基因治疗人体试验计画书

基因治疗人体试验计画 附件一 基因治療人體試驗計畫書 計畫名稱, 申請機構, 主 持 人, 簽名, 填報日期, 附件說明一 基因治療人體試驗計畫書填寫說明 一、計畫書封面,應註明計畫名稱、計畫書申請機構、主持人及填報 日期。 二、摘要,以中文及英文簡單扼要描述此基因治療計畫之科學性與非 技術性的相關事項。 三、試驗目的及理論背景,精確陳述研究計畫的目的和理論根據,以 及為何要選擇基因療法治療此種疾病。除所提的基因治療方法之 外,有無其他的治療方法,列述該病自然發生史及病症表現狀況 。此種病狀有無客觀的或可量度的病情指標存在,經過基因治療 後,此指標是否可以對療效作有意義的評估,所設計的療程,是 否可使病兆全失,或者可抑制病情惡化,使嚴重患者的病情得以 改善, 四、臨床前研究,preclinical studies,成果, 申請書中須包含下列資料, (一)基因與輸入方法, 1.輸入人體基因之構造、性質 2.輸入人體基因之活性 3.輸入方法及為何選擇該方法之理由 (二)載體的安全性, 1.病毒載體的純度是否可以確定, 2.在製備病毒載體時,有那些種類的細胞曾被用做實驗材料 ,在實驗過程中,有沒有任何細胞內會產生感染性的病毒 , 3.病毒載體的安定度如何,進入細胞後所形成的前病毒(provirus)發生流失(loss)、重整,rearrangement,、重組,recombination,或突變,mutation,的機會如何,有沒有任何既有的資料,可以說明此病毒原與病人體內的內生性,endogenous,病毒或其他病毒發生構造性重組的機率大小,在載體設計時,有沒有採取,來減低其變異性或不穩定性,有沒有在實驗內作過載體安定度的檢驗,此等的敏感度如何, 4.有無任何實驗數據顯示,所欲進行之基因移植實驗會發生潛在的危險,如致癌、不良的突變、產生感染性病毒或免疫反應等,,在設計製造載體時,應採取那些步驟來減低其病原性,在實驗室內是否曾做過病原性研究,其分析的敏感度如何, 5.從動物研究中,有無發現載體DNA會進入未經治療處理的細胞,尤其是生殖細胞,此等研究分析的敏感度如何, 6.所提計畫相類似的臨床實驗計畫,曾否在其他靈長類動物或非靈長類動物中測試過,其實驗結果如何,所使用的病毒載體有沒有和動物細胞內的內生性病毒或其他病毒的遺傳物質發生過重組, (三)基因輸入之安全性及效力 以動物實驗證明基因輸入後,可期待的產物及其功效。所輸入的基因,因可能直接整合入生殖細胞,引起生殖細胞 突變,影響後代,必須加以注意,有時因產物對生殖細胞有 間接影響,產生生殖系統毒性,也需排除此可能性。基因併 入細胞後,可能引起基因突變、基因不穩定、細胞癌化,或 基因療法所輸入基因,其產物有明顯副作用,但因不可恢復 原狀,其副作用將無法抑止,這些問題必須在人體試驗前有 充分了解,假如曾有類似基因療法則列入為參考。 (四)轉殖細胞之穩定性 假如基因輸入利用轉殖細胞時,必須說明細胞來源、性 質、選擇該細胞的原因,基因整合入宿主細胞後,其整合狀 況如何,分子結構是否穩定,植入基因是否穩定,在細胞內 是否持續存在, 五、試驗方法, (一)接受試驗者標準及數目, 1.預計需要多少病人參與, 2.預期每年能找到多少個符合資格的病人, 3.計畫使用何種方法招募病人, 4.使用何種標準選擇受試對象,納入標準和排除標準的選擇 準則為何, 5.如果無法接受所有想參與的病人,如何加以挑選, (二)試驗期限及進度。 (三)試驗設計及進行方法, 1.所使用的基因移植系統的構造及其特性 應對基因移植所使用的方法和試劑加以說明,並且詳述使用此系 統的理由。下述各項為說明重點, (1)說明所欲移植的基因(genomic or Cdna)為何,載體為何 ,對於整個系統的核酸序列分析或完整的限制 應提供。 (2)整個系統有那些調控因子(如promoters, enhancers, polyadenylation sites, replication origins等),這些調控要 素的來源為何,對所有涉及調控要素的已知特性應加以 列述。 (3)詳細說明做成DNA重組體的相關步驟。 (4)說明要施用於病人的物質為何,此等物質的構造、組成 及製備方法為何,如為DNA,其純度為何,已經做過何 種測定,及測定的敏感度為何,如為病毒,它是如何製 備而來,病毒在那種細胞裡生長,用那種培養劑和血清 來培養細胞,病毒如何被純化,病毒的構造和純度為何 ,採取何種步驟來檢測並排除污染物,包括其它污染的 病毒核酸或蛋白質,以及其他細胞內或備製病毒所用血 清內的污染生物,的存在,如所用的細胞要與其他細胞 同皿培養,co-cultivation,,那麼用那種細胞來進行共同 培養,要採用那些步驟來偵測並除去在共同培養過程中 的污染物,特別是用何種方法測試輸回病人體內的物質 是否含有活的或死的給體細胞,donor cells,或其他從那 些細胞產生的非載體物質,如VL30序列,,如果基因移 植到轉殖細胞的方法沒有列於此規範內,則是使用何種 步驟偵測和消除污染物質,可能的污染源是那些,用於 監測污染的測試,其敏感度如何, (5)說明製備施用於病人體內的物質時所使用的其他物質, 例如,如果是病毒載體,則其助病毒(helper virus)或細胞 株(cell line)其本質為何,若使用攜帶者,carrier,,則其 本質又為何, 2.臨床作業方法 說明臨床治療方法,以及確認治療成敗與否的診斷方法。如計畫主持人或他人曾在先前的臨床試驗中以類似方法治療過病人,應該指出彼此的相關性,特別是下述諸點, (1)是否細胞,如骨髓細胞,將自病人體內取出而後加以治 療處理,如果是,應說明取出的細胞種類、數目和抽取 頻率。 (2)病人是否經過某些治療方法,如放射治療或化學治療, ,以消滅或減少帶有不良基因的細胞, (3)把何種經治療處理過的細胞,或載體/基因組合,輸給病 人,以何法送入病人體內,所用細胞的體積如何,治療 一次或多次,如為多次,其間隔時間多久, (4)如何確定送入的基因已融入病人細胞的染色體內,如何 知道這外來基因有否表現,此等細胞是否僅限於計畫中 特定細胞族群,分析法的敏感度如何, (5)如何研究在上述治療過程中,是否有污染物夾雜其間, 該污染物會有何作用, (四)評估及統計方法,所研究的疾病是否有預定目標或量化指標 可以評估其療程的進度, (五)追蹤及/監測計畫,上述測量方法是否會用作病人病情追蹤之 用,如何監測病人的療效,分析的敏感度如何,追蹤研究 應每隔多久做一次,追蹤研究要持續多久, 六、預期試驗效果, (一)進行此種治療可能會有那些效益與不良後果,如何防止或 治療這些不良後果,此病若不使用基因療法,其後果的嚴重 性和經治療而產生不良反應做比較,二者孰輕孰重,如病人 經基因治療後死亡,遺體應做何種研究, (二)公共衛生與風險評估 說明本研究除對被治療的病人之外,是否會對他人產生潛在 的損益,特別是, 1.基於何種理由,認為對公共衛生可能有潛在的影響, 2.用做治療的DNA分子,是否極有可能由被治療的病人散佈 到週遭的人或環境之內。 3.如何防止此等散佈,如散佈至同寢室的病人、醫護人員或 家屬,, 4.採取何種措施來減低任何可能發生對公共衛生的危害風險 , 5.鑑於垂直傳遞,vertical transmission,可能對後代造成危害 ,是否建議病人採取節育措施, 七、清楚說明研究計畫可能造成的傷害及處理方式。 