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衡阳市学龄前儿童孤独症谱系障碍患病率及相关因素研究.pdf.doc 分类号 密级 编号 U D C 硕士学位论文 衡阳市学龄前儿童孤独症谱系障碍 患病率及相关因素研究 研究生姓名:邓琪玮 指导教师姓名、职称:陈亚光教授 学科、专业名称:社会医学与卫生事业管理 研究方向:卫生事业管理 2014年3月 南华大学学位论文原创性声明 本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的 研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含 其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得南华大学或其他单位的学 位或证书而使用过的。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文 中作了明确的说明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 作者签名: 年 月 日 南华大学学位论文版权使用授权书 本学位论文是本人在南华大学攻读 (博/硕)士学位期间在导师指导 下完成的学位论文。本论文的研究成果归南华大学所有，本论文的研究内容不得 以其它单位的名义发表。本人同意南华大学有关保留、使用学位论文的规定，即: 学校有权保留学位论文，允许学位论文被查阅和借阅;学校可以公布学位论文的 全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它手段保留学位论文;学校可根据国 家或湖南省有关部门规定送交学位论文。同意学校将论文加入《中国优秀博硕士 学位论文数据库》，并按《中国优秀博硕士学位论文全文数据库出版》 规定享受相关权益。同意授权中国科学信息技术研究所将本学位论文收录到《中 国学位论文全文数据库》，并通过网络向社会公众提供信息服务。对于涉密的学 位论文，解密后适用该授权。 作者签名: 导师签名: 年月 日 年月 日 ……………………………… …………………… ..…………… ...…… ... 研究对象与 1.研究对象 ………………………………………………………………………………… ... 1.1调查对目 录 象 ……………………………………………………………………………… ... 中文摘要 …………………………………………………………………………………… ..…... ? 1.2样本量估 英文摘要 ………………………………………………………………………………………… .. II 计 ……………………………………………………………… .…….……... 缩略语索引……………………………………………………………………………………… .. III 2.研究方法 …………………………………………………………………………… ............ 前言……………………………………………………………………………..…………..….... .... ..... 1 2.1抽样方 4 法 ……………………………………………………………………………… .. 4 2.2调查方 4 式 ……………………………………………………………………………… .. 4 3.调查内容 ………………………………………………………………………………… ... 4 3.1影响因素调查 4 表 ……………………………………………………………………… . 4 3.2克式孤独症行为量 4 表 …………………………………………………………… .. 4 3.3儿童孤独症评定量 5 表 …………………………………………………………… .. 5 4.质量控制 …………………………………………………………………………………… 5 4.1预调 5 查 …………………………………………………………………………………… 5 . 5 4.2人员培 6 训 ……………………………………………………………………………… ... 4.3数据核查与处 理 …………………………………………………………………… . 5.数据分析 ………………………………………………………………………………… .. 3.3母亲妊娠期所患疾 …………………… .……………………………………… 病 10 3.4出生时基本情结果 …… ………………… ……………………… …… ……………………… …… ……………. 7 1.一般情况 ………………………………………………………………………………… .. 况 ………………………… .………………………………………… 7 2.患病率………………… .…………………………………………………………… 11 7 3.5发育史…………………………………………… ..…………………………………… ... 3.孤独症谱系障碍影响因素分析……………………………………………………… 7 3.1家庭基本情11 7 况 ……………………………………… ..……………………………… 4.多因素回归分9 3.2母亲孕期基本情析 ……………………………………………………………………… 况 …………………………… ... ………………………………… 13 讨论……………………………………………………………………………………………… .. 15 1孤独症谱系障碍患病情 况 ……………………………… ...…………………… ... 15 2 ASD的相关因素分析………………………………………… ...…………………... 16 2.1儿童性别与 ASD的关 系……………………………… ..…………………… ... 16 2.2家庭基本情况与 ASD的关 系……………………...………………………... 16 2.2.1母亲人流史与 ASD的关 系…………………….………………………… .. 16 2.2.2父亲有害工作史与 ASD的关 2.3.3母孕期所患疾病与 ASD的关 系………………………………………… 19 2.4出生时状况与 ASD的关 系…………………………………………………… 20 2.5新生儿并发症与 ASD的关 系………………………………………… ..…… 21 2.6生长发育史与 ASD的关 系…………………………………………………… 21 结论………………………………………………………………… ……………………………… 23 参考文献…………………………………………………………………………………………… . 24 综述…………………………………………………………………………………………………… . 28 成果目录…………………………………………………………………………………………… . 35 附录…………………………………………………………………………………………………… . 36 致谢…………………………………………………………………………………………………… . 40 衡阳市学龄前儿童孤独症谱系障碍患病率及相关因素研究 中文摘要 目的:探明衡阳市2-6岁学龄前儿童孤独症谱系障碍患病情况和相关影响因素， 为降低孤独症的患病率及其三级预防工作提供现实参考依据。 方法:采用整群抽样的方法，抽取衡阳市区 38所幼儿园,使用克氏孤独症行为 量表(CABRS)、自拟影响因素问卷方式筛查出可疑孤独症谱系障碍( ASD)患 儿，继而采用精神障碍诊断和统计手册第4版(DSM-IV)诊断标准的同时，利 用儿童孤独症评定量表(CARS)对其进行诊断评估。对 ASD相关因素进行 χ检 验，然后将有统计学意义的单因素代入非条件的 Logistic回归模型进行多因素分 2 析,所有数据的处理均由 SPSS19.0完成。 结果: 1、衡阳市孤独症谱系障碍患病率为 59.6/万,其中男童患病率为 91.7/ 万，女童患病率为22.0/万，差异具有统计学意义(P<0.05);2、ASD相关影响 因素单因素分析结果:(1)家庭基本情况因素:儿童性别、父母亲生育年龄、母 亲性格类型、母亲人工流产史、父亲有害职业史、遗传病史;(2)母亲孕期基本 情况:被动吸烟、电脑工作、服药史、情绪状况;(3)母亲妊娠期所患疾病中的 病毒性感冒;(4)出生时基本情况:是否足月产、出生时的哭声和皮肤颜色是否 正常、新生儿窒息和黄疸 (P<0.05);3、多因素分析结果显示:儿童性别 ( OR=3.860， 95%CI=1.594-9.346)、父亲有害工作史 ( OR=4.307， 95%CI=1.965-9.439)、母亲人流史(OR=28.619，95%CI=12.927-63.361)、遗传 病史(OR=44.970，95%CI=12.280-164.678)、母孕期电脑工作(OR=5.045， 95%CI=2.239-11.367)5个因素对 ASD的影响有统计学意义(P<0.05)。 结论:衡阳市2-6岁学龄前儿童孤独症谱系障碍患病率为59.6/万，接近于国外 报道水平并存在性别差异。ASD主要的相关因素:父亲有毒工作史、母亲人工流 【关键词】孤独症谱系障碍;学龄前儿童;患病率;相关因素 产史、小孩三辈亲属中有遗传病史以及母亲孕期电脑前工作。 I The research of prevalence and correlative factors of autism disorders among preschool children in Hengyang Abstract Objective: To reduce the incidence of autism and provide the reference data for three-step-prevention, the study of prevalence and lineage of childhood autism (age from 2 to 6) in Hengyang city is analyzed here. Methods: The samples for this study are collected from 38 kindergartens in Hengyang city by using random cluster sampling, subsequently, the CABRS and questionnaire of influencing factors involved are applied to identify potential ASDs patients. Then, the DSM-IV and CARS are employed to evaluate the situations of these children, and the statistical analysis is finally obtained based on these data. First, we analyze these data by χ test .Then, multivariate logistic regression modified by the 2 principal component analysis, using SPSS19.0 statistical software for statistical analysis. Results: 1.The incidence of childhood autism is 59.7 per 10 thousands in this research specifically, the incidence of boy is 91.7 per 10 thousands, the incidence of girl is 22.0 per 10 thousands. 