中国新药杂志, 1998, 7: 213-214. 2.北京大学第三医院国家药物临床试验基地总结 采用液相色谱质谱联用技术和羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制分析法评估血脂康在健康男性受试者的药代动力学特征. 3.李鹏, 陈兰英.血脂康抑制猪肝HMG-CoA还原酶的活力. 基础医学与临床, 2003, 23: 531-534. 4.王彩玲, 李曙远, 张伟. 血脂康对2型糖尿病人胰岛素敏感性的影响.中国糖尿病杂志,2001,9:171-173. 5. Hong MY, Seeram NP, Zhang Y, et al. Anticancer effects of Chinese red yeast rice versus monacolin K alone on colon cancer cells. J Nutr Biochem, 2008, 19: 448-458. 6.陆宗良, 寇文镕, 邱宗英, 等.血脂康治疗高脂血症的临床观察.中国循环杂志，1997，12(1):12-15. 7.陆国平, 霍淑钦, 沈永初, 等.血脂康和辛伐他汀对高胆固醇血症调脂作用的比较.中华内科杂志，1998, 37: 371-373. 8. Liu L, Zhao SP, Cheng YC, et al. Xuezhikang decreases serum lipoprotein(a) and C-reactive protein concentrations in patients with coronary heart disease. Clin Chem, 2003, 49:1347-1352. 9. Zhao SP, Liu L, Cheng YC, et al. Effect of xuezhikang, a cholestin extract, on reflecting postprandial triglyceridemia after a high-fat meal in patients with coronary heart disease. Atherosclerosis. 2003, 168: 375-380. 10.吴永健, 俞虹, 秦学文, 等. 不同类型高脂血症小而密低密度脂蛋白的水平及调血脂治疗对其影响. 中国循环杂志, 2002,17: 430-433. 11.徐伯平, 程蕴琳, 鲁翔.血脂康对低密度脂蛋白体外氧化修饰的影响.中华内科杂志, 1999,38:520-522. 12.申明月.血脂康和阿托伐他汀治疗高脂血症的疗效比较. 中华医学实践杂志, 2003,2:439-440. 13.郑英, 罗希芝, 王树玲, 等. 血脂康与辛伐他汀临床疗效的对照研究.中国药学杂志, 2001,36:715. 14.寇文镕, 陆宗良, 郭静萱, 等.血脂康对原发性高脂血症的临床疗效. 中华内科杂志, 1997,36:529-531. 15.屈宝泽, 张玉东.血脂康和普伐他汀短期治疗对急性冠脉综合征患者炎症因子的影响.临床内科杂志, 2006,23:355-356. 16.寇文镕. 血脂康基础与临床研究现况概述. 中国处方药, 2005, 7: 62-67. 17.曾定尹, 于波, 郑晓伟, 等. 血脂康对家兔血管平滑肌细胞增殖迁移的抑制作用. 中华内科杂志, 1998,37:400. 18.张鹏华, 李鹏, 韩晓男,等.血脂康在体外对巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶-2的抑制作用. 中华心血管病杂志, 2001, 29:497-499. 19.黄颖, 陈运贞, 史若飞,等. 血脂康抑制高脂血症患者单核细胞粘附.中国动脉硬化杂志, 2002, 10: 53-55. 20.杨海波, 唐元升, 许发运, 等. 血脂康对高脂血症患者血管内皮功能及血中一氧化氮与内皮素水平的影响. 中国中西医结合杂志, 2003, 23: 13-15. 21.Zhao SP, Liu L, Cheng YC, et al. Xuezhikang, an extract of cholestin, protects endothelial function through antiinflammatory and lipid-lowering mechanisms in patients with coronary heart disease. Circulation, 2004, 110: 915-920. 22. 程艳春, 赵水平, 刘玲, 等. 调脂治疗对冠心病患者餐后血管内皮功能的影响. 中华心血管病杂志, 2004,32: 114 -117. 23. 王蔚, 高鸿祥, 童步高, 等. 血脂康对颈动脉斑块的影响. 中国临床药学杂志, 2002, 11: 263-265. 24. 朱庆均,郑广娟, 张文高,等. 血脂康对载脂蛋白E基因敲除小鼠肝细胞内Ca2+及线粒体膜电位的影响. 中国动脉硬化杂志, 2006,14:97-99. 25. 王俊显, 苏梅者,陆宗良, 等.血脂康胶囊治疗高脂血症临床观察. 中国实验方剂学, 1995,(1):37-41. 26. 血脂康调整血脂对冠心病二级预防研究协作组.中国冠心病二级预防研究. 中华心血管病杂 志, 2005,33: 109-115. 27. Lu Z, Kou W, Du B, et al. Effect of Xuezhikang, an extract from red yeast Chinese rice, on coronary events in a Chinese population with previous myocardial infarction. Am J Cardiol. 2008, 101:1689-1693 28. 陆宗良, 杜保民, 武阳丰, 等. 血脂康对老年人冠心病二级预防的作用. 中华老年医学杂 志, 2005,24: 805-808. 29. Ye P, Lu ZL, Du BM, et al. Effect of xuezhikang on cardiovascular events and mortality in elderly patients with a history of myocardial infarction: a subgroup analysis of elderly subjects from the China Coronary Secondary Prevention Study. J Am Geriatr Soc, 2007,55: 1015-1022. 30. 杜保民, 陆宗良, 陈祚, 等. 血脂康对合并高血压患者的冠心病二级预防作用. 中华心血管 病杂志, 2006,34: 890-894. 31. Zhao SP, Lu ZL, Du BM, et al. Xuezhikang, an extract of cholestin, reduces cardiovascular events in type 2 diabetes patients with coronary heart disease: subgroup analysis of patients with type 2 diabetes from China Coronary Secondary Prevention Study (CCSPS). J Cardiovasc Pharmacol, 2007,49: 81-84. 32. 寇文镕. 血脂康防治冠心病若干研究进展. 中国全科医学杂志, 2007,10: 1294-1295. 33. 王卫霞, 陈可冀. 血脂康胶囊治疗高脂血症有效性和安全性的系统评价. 中国循证医学杂 志, 2006,6: 352-360.