八、接受試驗者權益之維護, (一)病人之告知及同意 計畫內應說明將如何告知受試對象有關研究的內容及爭取他們同意的方法。在「基因治療人體試驗接受試驗者同意書」中,亦應清楚地說明基因移植研究特殊的需求。 1.研究小組或/和醫院的那個成員會負責與可能的參與者聯 絡,並且為他們說明研究的內容,如果研究人員對可能的 試驗對象,也能提供醫療照顧,將會使用何種程序以避免 可能的利益衝突。 2.如何將計畫書內的重點向可能的參與者和/或其家人,或監 護人,清晰的解說。 3.可能的參與者有多長的時間可考慮是否參與研究, 4.如果研究計畫的試驗對象為小孩或精神障礙者時,如何獲 得他們的同意, (二)隱私權和機密性 計畫內應說明將採取何種措施來保護病人及其家人的 隱私權,及如何維護研究資料的機密性。 1.將制定何種規定,以尊重病患個人,以及小孩或精神病患 的父母或監護人,的意願,決定在何時、如何,或是否, 將其資料對外公開。 2.將制定何種規定以維護研究資料,至少是涉及病患個人的 研究資料,的機密性, (三)特殊問題 1.當社會大眾對該研究案提出質疑時,基於保護隱私權和機 密性的原則,將採取何種步驟以確保提供給大眾的資料是 精確而且適當的, 2.當計畫主持人或補助單位基於專利或商業機密想要保護從 該研究發展出來的產品或程序時,將採取何種步驟以確保 研究人員和臨床醫師間在研究方法和結果方面能完全充分 的溝通, (四)替代治療方法,除所提的基因治療方法之外,有無其他的治 療方法,此等治療方法對何種病患具有療效,它們和基因 治療相較,彼此相對的利弊為何, 九、研究人員的經歷和研究設施 凡以重組DNA為材料從事基礎研究或臨床治療的工作人員,其過去所受過的相關訓練及經驗均應加以說明。有關擬進行基因療法之專業研究場所的研究設備和臨床設施亦應詳加評述。特別要說明的是, (一)在所提的計畫中,有那些人,包括醫生及非醫生,會參與研 究,他們相關的專長為何,每一重要的研究人員均應提送學 經歷說明資料。 (二)擬在那一家醫院進行基因治療,該醫院的何種設備對本研 究有特別的重要性,病人將佔用醫院的普通病床或臨床研 究病床,在後續追蹤期間,病人將居於何處,有何特殊安排 可使病人獲得較佳的照顧,研究機構是否會責成專人照護 病人、受理相關陳情案或其他有關病人權利和福利等事宜, 附件二 基因治療人體試驗計畫接受試驗者同意書 計畫名稱, 醫院名稱, 電話, 計畫主持人, 職稱, 電話, 緊急聯絡人, 職稱, 電話, 計畫主持人簽名, 日期, 受試者姓名, 性別, 年齡, 病歷號碼, 通訊地址, 電話, 法定代理人姓名, 性別, 年齡, 通訊地址, 電話, ,醫療法第五十七條規定,受試者為無行為能力或限制行為能力人,應得其法定代理人之同意, 一、試驗目的及方法, 二、預期醫療效能, 三、可能產生之併發症、副作用、危險及其處理方法, 四、試驗可能造成的不適, 五、其他可能之治療方法及說明, 六、試驗經費來源及所有參與試驗之機構, 七、受試者應注意事項, 八、基因治療人體試驗特別注意事項, ,一,為了下一代的健康,貴受試者需於試驗期間或醫院告知之期間,採行避孕措施 。 ,二,為評估基因治療的長期安全性和醫療效能,請貴受試者提供聯絡方式,以便安 排長期後續追蹤,並請惠予配合相關追蹤檢查,如抽血、病理檢查等,。 ,三,其他, 九、本試驗受試者之權益將受到下列保護, ,一,醫院將盡力維護貴受試者在試驗施行期間之權益,並善盡醫療上必要之注意 。 ,二,本試驗已經得到醫院人體試驗審議委員會審查通過,該委員會的審查重點即 是對受試者是否有適當的保護。 ,三,試驗所獲得資料之使用或發表,醫院將對受試者之隱私,例如,姓名、得以 辨識受試者身分之照片等資料,絕對保密。 ,四,貴受試者於試驗施行期間中,可隨時無條件撤回同意,退出試驗。