2.Analysis results of single factor to ASD related influencing factors:(1)factor of family basic situation :childhood ASD gender, child-bearing age of parents, the type of mothers’ character, the history of mothers’ abortions, the occupational history of father’s, the history of genetic disease;(2) basic situation of the mother during pregnancy :passive smoking during pregnancy, computer working during pregnancy, medication during pregnancy, emotional fluctuation during pregnancy period; (3)disease of the mother during pregnancy prenatal viral cold; (4)basic situation at the time of birth: pregnancy week, asphyxia and jaundice of the newborns as well as crying and skin color of born (P < 0.05). 3.Multiple factors analysis according to the results: childhood ASD gender II (OR=3.860,95%CI=1.594-9.346),the occupational history of father’s (OR = 4.307,95%CI=1.965-9.439),the history of mothers’ abortions (OR=28.619, 95%CI = 12.927-63.361),the history of genetic disease(OR=44.970,95%CI=12.280-164.678), computer working during pregnancy (OR=5.045, 95%CI= 2.239 - 11.367).There have been statistical significances in regards to the distributional differences (P<0.05). Conclusion: The incidence of childhood autism among 2-6 age children who access to mainstream education in Hengyang city is similar to the figures reported by foreign institutions. In addition, Childhood ASD gender, the occupational history of father’s, the history of mothers’ abortions, the history of genetic disease, computer working during pregnancy may arise the occurrence of the ASD. 【Key word】 autism spectrum disorders; preschool children; prevalence III 缩略词 DSM-IV Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-IV精神障碍诊断 和统计手册第 4版 ASD Autism Spectrum Disorders孤独症谱系障碍 AS Asperger syndrome阿斯伯格综合症 RS Rett syndrome雷特综合症 CDD Childhood onset disintegrative disorder儿童瓦解性精神障碍 PDD-NOS pervasive developmental disorder-not otherwise specified未加标明的 广泛性发育障碍 IV 前言 孤独症谱系障碍(ASD, Autism spectrum disorders)是一种发育障碍性疾病, 临床表现为语言交流障碍和行为异常，常伴有智力低下、感知觉异常等特征，主 要包括孤独症(Autism)、阿斯伯格综合征(Asperger syndrome, AS)、雷特综合征 (Rett syndrome, RS)、儿童瓦解性精神障碍(childhood onset disintegrative disorder, CDD)和未加标明的广泛性发育障碍 (pervasive developmental disorder-not otherwise specified, PDD儿童孤独症由 Kanner-NOS)等亚型。[1]于1943 年首次提出并进行命名。上世纪80年代之前, 因为对儿童孤独症知之甚少,被报道的患病率普遍较低,基本在5/万以下。90年 [2] 代以后,随着人们对孤独症认识的不断加深以及诊断技术的不断提高,患病率逐渐 增高并表现出上升的趋势。1991-1992年，美国 6-11岁儿童孤独症患病率为 3/ 万,而到了2001-2002年，其数值就上升至52/万;2007年，美国疾病预防控制 [4] [3] [5] [6] 中心报道称孤独症的患病率为66.7/万;1996年，英国4-9岁儿童孤独症患病 [7] 率为12.3/万，而2004年患病率上升为的43.1/万。我国自从1982年陶国泰 等对北京市常住户 首次报道孤独症之后,部分地区也进行了相关的调查,刘靖 口幼儿患孤独症谱系障碍的流行病学调查,PDD的校正患病率为 15.3/万,2007 [8] 年大庆市让胡路2-6岁儿童 ASD患病率为 24.2/万，2009年广州关于 [9] 2-6学 龄前儿童 ASD患病率为 75.4/万。2009年有报道显示,孤独症的患病率已上升 到精神残疾的首位，大约为 20/万。欧美国家儿童孤独症患病男女存在一定的比 例，大约为4:1;而国内在此方面并没有数据显示,但总的来说男女患病在数量上 还是存在显著差异,并且男孩多于女孩,其中女孩的症状较严重。由此可见儿童孤 独症已成为影响我国儿童身心健康及人口生存质量的重大公共卫生问题。 Rutter对孤独症儿童三方面的基本临床症状进行了描述:(1)社交障碍，是 孤独症的核心临床症状，其在不同的年龄阶段具体的表现存在一定的差别。在婴 儿时期，主要表现是回避眼神的交流，对于说话声音没有太大的兴趣，对于亲昵 动作的反应十分的冷淡，当别人拍手表示要抱他时，不会像正常小孩一样伸手作 为回应。儿童时期，除了眼神交流障碍之外，依恋行为的发育障碍开始凸显出来。 到了儿童学龄期，给人印象最深的就是性格孤僻，对于同伴间的交往以及集体活 动兴趣寥寥。(2)语言发育障碍:大多数患儿表现为语言发育较为迟缓，另有一 1 部分表现为语言形式方面的异常。他们对于人称代词的使用尤为困难，分不清 “你，我，他”，反而时常出现一些没有实际交流意义的重复，刻板，模仿性的 语言。(3)兴趣范围狭窄:一般来说，患儿的兴趣范围狭窄，对正常小朋友喜欢 的玩具或是游戏活动不感兴趣，但是对于一些个别玩具或是物件却显示出特别的 依恋，时刻不愿离手。许多患儿十分的好动并且伴有注意力障碍，有些还表现出 攻击，破坏，自残等行为倾向，这就使得孤独症儿童的管理十分难于实现。同时， 孤独症患儿还伴有不同程度的智力低下。 目前,国内外对儿童孤独症的致病因素研究虽多,但其确切病因至今尚未完全 弄清,半个世纪以前多被认为是家庭和环境因素导致的,现在则认为是多种遗传因 素和(或)环境等非遗传因素共同作用的结果。 1.遗传因素在儿童孤独症发病过程中遗传因素发挥着十分重要的作用。研 究数据表明，同卵双生共患 ASD的发病率高达 60%-80%，而异卵双生的发病率 [10] 相对较低，为3%-10%，兄弟姐妹之间的再患病率，估计在3%-5%，相当于群体中 ASD患病率的50-100倍 。这些数据都说明，ASD的发病具有明显的家族聚集 性。 研究显示，ASD的发生可能与某些的常染色体异常有关。经过有关遗传连 锁的研究分析，发现了位于不同常染色体上的15个遗传位点，包括位于1号、3 号、7号、12号、13号、15号、17号染色体长臂，16号、21号染色体短臂的 某些位点，孤独症发生与这些位点的突变、缺失有着极大的连锁关系。X染色体 [11-12] 异常也会导致出现ASD的症状，如45X、46XY以及47XYY等 。因此与孤独 症相关的遗传位点可能也存在于 X染色体的长短臂上。目前已发现位于 X染色 体长臂上的(Xq28)区的 AUTS23位点和位于 X染色体短臂上的(Xp22、23)、 (Xp13)区的 AX1、AUTSX2位点等。患者表现出 ASD的相关症状可能与这 2.生理因素脑部组织结构,功能异常和神经递质的异常都可能影响患儿在 些 语言、行为、社会认知等方面的发育。结构性脑影像学研究表明,孤独症患儿多个 基因位点的缺失、突变或连锁有关。 脑区灰质和白质异常增生,小脑浦肯细胞减少以及边缘系统杏仁核发育畸形等。功 能性脑影像学研究发现孤独症患儿大脑颞叶,额叶等局部血流灌注减少,血中血清 素浓度升高,齿状核-丘脑-皮质通路 5-羟色胺(5-HT)合成异常等。Muller等 [13] [14] 2 曾对孤独症儿童及健康儿童进行 BOLD功能磁共振检查,结果发现,与对照组相比, 孤独症患者组的顶上区兴奋不显著,而额前皮质区和顶后区兴奋显著。Meresse等 [15] 人做的两项独立的研究表明,孤独症患儿双侧颞叶血液灌注不足与其社会知觉、 语言和心理发育障碍有关,而左侧颞上回血流灌注不足程度与孤独症的行为严重 程度呈正相关。 3.孕产期因素孕产期危险因素与儿童孤独症发病密切相关,但缺乏特异性。 研究发现孕期情绪焦虑紧张、病毒感染史、用药史、高龄产妇、早产、难产、低 体重、出生缺陷等都使儿童孤独症发病风险升高。研究结果一定程度上支持遗传 致病的观点,但不能排除孕产期的环境致病因素 。孕产期危险因素并不作为儿 [16.17] 童孤独症致病的一个独立因素来考虑,很可能是致病的辅助因素。 [1] 4.社会心理因素 Kanner 提出了孤独症的病因是由于父母亲在情感方面的冷 漠和教养方式过分形式化所造成。但也有研究指出儿童孤独症可发生在任何社会 阶层的家庭,与家庭环境、父母职业、文化程度、教养方式等没有明显关系。尽 [18] 管研究结果不一致,多数学者认为父母的经济文化水平,教养方式等都可能对儿童 孤独症的发生、发展、早期诊断治疗造成一定影响。 近些年来随着对儿童孤独症研究的不断深入,发现其患病率已占各类精神残 疾首位,同时还有逐渐升高的趋势。加之孤独症对儿童的健康将造成不可逆的损害, 而早发现早治疗可大大改善康复的效果。故本研究对衡阳市的幼儿园进行抽样调 查,以获知衡阳市儿童孤独症的患病情况以及相关因素,为孤独症的三级预防工作 提供科学依据。 3 研究对象和方法 1研究对象 1.1调查对象 采用整群抽样的方法，于2013年4月至2013年10月期间对衡阳市5县5 区2市38所幼儿园全体2-6岁儿童进行问卷调查。 1.2样本量估计 根据对既往研究回顾，得到广泛认可的孤独症患病率为66.7/万[19] ，并考虑 20%的无应答率，结合文献回顾中关于孤独症患病率调查的研究，估计样本量至 少为7000人。 2研究方法 2.1抽样方法 对衡阳市 5县 5区 2市的幼儿园进行整群抽样，在每个区(县/市)抽取 3-5 所幼儿园，对抽取幼儿园的所有 2-6岁儿童进行问卷调查，各区调查儿童数 600-700名不等。 2.2调查方式 本研究的调查过程分为初级筛查和评估诊断两个阶段，第一阶段采用统一的 调查表，由经过合格的调查员对儿童家长进行问卷调查，确定入组可疑儿童; 第二阶段由衡阳市妇幼儿保科专家、南华大学公共卫生学院的研究生及预防专业 的本科生组成调查组对入组儿童进行现场观察，评估并最后得出诊断结果。 3调查内容 3.1影响因素调查表 内容包括:(1)儿童基本情况:姓名、性别、出生日期、班级、学校等;(2) 家庭基本情况:家庭主要成员、家庭经济状况、父母文化程度、职业、性格、生 育年龄、婚姻关系、遗传病史等;(3)母亲孕期情况:是否吸烟、是否饮酒、妊娠 史、孕期患病情况、孕期情绪、是否服药等;(4)新生儿出生情况:出生时的哭 4 声及皮肤颜色是否正常、是否有新生儿并发症等;(5)新生儿生长发育情况:例 如会有意识的叫爸爸妈妈、会自己抓东西、自己可以独坐、独走、不再使用尿不 湿、能够自己穿衣服等。分别按照早、跟一般小孩同步、迟三个等级来记录。 [20] 3.2克氏孤独症行为量表(CABRS) 包括14个项目,分别按“从不”、“偶尔”、“经常”三种不同的反应强度给予 0分、1分、2分评分,总分?14分为 ASD的初筛标准,对于总分?14分,且“从 [21] 不”项数,3,“经常”项数?6三项标准可合并为孤独症的诊断标准。克式孤独 症行为量表中文版的特异度是0.88，其敏感度为0.88 ，以DSM-IV诊断标准作 为金标准。 [22] 3.3儿童孤独症评定量表(CARS) 该表作为儿童孤独症语言、行为和感知方面的评定观察工具 ,包括:人际关 系、模仿、情感反应、躯体应用能力、对环境变化的适应、近处感觉反应、焦虑 反应等15项，评分分为四个等级,从1-4分,所得分数越高，就说明孤独症的倾 向越明显，以30分作为分界值，高于30分就评定为孤独症，信度和效度均较好。 4质量控制 4.1预调查 选取雁峰区某幼儿园，采取整群抽样的方法按照正式调查的程序和拟使用的 问卷进行预调查，对问卷或程序中可能存在的问题进行修整后再开始正式调查。 4.2人员培训 分为负责人员和教师的培训，前者主要针对各区负责人员进行标准化培训， 包括调查程序，问卷设置及填写注意事项，教师培训要点等;后者主要由各区负 责人对所选取得幼儿园的园医和教师进行培训，包括家长告知及知情同意，调查 程序和注意事项，问卷核查和统计等。 4.3数据核查和处理 对回收的问卷进行核查和编号，遗漏的信息在二次入校时由家长或老师补充 完整，对于不可避免的错漏信息和数据进行偏倚校正;数据录入前对人员进行统 一培训，录入完成后按问卷编号以系统抽样的方法抽取20%的问卷进行核查。 5 5数据分析 将有效问卷录入 Excel软件建立数据库，并应用 SPSS19.0进行数据的统 计 2 与分析，对孤独症谱系障碍有影响的单因素分析采用 χ检验，将单因素分析有统 计学意义的因素进行非条件的多因素 Logistic回归分析，以 α=0.05为检验显著 性标准。 6 结果 1一般情况 本研究共发放问卷7688份，回收问卷7127份，有效问卷7041份，问卷有 效回收率91.6%。调查儿童的年龄跨度为2-6岁，平均年龄为(4?1)岁。其中 男生3837人，女生3204人，男女比例为1.2:1。458名筛查阳性儿童，最终确 诊孤独症儿42例。 2患病率 本次调查中,确诊的 42例患儿中 16例为典型孤独症，21例为 AS,5例为 PDD-NOS，患病率为59.6/万。其中有35例男童,7例女童,男女比例为5:1。男 孩的患病率为91.7/万，女孩的患病率为22.0/万。经检验,男女儿童患病率差异 有统计学意义(χ=13.959 ,P=0.00)。不同年龄段儿童孤独症的分布情况,其差异 2 无统计意义，见表1、2。 表1 ASD患儿与非患儿组性别的比较 性别 患儿 非患儿 患病率(%) 男 35 3818 0.92 女 7 3181 0.22 合计 42 6999 0.60 表2 ASD患儿性别和年龄分布 男童 女童 年龄 检查 患病 百分比 检查 患病 百分比 (%) 例数 例数 例数 (岁) 例数 (%) 173 1 149 0.67 2 0.58 1 3 0.65 2 0.22 1079 7 918 4 1234 1.13 2 0.20 14 991 5 1167 12 1.03 1 0.10 984 6 165 1 0.61 1 0.72 139 0.92 7 0.22 合计 35 3181 3818 7 3孤独症谱系障碍影响因素分析 3.1家庭基本情况因素 在家庭基本情况中，本次研究调查了父母的生育年龄、文化程度、性格类型、 家庭收入情况、怀孕前两年的工作史、母亲的人工流产史、遗传病史10个因素。 2 2 2 经 检验可知，父亲的生育年龄( =χ29.254 ，P=0.000)、母亲的生育年(χ χ =20.850，P=0.000)、母亲的人工流产史(χ =148.935，P=0.000)、父亲怀孕前 2 2 2 =80.466，P=0.000) 两年的有毒工作史(χ =10.884，P=0.001)、遗传病史(χ 具有统计学意义，其他各项因素均无统计学意义，见表3。分析结果表明患儿组 的父亲在怀孕前两年的有毒工作史比例高于非患儿组，患儿组的母亲人工流产史 发生率也明显增高。此外，患儿组的遗传病发生率为 11.9%，而非患儿组只有 0.6%。 表 3 ASD患儿与非患儿家庭基本情况的比较 2 家庭基本情况 患儿 非患儿 χ P (n=42) (n=6999) 父亲文化程度 小学或以下 0 28 3.765 0.439 3 630 初中 高中 7 1819 大专 1805 10 2717 大学及以上 22 35 母亲文化程度 小学或以下 0 1.109 0.893 初中 3 419 高中 9 1882 1890 大专 11 2773 大学及以上 19 父亲生育年龄 <25 0 245 29.254 0.000 7 2275 25-29 30-34 3304 15 ?35 20 1175 8 母亲生育年龄 <25 1 1127 20.850 0.000 18 3786 25-29 30-34 17 1816 ?35 6 270 人均年收入 4.169 0.384 6000以下 0 77 6000- 2 506 2万- 27 5041 11 1217 4万- 2 158 6万以上 父亲性格 外向性格 10 1918 0.822 0.663 中间性格 20 3479 内向性格 12 1602 母亲性格 9.736 0.008 外向性格 8 2701 中间性格 350 21 内向性格 13 1148 有 16 1281 父亲有害职业史 10.884 0.001 26 5718 无 母亲有害职业史 1.153 0.283 4 397 有 无 38 6602 母亲人工流产史 0.000 20 357 有 148.935 22 无 6642 遗传病史 80.466 0.000 5 42 有 无 37 6957 3.2母亲孕期基本情况因素 有关母亲孕期基本的情况，本次研究主要调查了母亲孕期是否吸烟、被动吸 烟、是否饮酒、接触电脑工作、用药等因素。χ检验结果表明:被动吸烟(χ =18.050， 2 2 9 P=0.000)、接触电脑工作(χ =19.116，P=0.000)、用药(χ =22.418，P=0.000) 2 2 2 和孕期情绪(χ =36.014，P =0.000)四个因素有统计学意义，在患儿母亲中发 生的比例均高于非患儿母亲，见表4。 表4 ASD患儿与非患儿母亲孕期基本情况的比较 Χ2 母孕期情况 患儿 非患儿 P (n=6999) (n=42) 196 吸烟 是 2 0.588 0.433 40 否 6803 18.050 0.000 16 被动吸烟 从不 3442 偶尔 12 2722 经常 14 835 饮酒 是 2 273 0.083 0.774 否 40 6726 19.116 0.000 13 720 接触电脑工作是 否 29 6279 22.418 0.000 8 294 用药 是 否 34 6705 36.014 0.000 22 4409 孕期情绪 愉快 一般 10 2218 低落 1 112 波动 9 260 3.3母亲妊娠期所患疾病 母亲妊娠期间所患疾病，本次研究主要调查了精神科疾病、病毒性感冒、风 疹、单纯性疱疹、高血压、心脏病、糖尿病、巨细胞病毒感染等疾病。χ检验结 2 果表明，只有病毒性感冒有统计学意义(χ =18.789，P=0.000)，其他各项均无 2 统计学意义，见表5。 10 表5 ASD患儿与非患儿母亲妊娠期所患疾病的比较 2 妊娠期所患疾病 患儿 非患儿 Χ P (n=6999) (n=42) 203 病毒性感冒 是 6 18.789 0.000 否 36 6796 3.4出生时的基本情况 有关儿童出生时的基本情况，此次研究调查了父母亲的生育年龄、是否足月 产、出生体重、分娩方式、出生时哭声以及出生时皮肤颜色等。由 χ检验结果得 2 2 2 知:是否足月产(χ =8.986，P=0.003)、出生时哭声(χ =56.652，P=0.000)、 出生时皮肤颜色(χ =21.747，P=0.000)、新生儿黄疸(χ =18.873，P=0.000)、 2 2 2 新生儿窒息(χ =12.136，P=0.000)五个因素具有统计学意义，见表6。结果表 明患儿中不足月产以及皮肤颜色和哭声不正常的比例高于非患儿。 