但退出試驗 後,仍得要求醫院提供與受試者已接受之試驗相關之必要追蹤檢查。 ,五,受試者退出試驗,將不影響醫病關係或任何醫療上的正當權益。 ,六,施行試驗期間之相關醫療費用,均為免費,該項人體試驗於行政院衛生署公告 開放為常規醫療前之追蹤檢查費用,亦為免費。但與試驗有關之常規醫療,並 經事先告知受試者,取得其同意者,不在此限。 ,七,使用醫療器材或製品所致傷害,將由廠商或製造人負責,因醫療行為所致傷害 ,由醫院負責。 ,八,受試者之其他權益與醫院之義務, 十、其他與試驗有關之重要事項, 十一、經本試驗計畫主持人或其代理人向本人說明上列事項後,本人已明瞭其內容, 有關本試驗之疑問,亦得到詳細解答,本人係在完全自主,未被詐欺、脅迫或利 誘之情形下,同意參加本試驗,並知悉本人在試驗期間有權隨時無條件退出試驗 ,且試驗內容如有變更,將先取得本人同意。 受試者簽名, 日期, ,法定代理人簽名, 日期, , 計畫主持人或其代理人簽名, 十二、為研究或學術之需要,本人?同意,?不同意身後接受病理解剖。 受試者簽名, 日期, ,法定代理人簽名, 日期, , 附件說明二 基因治療人體試驗病患同意書填寫說明 研究人員提交基因治療人體試驗計畫書時必須附上“基因治療人體試驗病患同意書”,若擬進行之基因移植是其他技術研究的附屬部分,如,一個基因被用來做「標誌基因」(gene marker)或用來增強癌症免疫治療的效果,時,仍應有單獨的“基因治療人體試驗病患同意書”附在該研究計畫的基因移植部分內。 因為基因移植為相當先進的技術,操作過程可能產生未知的不可逆轉的結果和許多潛在的風險,因此“基因治療人體試驗病患同意書”中應特別包括下列資料, 一、人體試驗的一般規定。 (一)試驗目的 宜用淺顯易懂之文字詳細說明研究的目的,以及進行該 研究的程序,包括把基因移植構成要素,告知受試對象。 (二)替代方法 基因治療人體試驗病患同意書中,應說明其他治療方法 的可行性及與基因治療之療效比較。 (三)自願參與 應告知受試對象,參與研究是自願性的,若不願參加或 希望撤回原同意的各項承諾,都不會受到任何的處罰或失去 受試對象應得的權益。 (四)受試者權益 應詳細告知受試對象參與研究後所有相關的權益,若預 估此項研究並不能對受試對象直接提供治療效益時,則在基因治療人體試驗病患同意書中,應清楚地說明參與研究對受試對象,並無預期的直接臨床效益,但所獲得的研究結果將來或許能對他人有所助益。 (五)可能產生的危險、不舒服和副作用 基因治療人體試驗病患同意書中,應詳細列出病患可能面臨的各種不好的情況及其嚴重程度和發生的頻率。為了齊一有關副作用的標準,建議採用下列定義,列為溫和的副作用是指,不需加以治療,中度副作用是需要治療的,嚴重副作用則有致死或危害生命的可能,或造成殘障或需長期住院。 如果以口頭方式說明關於危險的定量資訊,則可以用,「罕見」,「不普遍」或「經常」這些用語加以解釋清楚。 基因治療人體試驗病患同意書,應述明有關此研究先前曾接受過基因治療的大概人數,需要警告可能的受試對象,因為試驗過的人數有限,或並未有人接受過試驗,,所以,可能有不可預知的風險,以及可能發生嚴重的後果。 基因治療人體試驗病患同意書中,亦應說明一旦試驗開始後,如果受試對象退出治療計畫,所有可能發生的不利的醫療後果。 (六)費用 應告知試驗對象,除施行基因治療人體試驗前,為確定診斷所為之常規性醫療費用外,施行基因治療人體試驗之一 切醫療費用及該試驗解除列管前之相關追蹤診療費用,均不 可向病患收費。 (七)責任歸屬 須明列一旦發生醫療糾紛時之責任歸屬。 (八)連絡人員 應提供病患及其家屬在治療期間及試驗結束後,若有緊 急醫療狀況,可以聯絡的醫護及研究人員名單。 二、基因移植的特別規定 (一)生殖考慮 避免基因移植研究使用的藥劑對胎兒或小孩造成傷害 ,應告知試驗對象有關可能的風險和在研究活動期間,男性 與女性的避孕資訊,並應指定避孕期限。若試驗對象包括孕 婦或正在授乳的婦女時,應特別指明。 (二)長期的後續追蹤 應評估基因治療的長期安全性和效力,並告知可能的試 驗對象及他們應配合研究活動期之後的長期後續追蹤,且應 要求受試對象持續提供聯絡住址和電話號碼。 受試對象或其監護人應被告知任何從研究獲得的重大 發現,以及有關實驗程序的新資訊,其他參與研究的病患所 經歷的危害和效益,和所有觀察到的長期影響。 (三)儘可能要求身後之各項追蹤檢查 為獲得有關基因療法的安全性和效力的重要資料,應告 知受試對象,當他們過世時,不論死因為何,,將要求家屬 同意對受試者作各項相關追蹤檢查,包括抽血、病理檢驗、病理解剖…等,並請受試對象告訴他們的家屬此項要求在科學和醫學上的重要性。 (四)研究進行中媒體和其他團體的興趣 有些人會對計畫的新奇性和實驗對象的狀況發生興趣,應預先告知受試對象下列事宜, 1.該機構和研究人員會對媒體採取保護受試對象隱私權的行動 2.衛生主管單位、共同進行研究的機構代表、載體供應商 等,將可取得受試對象的醫療記錄。 附件三 研究人員學經歷 基因治療人體試驗計畫主持人及主要協同人員之學、經歷及其所受訓練之背景資料,每人填寫乙份。 類別 , ,主持人 , ,主要協同人員 姓名 性別 出生年月日 學歷,擇其重要者填寫, 學校名稱 學位 起迄年月 科技專長 經歷,請按服務時間先後順序填寫與本計畫有關之經歷, 服務機構及單位 職稱 起迄年月 現任, 曾任, 計畫名稱 計畫內擔任工作 計畫支援機關 起迄年月 近相五關 年研內究 曾計 參畫與 之 計畫名稱 經費 計畫支援機關 起迄年月 執研行究 中計 之畫 相 關 計畫名稱 申請經費 計畫支援機關 起迄年月 申研請究 中計 畫之 相 關 近五年相關之著作及研究報告名稱,,另紙繕附,不得超過兩頁, 主持人簽章, 填表人簽章, ,篇幅不足,請自行複製, 附中「 行基件已62 查政因 四 於本院治 院衛療 生人華 署體 年此試 致驗 計 月部 民畫, 教科 學,日醫經 院本國人院 人體 體試 試等驗 驗所審委提議員人委會體員審試 會查 年驗 審通 過查 ,通 特 過此證證明明 書 。 月 人 體 試 驗 委 醫員 會院」 計 畫日 附件五 基因治療人體試驗計畫補件通知 一、醫院名稱, 二、試驗主持人 三、計畫名稱, 四、計劃補件說明, 五、所送計畫應請再補充左列資料, (一)該基因治療人體試驗計畫是否已 ? 依醫療法施行細則第五十條第二項規定,經貴院人體試驗委員會審查通過, ? 為國外主要國家之人體試驗項目,請提供相關證明文獻。 ? 完成實驗室、動物實驗研究,請提供相關證明文獻。 (二)計畫書內容,請再補充 ? 請依照研究計畫之寫法以中文撰寫 ? 計畫內容有引據或應用文獻者,應分別加註其出處 ? 計畫內容請再充實 ? 試驗主題 ? 試驗目的 人體外前期研究結果 ?基因與輸入方法 ?載體的安全性 ?基因輸入之安全性及效力 ?轉殖細胞之穩定性 試驗方法 ? 接受試驗者標準及數目 ? 試驗期限及進度 ? 試驗設計及進行方法 ? 評估及統計方法 ? 追蹤或復健計畫 ? 試驗主持人及主要協同主持人之學、經歷及其所受訓練之背景資料 ? 有關文獻報告及其證明文件 ? 所須藥品,包括必須進口之藥品名稱、數量 ? 所須儀器設備,包括必須進口之儀器名稱、數量(請列明廠牌及型號) ? 預期試驗效果 ? 可能傷害及處理 (三)接受試驗者同意書內容,請參考所附樣本格式,再予修正或補充, ? 