表6 ASD患儿与非患儿出生基本情况的比较 2 出生基本情况 患儿 非患儿 P χ (n=42)(n=6999) 足月产 是 32 6306 8.986 0.003 否 10 693 出生时哭声 正常 36 6915 56.652 0.000 不正常 6 84 出生时皮肤颜色 21.747 0.000 正常 37 6866 不正常 5 133 新生儿窒息 12.136 0.000 是 9 512 否 33 6487 新生儿黄疸 18.873 0.000 15 910 是 27 否 6089 11 3.5发育史 在儿童的发育过程中，行为特征的出现时间在两组之间均存在统计学意义， 包括对着母亲微笑、会自己抓东西、独坐、独走、有意识的叫爸爸妈妈、会2-4 个字的短语、停止使用尿不湿、不再尿床、能够自己穿衣服九个方面，患儿组出 现这些行为均比非患儿组要晚，见表7。 4多因素回归分析 以是否诊断为孤独症谱系障碍为因变量，以儿童性别、父亲有害工作史、母 亲人流史、遗传病史、母亲性格类型、母亲孕期被动吸烟、电脑工作、孕期服药、 孕期情绪、病毒性感冒、父亲生育年龄、母亲生育年龄、是否足月产、出生时哭 声是否正常、皮肤颜色是否正常、新生儿窒息、新生儿黄疸17个因素为自变量， 进行多因素的 logistic逐步回归分析，设定 Pin=0.05.Pout=0.10，α=0.05时最终进 入方程的变量。其中将母亲性格类型和孕期情绪设置为哑变量，以外向性格和心 情愉快为对照。各变量赋值情况见表8，分析结果见表9。 12 表7 ASD患儿与非患儿发育时间的比较 2 发育时间 患儿 非患儿 χ P 向母亲微笑 早 8 2617 237.865 0.000 20 4269 同一般小孩 113 14 晚 246.506 5 自己抓东西 早 2232 0.000 4605 同一般小孩 20 17 162 晚 独坐 85.835 0.000 4 早 1750 4682 同一般小孩 18 20 567 晚 63.049 0.000 3 独走 早 1896 4248 同一般小孩 17 22 855 晚 78.988 0.000 2 叫爸爸妈妈 早 1777 4171 同一般小孩 13 晚 27 1051 会2-4个字的短语早 3 1686 121.283 0.000 8 4332 同一般小孩 981 晚 31 82.723 0.000 8 不再使用尿不湿 早 2135 4283 同一般小孩 14 20 581 晚 停止尿床 150.979 0.000 9 早 2904 3318 同一般小孩 3 777 晚 30 77.614 0.000 3 自己穿衣服 早 1497 4297 同一般小孩 10 晚 29 1205 13 表8进入多因素Logistic回归的变量及编码赋值表 变量 符号 编码定义 患儿=1，非患儿=0 因变量 Y 儿童性别 X1 男=1，女=0 父亲有害工作史 X2 有=1，无=0 母亲人流史 X3 有=1，无=0 遗传病史 X4 有=1，无=0 母亲性格类型 X5 X51 外向性格=0，中间性格=1，内向性格=0 X52 外向性格=0，中间性格=0，内向性格=1 从不=1，偶尔=2，经常=3 母孕期被动吸烟 X6 母孕期电脑工作 有=1，无=0 X7 母孕期服药 X8 有=1，无=0 孕期情绪 X9 X91 愉快=0，一般=1，低落=0，波动=0 X92 愉快=0，一般=0，低落=1，波动=0 愉快=0，一般=0，低落=0，波动=1 X93 是=1，否=0 病毒性感冒 X10 X11 父亲生育年龄 ,25=1,25-29=2,30-34=3,?35=4 母亲生育年龄 X12 ,25=1,25-29=2,30-34=3,?35=4 足月产 X13 是=1，否=0 X14 出生时哭声是否正常 是=1，否=0 出生时皮肤颜色是否正常 是=1，否=0 X15 新生儿窒息 X16 是=1，否=0 新生儿黄疸 X17 是=1，否=0 14 表9 Logistic回归分析 变量 B S.E. Wald P OR 95%CI 儿童性别 1.351 0.451 8.964 0.003 3.860 1.594-9.346 0.000 4.307 1.965-9.439 父亲有害工作史 1.460 0.400 13.308 母亲人流史 3.354 0.406 68.417 0.000 28.619 12.927-63.361 遗传病史 33.028 0.000 44.970 12.280-164.678 3.806 0.662 0.415 15.242 母孕期电脑工作 0.000 5.045 2.239-11.367 1.618 进入方程的变量为:儿童性别、父亲有害工作史、母亲人流史、遗传病史、 母孕期电脑工作。从结果中可以看出:儿童的性别为男，生育之前父亲有有毒工 作史，母亲生育之前有过人流史，儿童三辈亲属中有遗传病史以及母亲孕期电脑 前工作有可能增加儿童患孤独症谱系障碍的几率。 15 讨论 孤独症谱系障碍，作为一种发生于儿童时期的严重神经发育障碍，到目前为 止，尚无行之有效的治疗方法，并且患儿的预后情况十分的不理想，这不仅给患 儿带来严重的后果，也给患儿的家庭带来沉重的心理负担。所以如何有效预防孤 独症谱系障碍的发生就成为了一个亟待解决的公共卫生问题。 1.孤独症谱系障碍患病情况 自 1943年 Kanner提出孤独症概念之后 ,学者们对其的关注度 不断提升， 各国也都进行了相关方面的流行病学调查，并获得了很多孤独症患病率的数据。 [1] 虽然获取的患病率数据不尽相同，但是都呈现出上升的趋势。有报道综述了 40 [23] 年间14个国家所做的34项调查，结果表明孤独症的患病率保守估计1.3/‰ 。 若将调查的范围扩展到孤独症谱系障碍，患病率则达到 6.0-6.5/‰。1980年， 美国报道的孤独症谱系障碍患病率为 0.1-0.4/‰,而到了 1990年则上升到 2.0-7.0/‰。进入21世纪，人们逐渐意识到 ASD并非罕见病，各国的相关报道 再次报道 ASD患病率为 116.1/万。2007年，美国 CDC网络监测报道的 14 也呈现上升的趋势。英国 G Baird等报道的 ASD患病率为57.9/万,而 [24] [25] G Baird 。国内对于孤独症的相关研究起步 个州的数据显示，8岁儿童ASD的患病率为3.3/‰-10.6/‰,而2009年美国 较晚，目前还没有全国性的流行病学调查结果，主要是一些区域性的数据。刘靖 CDC [7] 等对北京市常住户口幼儿患孤独症谱系障碍的流行病学调查,PDD的校正患病 最新报道的 ASD患病率为4.2/‰-12.1/‰ [8] 率为15.3/万,2007年大庆市让胡路2-6岁儿童 ASD患病率为24.2/，2009 万 [9] 年广州关于2-6学龄前儿童 ASD患病率为75.4/万。本次衡阳调查的 [26] ASD患 [27] 上所述,近些年来孤独症的发病呈现上升趋势 。因此，我们应该意识到孤独症 病率为59.6/万,接近 Fombonne对 ASD患病率的最佳估的高发，并给与足够的重视。 计值60/万-70/万。综 2 ASD的相关因素分析 早期研究结果表明，孤独症的患儿在母孕期以及围产期发生并发症的比例 更高，如母亲的生育年龄偏大、出生体重过轻、早产、母孕期的服药史、母孕期 16 的感染史以及生产过程中的各种损伤等。本次研究通过对孤独症谱系障碍儿童和 正常儿童的回顾性分析，χ检验结果显示家庭基本情况中的母亲人工流产史、父 2 亲有毒工作史和母亲的内向性格有统计学意义;母孕期的被动吸烟、用药史、接 触电脑工作、情绪状况、孕期感染中的病毒性感冒、妊娠合并症中的羊膜早破、 先兆流产具有统计学意义;小孩出生时的父亲年龄、母亲年龄、是否足月、哭声 是否正常、皮肤颜色是否正常、新生儿窒息、新生儿黄疸具有统计学意义。 2.1儿童性别与 ASD的关系 一般情况中的儿童性别存在统计学意义。本次研究发现，患病男孩与女孩的 比例是5:1，并且女孩的症状会比男孩更加严重。在ASD的各个亚类当中，典型 [28] 孤独症的男女患病比例为4:1 ，而在 Asperger这个亚类中，男女的患病比例更 [29] 高达 。目前，有关孤独症患病存在性别差异的原因尚无明确定论，有学 11:1 者曾提出与发育有关的胚胎雄化理论，以及与遗传有关的 X/Y染色体理论等， 其中胚胎雄化理论主要考虑的是发育环境，而 X/Y染色体理论是男女性染色体 [30] 的核型不同为基础，从遗传学的层面对孤独症男女患病率不同进行解释 。2009 年王馨 等人年广州市2-6岁学龄前儿童孤独症谱系障碍患病情况调查中，男女 [9] 患病比例为6.6:1。 2.2家庭基本情况与 ASD的关系 2.2.1母亲人流史与 ASD的关系 本次调查的χ检验结果显示，母亲的人工流产史分部差异存在统计学意义。 2 巴西有研究表明:60%孤独症患儿的母亲，在怀孕初期有米索前列醇片的暴露史， [31] 而这种药被广泛用于流产，这60%的母亲都是在流产失败之后选择继续妊娠。 有关母亲进行人工流产的原因，本次调查中并没有涉及，有待于今后进一步证实。 [32] 2011年苏媛媛 等人天津市婴幼儿孤独症患病率与危险因素研究中发现母亲孕 期人流史是孤独症的危险因素。 2.2.2父亲的有毒工作史与 ASD的关系 父亲在生育前两年中长时间接触煤油和汽油是 Windham等人进行有关空气中污染物与孤独症关系的研究中表明，孤独症患儿 ASD的危险因素， [33] [34] 的父母在怀孕前接触含有高浓度煤油汽油颗粒物的空气 ，而煤油汽油中的化合 17 [35] 物已经被证实具有致畸致癌致突变的危险性 ，故在今后的研究中我们应更加重 [32] 视患儿父亲基因突变与孤独症之间的关系。2011年苏媛媛 等人天津市婴幼儿 孤独症患病率与危险因素研究中发现父亲有毒职业史是孤独症的危险因素。 2.2.3母亲性格类型与 ASD的关系 遗传因素和环境因素共同影响着心理的发展和成熟。父母的性格在子女性格 的形成、发展以及心理健康方面都起着举足轻重的作用，它不仅是一种遗传因素， [36] 更是一种环境因素 。本研究通过父母性格的自我评价对父母性格与 ASD之间 的关系进行探讨。结果显示母亲性格内向是该病的影响因素，患儿组母亲性格内 向所占比例更高。母亲的性格内向将会影响母子之间的理解和信任，导致孩子的 心理、行为问题。另一方面，近年来很多研究显示 ASD是一种遗传性障碍，而 [37] 母亲的内向性格可能就作为一种潜在的因素影响着 ASD的发生。2006年田疆 等人孤独症危险因素的研究中发现患儿组母亲性格内向比例高于对照组。 2012 [38] 年张雅丽、牛小媛 孤独症危险因素探讨中也发现相同结论。 2.2.4遗传史与 ASD关系 本次研究调查了遗传病史，包括祖父母辈、父母辈及兄弟姐妹三辈亲属智力 低下、痴呆、癫痫、精神疾病、遗传代谢疾病等遗传病史。结果表明:患儿组有 11.9%患上述疾病，而非患儿组只有0.6%。很多流行病学研究都支持遗传因素在 孤独症病因中的作用。目前一些学者更加认同孤独症是一种在环境因素影响下的 多基因位点遗传病。本次调查疾病的缺陷基因可能是孤独症的致病基因。 