應有具體內容,以病人容易瞭解之文字詳細說明傳統療法對該病治療之不足 、新療法目前之療效(引據國內外文獻記載),以及新療法取代傳統療法之 優點與可能產生之副作用等,並詳細說明試驗過程、方法及必要之檢查, 以及如發生問題時,可立即洽詢之醫師姓名及聯絡電話。下列各項均須載 明, ? 試驗目的及方法 ? 可能產生之副作用及危險 ? 預期試驗效果 ? 其他可能之治療方式及說明 ? 接受試驗者得隨時撤回同意 ? 除施行人體試驗前,為確定診斷對受試病患所為之常規性醫療服務,得收取 費用外,施行人體試驗之一切醫療費用及該人體試驗計畫未解除列管前之 相關追蹤診療費用,均應免費。 (四)所需儀器設備 ? 如已經本署查驗登記許可,請提出本署查驗登記許可證明。 ? 如係屬新醫療器材,應請再補充 ? 出產國最高衛生單位出具之許可製售證明或核准作臨床試驗之證明。 ? 產品原仿單(說明書?包括其功能、用途、使用方法及工作原理等)。 ,五,備註 附件六 基因治療人體試驗計畫審查意見通知 計畫名稱, 提計畫單位, 主持人, 專 家 初 審 意 見 計 畫 主 持 人 修 正 意 見 專 家 複 審 意 見 ,篇幅不足,請自行複製或另紙繕寫, 附件七 基因治療人體試驗計畫執行情形報告表 醫院名稱, 計畫名稱, 例數 施行 計畫主 病人姓名 性別 年齡 診斷 治療前 治療後 治療後 癒後情形 評估指標 目前存活 歿 估計計畫 日期 持人 評估 第一次第二次所需成本 評估 評估 存活年死亡 月數 原因 ,篇幅與紙張,可自行增加, 附件八 基因治療人體試驗計畫執行報告表 醫院名稱, 計畫名稱, 計畫主持人, 協同主持人, 一、本計畫原擬執行期限, _____ 年 _____ 月至 ____ 年 ____ 月 二、本計畫原擬施行例數,_______________ 例 三、本計畫所使用主要藥品為__________。是否經本署查驗許可, 是__,許可字號_______________,否_____。 四、本計畫所使用主要醫療器材為_________。是否經本署查驗許可, 是__,許可字號_______________,否_____。 五、本計畫所使用產品來源,國外_____________國內_____________ 六、本計畫在美國或其他國家是否仍為人體試驗,是______,否______。 其藥品、產品或醫療器材是否已經,,,核准或其他先進國家上市,是 ______,否______。若經核准,請附影本。 七、本計畫核准至今,是否已屆預定試驗期限或已達預期試驗人數, 是______,否______。 如是,請繼續下列問題。 如否,請依附表(人體試驗計畫執行情形表)填列或更新貴院目前計畫執行情 形。 八、請評估及統計本計畫執行成效,並製作試驗成果報告。 (一) 施行總例數,______________,請依附表(人體試驗計畫執行情形表)填 列或更新貴院計畫執行情形。 (二) 施行適應症,,,,,,, (二)存活例數,,,,,,,,或成功例數,,,,,,,, (三)存活率,,,,,,,,,或成功率,,,,,,,,, (四)試驗成功之評估指標,,,,,,,,,,,, 九、醫療費用, (一)每例受試個案所需成本(估計),,,,,,,, (二)國外每例受試個之成本,,,,,,,,,,, 十、貴院是否仍擬繼續進行是項計畫,是??,否?? 如是,請每六個月將人體試驗計畫執行情形報告表送署乙份備查。如否,請 敘明理由送署備查。 十、對本次試驗,貴院是否已在國內外雜誌、期刊發表研究成果, 是,,否,。如是,請附影本。 醫院首長, 計畫主持人, 填寫人, 連絡電話, 日 期, 年 月 日 附件九 基因治療人體試驗計畫成果報告書 計畫名稱, 報告機構, 主 持 人, 簽名, 填報日期,