2010 年李建华等人儿童孤独症268例病因分析以及2012年张雅丽、牛小媛孤独 [39] [38] 症危险因素探讨中也得到相同结论。 2.3母亲孕期情况与 ASD的关系 2.3.1被动吸烟、接触电脑与 ASD的关系 孕妇吸烟是影响胎儿发育的最重要因素之一，在国外被称之为“烟草综合 征”。香烟烟雾中的有害物质多达1000种，如醛类、酚类、尼古丁等，其中很多 [40] 物质都具有毒性和致畸致癌致突变的作用 。烟草中尼古丁的代谢物是可铁宁， [41] 是香烟烟雾接触者的敏感指标之一。2004年牛静萍 等人研究结果表明，脐带 血中的可铁宁的含量随着孕妇被动吸烟量的不同而不同，随着被动吸烟量的增加 18 而增加，说明被动吸烟是影响体内可铁宁含量的一个重要指标。Rocha 等认为 [42] 细胞的凋亡可被尼古丁所抑制，从而延迟滋养细胞上皮变薄的过程，滞后血管内 皮细胞的更新。吸烟可增生并纤维化胎盘间质，减少绒毛中的毛细血管，减少血 管和绒毛的总面积，减少单位面积血管数和绒毛数。母体与胎儿的物质交换被这 些变化所影响，尤其是氧气这种通过单纯扩散来转运的物质，导致胎儿的慢性缺 [37] 氧的发生。2006年田疆 等人孤独症危险因素的研究中发现患儿组母亲被动吸 [32] 烟比例高于对照组。2011年苏媛媛 等人天津市婴幼儿孤独症患病率与危险因 素研究中得到相同结果。 本次研究 χ检验显示母亲孕期接触电脑也是 ASD的危险因素。2000年于 甬 华、于金明关于电离辐射对胎儿脑发育影响的研究结果表明:胎儿的细胞在接 2 [43] 受电离辐射后，会呈现出过度老化、染色体结构断裂或者死亡，从而导致组织畸 形。这可能是 ASD胎儿脑损伤的原因之一。2013年吴锦荣等人儿童孤独症母 [44] 亲孕期影响因素分析中，母亲孕前6个月接触电离辐射具有统计学，是孤独症的 危险因素。 2.3.2母孕期用药史 本次研究并没有区分用药的种类，而是将孕期用药史作为一个影响因素进行 [45] 分析，结果显示具有统计学意义，是 ASD的危险因素。2008年陈国力 等人孤 [46] 独症病因分析和2011年林艳 等人孕期危险因素与儿童孤独症关系的Meta分析 也得到类似的结论。 2.3.3母孕期患病情况 本次研究分析了病毒性感冒、风疹、单纯性疱疹、心脏病、糖尿病、巨细胞 病毒感染、高血压 7种妊娠疾病，其中只有病毒性感冒具有统计学意义。1979 [47] 年 Deykin等人的研究表明，患儿组的母孕期病毒感染高于非患儿组。本次研 [48] 究结果显示，患儿组的病毒性感冒发生率高于非患儿组。2010年宋锐 等人儿 童孤独症相关因素的病例对照研究以及 2012年张雅丽等人孤独症危险因素探 [38] 讨中也都得出孕早期感冒与孤独症发生之间存在关联。 [49] 杨少萍 等人研究显示，孕期母亲贫血也是孤独症的危险因素，但此次调查 未得出相同的结论，尚需要进一步的研究。 19 2.4出生时状况 本次调查中父母亲的生育年龄具有统计学意义，患儿组父母亲的平均生育年 龄均要大于非患儿组，这说明孩子出生时父母亲的年龄越大，ASD的危险性就越 [50] [43] [9] 高。国内魏春艳、吴锦荣生育年龄大于非患儿组。王馨的研究结果表明患 、Tsis和 儿组的父母亲生育年龄均大于非患儿组。国外 Piven的研 Nelson 究结果也显示，患儿组的母亲生育年龄大于非患儿组。 [51] [52] [53] 当前研究结果表明:母亲的生育年龄达到 35岁以上的，其孩子出现染色体 异常的机率要高于生育年龄低于35岁的母亲，因此将年满34岁怀孕的妇女称为 高龄产妇。卵子的年龄是随着妇女的年龄一起增长的，当妇女年龄达到34岁时， 说明卵子的也已经达到“高龄”状态。这也就是为什么高龄产妇容易流产的一个 原因，因为卵子老化之后就会出现各种问题，比如质量不好，以及在分裂、受精 的时候，出现染色体异常的几率增高等。同时，产妇年龄增大之后，发生疾病的 机率也会增加，例如妊高症以及妊娠性糖尿病等。 在过去的研究中，人们一直认为父亲的生育年龄与子代患遗传病之间不存在 联系。然而通过不断研究发现，父亲的生育年龄越大，子代发生遗传性疾病的机 率就越大。究其原因，主要是由于男性精子的发育成熟是以2个月为一个周期， 这期间需要生精上皮细胞的 DNA不断合成与复制。随着男性年龄的增大，DNA [54] 的合成、复制次数越多，精子发生突变的机会就越大，子代发生遗传病便增多 。 、陈国力、 本次研究显示患儿组孕周异常的比例高于非患儿组。张雅丽 [38] [44] 李莹莹和吴锦荣的研究中都显示患儿组孕周异常的比例高于非患儿组。早产 [55] [43] 儿的各个器官发育尚未完全，脏器功能和免疫功能相对低下，容易感染各种疾病， 如:呼吸窘迫、颅内出血、视力不良、新生儿败血症等。超过 42周才分娩出来 的胎儿成为过期儿。由于怀孕超过 42周，胎盘功能低下，致使胎儿呈现出营养 不良和慢性缺氧的状态，对于外界的刺激，耐受力较低。过期儿的死亡率较高， 生命力也低于正常小孩。所以无论是早产还是过期产，都会对小孩的生长发育带 来严重的影响。 此次研究发现患儿组出生时哭声以及皮肤颜色不正常的比例高于非患儿组。 李思特等人进行的回顾性分析中，孤独症儿童出生时皮肤和哭声不正常者占 16.7%，而非患儿组只有3.6%。当新生儿的口唇、颜面、肢端的皮肤或粘膜发紫， 20 多为病态，医学上成为“紫绀”，是机体缺氧的表现。刚出生的小孩如果不哭， 就表示其呼吸困难，有窒息的可能。而对于有窒息史的小孩要密切观察，及时到 专业医院进行检查并治疗，以免严重变成脑瘫。 2.5新生儿并发症 在新生儿并发症的调查中，吸入性肺炎、新生儿败血症、呼吸窘迫综合症、 先天性风疹均无统计学意义，只有新生儿黄疸和窒息有统计学意义，患儿组的发 生率高于非患儿组。 和李建华的研究均显示新生儿窒息史是孤独症的危险因素。 国内魏春艳 [50] [39] 在母体的子宫内的那段时间是胎儿神经和脑补发育的关键时期，由于缺氧而造成 神经以及大脑的损伤，这可能对 ASD的发生有关键性的作用。在以后的研究中 我们应在这方面给予更多的关注。 新生儿黄疸分为生理性和病理性，主要是由于胆红素在体内聚集而引起的。 部分病理性黄疸会损伤中枢神经系统，引起胆红素脑病。一些专家提出了慢病毒 感染学说，认为免疫功能缺乏的个体，在胎儿期或新生儿期增加了病毒感染的几 。魏春艳、 率，易感染病毒引起中枢神经系统永久性的损害，导致儿童孤独症 [56] [50] 陈国力和苏媛媛在研究中都得出了新生儿黄疸是孤独症的危险因素的结论。 [44] [32] 2.6生长发育史 有关小孩的发育史，本次研究共调查了对着妈妈微笑的时间、自己抓东西的 时间、独自坐立的时间、独自行走的时间、能够叫爸爸妈妈的时间、会说 2-4 个字短语的时间、不再使用尿不湿的时间、停止尿床的时间以及能够自己穿衣服 的时间9个方面。调查结果显示患儿组的时间均晚于非患儿组。北京大学精神卫 生研究所刘儒盛等人对1986-2001年来该所就诊的患者进行回顾性研究发现: [57] 家长在 3岁以后发现症状者高达 35.1%;大部分患者没有得到及时的诊治,初诊 患者中 3岁以下的仅占 21.43%;当患者 3-5岁，出现典型症状时容易使家长意 识到孤独症儿童的一些病态的异常表现，并积极就医。以上研究结果表明:发现 症状与前来就医的时间间隔较长,发症状立即就以者仅占 9.0%。因为 ASD患儿 训练的黄金时间是2-4岁,故应广泛开展 ASD的早期筛查工作,积极开展相关知 识的普及和教育,提高基层儿童保健工作者对 ASD的识别能力,以达到早干预、 21 早诊治的目的。 结论 1.衡阳市学龄前儿童孤独症谱系障碍的患病率为59.7/万，接近于国外发病 水平。其中男性多于女性，比例为5:1。 2.孤独症谱系障碍可能的影响因素有:儿童性别、父亲有害工作史、母亲人 流史、遗传病史、母孕期电脑工作史。 22 参考文献 [1] Kanner L.Autistic disturbance of affective contact [J] .Nerv Child,1943:2:217. [2]樊越波,揭晓锋,邹小兵.孤独症患病率回顾.中国儿童保健杂志. 2008:439-440+482 [3] Gurney JG, Fritz MS, Ness KK, Sievers P, Newschaffer CJ, Shapiro EG. Analysis of prevalence trends of autism spectrum disorder in minnesota.Arch Pediatr Adolesc Med. 2003:157 :622-627 [4] Baio J.Prevalence of autism spectrum disorders:Autism and developmental disabilities monitoring network,14 sites,United States,2008.Morbidity and mortality weekly report.Surveillance summaries.Volume 61,number 3.Centers for Disease Control and Prevention. 2012 [5] Coo H,Ouellette-Kuntz H,Lloyd JEV, Kasmara L,Holden JJA,Levis MES.Trends in autism prevalence:Diagnostic substitution revisited.Journal of Autism and Developmental Disorders. 2008; 38:1036-1046 [6]陶国泰,主编.儿童少年精神医学.江苏:江苏科学技术出版社,1999:207-216. [7]刘靖,杨晓玲,贾美香,曲成毅,施继良,刘钢,王晓华,邵翠霞.2004年北京市 2-6岁 儿童广泛性发育障碍的现况调查.中国心理卫生杂志. 2007:290-293 [8]陈英才.大庆市让胡路区 2-6岁孤独症谱系障碍流行病学现况调查.中国儿童 [9]王馨.广州市幼儿园儿童孤独症谱系障碍患病率和相关因素 .中国心理卫生杂 保健杂志.2010,18(4):331-332. 志.2011(25)6:401-408. [10]郭辉 .孤独症谱系障碍病因学研究进 展 .中国实用儿科杂 [11] Sykes NH,Lamb JA. Autism: the quest for the genes[J].Expert Rev Mol 志,2013.28(8):579-584. Med,2007,9:1-15. [12] Mendelsohn NJ, Schaefer GB.Genetic evaluation of autism [J].Semin Pediatr Neurol,2008,15:27-31. [13] Ulay HT,Ertugrul A.[neuroimaging findings in autism:A brief 23 review]. Turk Psikiyatri Derg. 2009:20 :164-174 [14] Muller RA,Kleinhans N,Kemmotsu N,Pierce K,Courchesne E.Abnormal variability and distribution of functional maps in autism:An fmri study of visuomotor learning.Am J Psychiatry. 2003:160:1847-1862 [15] Gendry Meresse I,Zilbovicius M,Boddaert N,Robel L,Philippe A,Sfaello I, Laurier L,Brunelle F,Samson Y,Mouren MC,Chabane N.Autism severity and temporal lobe functional abnormalities. Ann Neurol. 2005:58:466-469 [16] Maimburg RD,Vaeth M.Perinatal risk factors and infantile autism.Acta Psychiatr Scand.2006:114:257-264 [17] Kinney DK,Munir KM,Crowley DJ,Miller AM.Prenatal stress and risk for autism. Neuroscience & Biobehavioral Reviews.2008:32 :1519-1532 [18]徐翠青.儿童孤独症的研究进展.国外医学:社会医学分册. 2004:21:49-51 [19]方积乾.生物医学研究的统计方法[M].北京:高等教育出版社,2007:262. [20] Hepburn SL, DiGuiseppi C, Rosenberg S. Use of Teacher Nomination Strategy to Screen for Autism Spectrum Disorders in General Education Classrooms :A Pilot Study[J].Autism Dev Disord,2008,38(2):373-382. [21]张琴.DSM-IV孤独症诊断标准与克式行为量表对儿童孤独症的诊断评价[J]. 医学理论与实践,2006,19(5):586-587. [22] Harrison MJ,O'Hare A,Cambell H,et al.Prevalence of autistic spectrum disorders in Lothian,Scotland:an estimate using the capture-recapture technique [J].Arch Dis Child, 2006,91(1):16-19. [23] Baird G,Simonoff E,Pickles A,et al.Prevalence of disorders of the autism spectrum in a population cohort of children in South Thames :the special needs and autism project [J].Lancet,2006,368:210-215. [24] Baird G,Charman T,Santosh PJ.Clinical considerations in the diagnosis of autism spectrum disorders [J].Indian J Pediatr,2001,68(5):439-449. [25] Monitoring Network,United States.Prevalence of autism spectrum disorders – autism and developmental disabilities,2002[J].MMWR Surveill Summ, 2007, 56(1):12-28. [26] Fombonne E,Quirke S,Hagen A.Prevalence and Interpretation of Recent Trends 24 in Rates of Pervasive Developmental Disorders[J].M cGill J Med, 2009, 12(2): 99-107. [27] Williams JG,Higgins JPT,Bray ne CEG.Systematic review of prevalence studies of autism spectrum disorders [J]. Arch Dis Child,2006,91(1):8-15. [28] Chakrabarti S,Fombonne E.Pervasive developmental disorders in preschool children,J,. JAMA,2001,285( 24) :3093-3099. [29] Gillberg C,Cederlund M,Lamberg K,et al. Brief report: "The autism epidemic". The registered prevalence of autism in a swedish urban area,J,.J Autism Dev Disord,2006,36( 3) :429 -435. [30] Baron- Cohen S,Lombardo MV,Auyeung B,et al. Why Are Autism Spectrum Conditions More Prevalent in Males?,J,.PloS Biol,2011,9( 6) :e1001081. [31] Bandim JM,Ventura LO,Miller MT et al.Autism and mobius sequence:an exploratory study of children in northeastern Brazil [J].Arq Neuropsiquiatr, 2003,61(2-A):181 [32]苏媛媛 .天津市婴幼儿孤独症患病率与危险因素 .中国妇幼保 [33] Windham GC, Zhang L, Gunter R et al.Autism spectrum disorders in relation to 健.2011.26(32):5004-5007. distribution of hazardous air pollutants in the San Francisco bay area [J]. Environ Health Perspect,2006,114(9):1438 [34] International Agency for Research on Cancer. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Diesel and gasoline engine exhausts and some nitroarenes.[D/OL]. Vol46.Lyon,France:IARC,1989:41-153 [35] Behrman K.Nelson Textbook of Pediatrics,15th Ed, W.B. Saunders Company, 1996:95-98. [36]吉峰,张颖,杜昭云.父母人格及教养方式对精神分裂症发病的影响 .临床精神 医学杂志,2000,10(3):135. [37]田疆.儿童孤独症危险因素的研究.天津医科大学.2006 [38]张雅丽,牛小媛.孤独症危险因素探讨.长治医学院学报[J] 2012,26(3):181-184. [39]李建华.儿童孤独症 268例病因分析.南昌大学学报.2010.50(5):100-104. 25 [40]焦富勇.被动吸烟与某些小二疾病的关系研究.中华儿科杂志,1998,36(9):572. [41]牛静萍,刘兴华,牛平平等.孕妇被动吸烟对自身健康及胎儿生长发育的影响 . 中国妇幼保健,2004,19:78-79. [42] Rocha JEB,Mazor M.Effect of cigarette smoke on human placenta morphometry .Int J Gynecol Obstect,1998,62:237. [43]于甬华 ,于金明 .放射线对胎儿脑发育的影响 .肿瘤防治杂志 ,2000.7(3): 288-289. [44]吴锦荣 .儿童孤独症母亲孕期影响因素分析 .宁夏医科大学学 [45]陈国力报.2013.35(10):1106.孤独症病因分析-1109..实用儿科临床杂志 .2008.23(3):220-221. [46]林艳 .孕期危险因素与儿童孤独症关系的 Meta分析 .中国妇幼保 健.2012.27(21)3359-3362. [47] Deykin EY. & Macmahon B. Delivery and neonatal complications among autistic childen.AJDC, 1980,134 :860. [48]宋锐.儿童孤独症相关因素的病例对照研究.中国伤残医学,2010,18(6):26-27 [49]杨少萍 .武汉市学龄前儿童孤独症筛查及影响因素分析 .中国妇幼保健， 2013,28(10):1613-1616. [50]魏春艳 .儿童孤独症临床高危因素相关研究与进展 .中国妇幼保 [51] Nelson KB Prenl-7661 at all and Perinatal factors in the etiology of autism 健,2012,27(7):1110-1112. Pediatrics.1991,12(6):76-87. [52] Piven J,Simon J,Chase GA, et al. The etiology of autism :Pre-, Peri- and neonatal factors. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry,1993,32(5):1256-1263. [53] Tsis LY.Neurobiological issues in autism. In E.Schopler & G B.Mesibov, 1987:179-189. [54]张琴.男性生育年龄与优生.解放军健康,2003,2:18. [55]李思特，李雪荣，张献共等.儿童孤独症高危因素和早期特征的回顾性分析. 中国心理卫生杂志,2002,16(8):79-84. [56]孙凌,周天红.孤独症的病因学研究.临床精神医学杂志,2005,15(1):99-105. 26 [57]刘儒盛,杨晓玲,郭延庆等.15年来 1176例孤独症门诊病例回顾性分析.中国心 理卫生杂志,2004,18(3):151-153. 27 综述 孤独症谱系障碍的病因研究进展 孤独症谱系障碍(ASD, Autism Spectrum Disorders)是一组对儿童健康影响 [1] 严重，具有显著病因和临床特质性的发育障碍性疾病。美国儿童精神学家 Kanner 教授于1943年首次提出 ASD的概念。此病一般在3岁之前发病,临床主要表现 为重复刻板行为、语言障碍和社会交往障碍 ,常伴有智力低下,感知觉异常等特 征。ASD主要包括孤独症(Autism)、阿斯伯格综合征(Asperger syndrome, AS)、 雷特综合征(Rett syndrome, RS)、儿童瓦解性精神障碍(childhood onset disintegrative disorder, CDD)和未加标明的广泛性发育障碍 (pervasive 上世纪 80年代之前,因为对儿童孤独症知之甚少,被报道的患病率普遍较低, 基本在developmental disorder5/10000以下。-90not otherwise specified, PDD年代以后,随着人们对孤独症认识的不断加深以及诊断-NOS)等亚型。 [2] 技术的不断提高,患病率逐渐增高并表现出上升的趋势。1991-1992年，美国6-11 岁儿童孤独症患病率为 3/10000,而到了 2001-2002年，其数值就上升至 52/10000;2007年，美国疾病预防控制中心报道称孤独症的患病率为1/150; [3] [4] 1996年，英国4-9岁儿童孤独症患病率为12.3/10000，而2004年患病率上升为 [5] [6] 的 43.1/10000。我国自从 1982年陶国泰首次报道孤独症之后,部分地区也进 行了相关的调查, 刘靖等对北京市常住户口幼儿患孤独症谱系障碍的流行病 [7] 学调查,PDD的校正患病率为15.3/万,2007年大庆市让胡路2-6岁儿童 ASD患 [8] [9] 。 病率为24.2/万，2009年广州关于 2-6学龄前儿童 ASD患病率为 2009年有报道显示,孤独症的患病率已上升到精神残疾的首位，大约为1/500。欧 75.4/万 美国家儿童孤独症患病男女存在一定的比例，大约为 4:1;而国内在此方面并没 有数据显示,但总的来说男女患病在数量上还是存在显著差异,并且男孩多于女孩, 其中女孩的症状较严重。由此可见儿童孤独症已成为影响我国儿童身心健康及人 口生存质量的重大公共卫生问题。 ASD具有显著的临床异质性，除3个典型的临床症状之外，不同的ASD的患 28 者还伴有很多不同的其他症状，如大头和小偷畸形、智力障碍、代谢异常以及睡 眠障碍等。因为高度的临床异质性，给ASD的诊断带来了很多挑战。与ASD高度 的临床异质性相对应的是高度的病因异质性，致病原因包括遗传因素和环境因 素，其中遗传因素包括:核型异常、单核苷酸变异、新发和罕见的拷贝数变异以 及常见变异等;环境因素包括:有毒化学物质和污染物、母孕期各种理化因素、 感染、免疫和代谢等。本文将从遗传和环境两个角度，就ASD的病因学研究的进 展进行综述。 1. ASD的遗传学研究进展 遗传因素在ASD致病原因中占有重要的地位。研究数据表明，同卵双生共患 ASD的发病率高达60%-80%，而异卵双生的发病率相对较低，为3%-10%，兄弟姐 [10] 妹之间的再患病率，估计在 3%-5%，相当于群体中 ASD患病率的 50-100。 倍 这些数据都说明，ASD的发病具有明显的家族聚集性。 研究显示，ASD的发生可能与某些的常染色体异常有关。经过有关遗传连锁 的研究分析，发现了位于不同常染色体上的 15个遗传位点，包括位于 1号、3 号、7号、12号、13号、15号、17号染色体长臂，16号、21号染色体短臂的 某些位点，孤独症发生与这些位点的突变、缺失有着极大的连锁关系。X染色体 [11-12] 异常也会导致出现ASD的症状，如45X、46XY以及47XYY等 。因此与孤独症 相关的遗传位点可能也存在于 X染色体的长短臂上。目前已发现位于 X染色体 长臂上的(Xq28)区的AUTS23位点和位于X染色体短臂上的(Xp22、23)、(Xp13) 区的AX1、AUTSX2位点等。患者表现出ASD的相关症状可能与这些基因位点的缺 失、突变或连锁有关。 2.环境因素的研究进展 环境因素是除遗传病因之外的另一个ASD致病因素。近年来ASD的发病率不 断攀升，使得研究人员更加重视环境因素的作用。环境因素中的家庭一般环境、 母孕期生物学因素和压力、感染、免疫等都被报道与ASD发病有关。 多次报道显示 ASD发病风险与母孕期承受来自内外界的压力有关。 Beversdorf等发现，比较母亲在怀孕期间承受丈夫去世或是失业等的压力时， [13] [14] ASD患者组(44.7%)明显高于对照组(25.9%)(P=0.0007)。Volk 等人研究发 现，母亲孕期及生产时所住地段与ASD患病风险有关，如儿童在高速公路附近出 29 生或孕期住在高速公路附近，这些儿童患ASD的风险将比其他儿童高出一倍，如 果居住在高速公路305m以内是在怀孕第3期，那所生儿童患病的几率是其他儿 童的2.2倍。Kinney在研究中发现，母亲在孕期经历外界自然压力如飓风、热 [15] [16] 带风暴等与ASD的发生有关，经历的次数与ASD的患病率成正相关，并且孕中期 和孕晚期经历飓风的孕妇，其所生小孩患ASD的风险是孕早期的3.83倍。Ward 通过比较ASD患儿与正常儿童的家庭基本情况时发现，患儿家庭的不和睦发生率 远高于对照儿童家庭。 感染、免疫以及代谢也多次被报道与ASD的发生有关。上世纪70年代末就 有研究表明，孕妇病毒感染会增加后代患ASD的风险，提示病毒感染可能是ASD 的危险因素。通过对患者的免疫测试，发现患者血液中IL-6、IL-17、IL-1RA、 TNF-α、IFN-γ水平明显高于对照组;脑脊液中的炎症因子、细胞调节因子、细 胞激素水平及 IFN-γ、MCP-1、 MIP-1β、IL-6、 IL-8水平较对照组有明显增 加 。这些数据都表明ASD的发生可能与免疫系统有关，在ASD的发生中免疫 [17-18] 功能障碍起到某种重要的作用，胎儿体内病原体产生的抗体与正在发育的神经系 统发生交叉免疫反应，扰乱神经的正常发育从而促使了ASD的发生。另有研究显 [19] 示，先天性免疫疾病的父母，其后代患ASD的风险高于正常父母所生的儿童 。 近来研究显示，患有肥胖和糖尿病这些代谢性疾病的母亲生育小孩患ASD的风险 [20] 增高1.61倍左右，并且ASD的表型在多种代谢性疾病的患者都有表现，如脆 [21] 性X染色体综合症和苯丙酮尿症 。还有研究认为患者体内金属元素的排泄和吸 收障碍与ASD的发生有关。研究发现患者头发中的铅、镉、汞等金属元素含量与 对照组有明显差异，尤其汞含量增高显著，并且病情轻重程度与汞浓度成正相关 [22-23] 。铅、汞含量过高会产生神经毒性作用，使神经递质的正常代谢被扰乱，导 致大脑皮层异常放电，造成大脑损伤，从而导致ASD的发生。 多项研究显示，在污染物和有毒化学物质中暴露会增加ASD的患病风险。空 和有机杀虫剂 、增塑剂都被发现可能与ASD的 气污染物二氯甲烷、喹啉 [24] [25-26] [27] 发生有关。其他环境因素如先兆流产、母孕期长期用药、被动吸烟、新生儿黄疸、 新生儿窒息也报道可能是ASD的高危因素。 3.小结与展望 综上所述，ASD作为一组对儿童健康影响严重，具有显著病因和临床特质性 30 的发育障碍性疾病，正在受到人们越来越多的关注。然而，尽管有许多学科专家 的不断努力，ASD的发病原因仍不得而知，更没有行之有效的预防措施和治疗方 法，ASD的研究之路还十分漫长。 ASD的分子病因仍然是未来研究的重点，包括遗传和环境两个方面的因素。 其中，对遗传的研究，主要研究与神经元迁移有关的基因，如 RELN基因，参与 神经元的发育和迁移;与GABA和5-HT等神经递质相关的基因;与信号转导和细 胞内通路有关蛋白的基因，如信号蛋白Dvl-1基因及PTEN基因。 降低ASD出生风险的重要措施是预防，在胚胎神经管发育和形成期，母亲应 该避免药物的滥用，尤其是抗癫痫类的药物;避免病毒感染;避免精神上的重大 创伤等。 政府部分以及社会各界人士，都应该站在提升国民人口素质的高度，加大对 ASD的研究和治疗的重视程度，更有必要对ASD的专项研究和防治进行投资。美 国不仅在全国范围内建立了孤独症实报体系，而且每年有关孤独症的开支已经超 过了 300亿。我国还应将 ASD康复训练学校建设的更加正规和专业化,ASD康复 和训练的师资队伍培养的更加专业化，让患儿能够尽早的的得到专业化的康复训 练。我们要坚信，经过系统专业的康复训练和治疗，很多患儿都有望不同程度的 走出“孤独”。 31 参考文献 [1] Kanner L.Autistic disturbance of affective contact [J] .Nerv Child,1943,2:217. [2] 樊越波,揭晓锋,邹小兵.孤独症患病率回顾.中国儿童保健杂志. 2008:439-440+482 [3] Gurney JG, Fritz MS, Ness KK, Sievers P, Newschaffer CJ, Shapiro EG. Analysis of prevalence trends of autism spectrum disorder in minnesota. Arch Pediatr Adolesc Med. 2003:157:622-627 [4] Baio J. Prevalence of autism spectrum disorders: Autism and developmental disabilities monitoring network, 14 sites, United States, 2008. Morbidity and mortality weekly report. Surveillance summaries. Volume 61, number 3. Centers for Disease Control and Prevention. 2012 [5] Coo H, Ouellette-Kuntz H, Lloyd JEV, Kasmara L, Holden JJA, Levis MES. Trends in autism prevalence: Diagnostic substitution revisited. Journal of Autism and Developmental Disorders. 2008; 38:1036-1046 [6] 陶国泰 ,主编 .儿童少年精神医学 .江 苏:江苏科学技术出版社， 1999:207-216. [7]刘靖,杨晓玲,贾美香,曲成毅,施继良,刘钢,王晓华,邵翠霞. 2004年北 京市 2-6岁儿童广泛性发育障碍的现况调 查 .中国心理卫生杂[8]陈英才.大庆市让胡路区 2-6岁孤独症谱系障碍流行病学现况志 . 调查.中国儿 2007:290-293 童保健杂志.2010,18(4):331-332. [9]王馨.广州市幼儿园儿童孤独症谱系障碍患病率和相关因 素 .中国心理卫 [10] 郭辉 .孤独症谱系障碍病因学研究进生杂志.2011(25)6:401-408. 展 志,2013.28(8):579-584. .中国实用儿科杂 [11] Sykes NH, Lamb JA. Autism : the quest for the genes[J].Expert Rev Mol Med,2007,9:1-15. [12] Mendelsohn NJ, Schaefer GB. Genetic evaluation of autism [J].Semin Pediatr Neurol,2008,15:27-31. [13] Beversdorf DQ, Manning SE, Hillier A,et al.Timing of prenatal stressors and 32 autism[J].J Autism Dev Disord,2005,35:471-478. [14] Volk HE, Hertz-Picciotto I, Delwiche L, et al. Residential proximity to freeways and autism in the CHARGE study[J].Environ Health Perspect,2011,119:873-877. [15] Kinney DK, Miller AM, Crowley DJ, et al. Autism prevalence following prenatal exposure to hurricanes and tropical storms in Louisiana[J].J Autism Dev Disord,2008,38:481-488. [16] Ward AJ.A comparison and analysis of the presence of family problem during pregnancy of mothers of “autistic” children and mothers of normal children[J]. Child Psychiatry Hum Dev,1990,20:279-288. [17] Hsiao EY, McBride SW, Chow J, et al. Modeling an autism risk factor in mice leads to permanent immune dysregulation[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2012, 109: 12776 -12781. [18] Schwartzer JJ, Careaga M, Onore CE, et al.Maternal immune activation and strain specific interactions in the development of autism-like behaviors in mice[J].Transl Psychiatry,2013,3:e240. [19] Keil A, Daniels JL, Forssen U, et al. Parental autoimmune diseases associated with autism spectrum disorders in off-spring[J].Epidemiology,2010,21:805-808. [20] Tanne JH. Maternal obesity and diabetes are linked to children’s autism and similar disorders[J].BMJ,2012,344:e2768. [21] Manzi B, Loizzo AL, Giana G, et al. Autism and metabofic diseases[J].J Child Neurol,2008,23:307-314. [22] Blaurock-Busch E,Amin OR, Dessoki HH,et al.Toxic metals and essential elements in hair and severity of symptoms among children with autism[J].Maedica Buchar,2012,7:38-48. [23] Geier DA, Kern JK, King PG, et al. Hair toxic metal concentrations and autism spectrum disorder severity in young children[J].Int J Environ Res Public Health,2012,9:4486-4497. [24] Kalkbrenner AE, Daniels JL, Chen JC, et al. Perinatal exposure to hazardous 33 air pollutants and autism spectrum disorders at age 8[J].Epidemiology,2010, 21: 631-641. [25] Eskenazi B, Marks AR, Bradman A, et al. Organophosphate pesticide exposure and neurodevelopment in young Mexican-American children[J].Environ Health Perspect,2007,115:792-798. [26] Shelton JF, Hertz-Picciotto I, Pessah IN. Tipping the balance of autism risk: potential mechanisms linking pesticides and autism[J].Environ Health Perspect,2012,120:944-951. [27] Mifchell MM, Woods R, Chi LH, et al. Levels of select PCB and PBDE congeners in human postmortem brain reveal possible environmental involvement in 15q11-q13 duplication autism spectrum disorder[J].Environ Mol Mutagen, 2012, 53: 589-598. 34 成果目录 邓琪玮,陈亚光.衡阳市学龄前儿童孤独症谱系患病情况调查 [J].中国初级卫 生保 健, 2014,28(3): 92-94. 35 附录 衡阳市学龄前儿童生长发育与心理健康 调查表 尊敬的家长,您好! 我们是衡阳市妇幼保健院儿童保健科，现就您孩子的生长发育及心理健康进行问卷调查, 这将需要花费您一些宝贵时间,非常感谢您的配合与支持!您提供的信息对于儿童心理健康研 究非常重要，您的个人信息我们将绝对保密。 填表时间: 您的姓名: 与学生的关系 年龄: 您的电话号码: 户籍地址: 市 省 区(县) 街道(乡镇) 居(村)委会 第一部分 一般背景情况 学生姓名: 性别: 出生日期: 民族: 目前所在学校的名称班级: 第二部分 学生家庭基本情况 (1)父母基本情况: B1.文化程度: 父亲 母亲 [1]本科及以上 [2]大专 [3]高中,中专或职专 [4]初中 [5]小学或以下 B2.您家目前的人均年收入: [1]6000以下 [2] 6000-2万 [3]2万-4万 [4] 4万-6万 [5] 6万以上 B3.父母性格类型:父亲 母亲 [1]外向性格 [2]中间性格 [3]内向性格 [2]否 B4.母亲怀孕之前是否有人工流产史: [1]是 B5.怀孕前两年工作情况: [1]微生物因素:细菌,病毒,真菌等 [2]化学因素:汽油,柴油,铅,汞,砷,苯,激素,麻醉剂,农药等 [3]物理因素:如X光放射,同位素检查,放射治疗及微波工作等 父亲:工作中是否接触过以上有害因素:无 有请注明): 36 母亲:工作中是否接触过以上有害因素:无 有(请注明): B6.学生的父母辈,(外)祖父母辈及该学生同辈兄弟姐妹等三辈亲属中是否有下列疾病: ?. 痴呆 如有,他与该学生的关系 ?. 如有,他与该学生的关系 智力低下 ?. 精神疾病 如有,他与该学生的关系 ?. 癫痫 如有,他与该学生的关系 ?. 如有,他与该学生的关系 染色体病 ?. 遗传代谢疾病 如有,他与该学生的关系 ?.其他(如有,请具体说明) 第三部分母亲孕期情况 C1.您怀孕后的吸烟情况: ,1,是 ,2,否 C2.您是否被动吸烟: ,1,从不 ,2,偶尔 ,3,经常 ,1,经常 C3.您是否饮酒: ,2,偶尔 ,3,无(跳至5题) C4.怀孕后您是否戒酒: [1]是 [2]否 C5.孕期是否经常在电脑前工作: [1]是 [2]否 C6.妊娠期间是否患下列疾病:(如有,请注明时间) ?.精神疾病 [1]是 [2]否 ?.病毒性感冒 [1]是 [2]否 ?.风疹 [1]是 [2]否 [1]是 ?.单纯性疱疹 [2]否 [1]是 [2]否 ?.糖尿病 [1]是 [2]否 ?.高血压 ?.心脏病 [1]是 [2]否 [1]是 [2]否 ?.巨细胞病毒感染 C7.妊娠期间是否有下列合并症: ?.浮肿 [1]是 [2]否 ?.先兆流产 [1]是 [2]否 [1]是 [2]否 ?.羊膜早破 [2]否 [1]是 ?.妊娠高血压综合征 C8.怀孕期间是否服用药物 [1]是 [2]否 如果有请注明服用时间 药物名称 C9.孕期母亲的情绪状况: [1]愉快 [2]一般 [3]低落 [4]波动 第四部分 出生时情况 D1.孩子出生时父母年龄:父亲 岁 母亲 岁 37 [1] <25 [2] 25-29 [3] 30-35 [4]?35 [2]不足月 [1]足月 D2.分娩时孕周 D3.新生儿体重: 千克/公斤 D4.出生时情况: [1]哭声: (1)正常 (2)不 正常 [2]皮肤颜色: (1)红润 (2)青 紫或苍白 D5.新生儿有无下列并发症: [1]新生儿窒息 [2]新生儿黄疸 [3]呼吸窘迫综合症 [4]先天性风疹 第五部分 发育史 对着妈妈微笑 [1]早 [2]同一般小儿(4-5月) [3]迟 自己抓东西 [3]迟 [1]早 [2]同一般小儿(4-5月) 独坐 [3]迟 [1]早 [2]同一般小儿(5-7月) 独走 [3]迟 [1]早 [2]同一般小儿(12-18月) 会叫爸爸或妈妈 [2]同一般小儿(9.5-13月) [3]迟 [1]早 会说2-4字短语 [2]同一般小儿(18-24月) [3]迟 [1]早 不再使用尿不湿 [2]同一般小儿(15-24月) [3]迟 [1]早 停止尿床的时间 [2]同一般小儿(2岁8个月-4岁3个月) [3]迟 [1]早 会自己穿衣服 [2]同一般小儿(2岁8个月-4岁3个月) [3]迟 [1]早 克氏行为量表[20] 第六部分 适合家长使用的简易行为评定量表——克氏行为量表 38