应用总胆红素反弹率评价人工肝疗效及预后相关分析

应用总胆红素反弹率评价人工肝疗效及预后相关分析 中山大学 硕士学位论文 应用总胆红素反弹率评价人工肝疗效及预后相关分析 姓名:麦峻婷 申请学位级别:硕士 专业:内科学(病毒性肝炎) 指导教师:江元森 20060605 中山大学 硕士学位论文 中文摘要 应用总胆红素反弹率评价人工肝疗效及预 后相关分析 专 业:内科学 病毒性肝炎 硕士生:麦峻婷 指导教师:江元森教授 中山大学附属第三医院感染病科 中文摘要 重型肝炎内科综合治疗病死率高达60,,80,，目前仍是国内外尚未解决 的一大难题。虽然肝移植是一个公认的治疗手段，但是供肝有限、手术难度大、 手术及术后药物费用昂贵，也促使人们去寻求替代解决方法，人工肝支持系统 artificialliver supportsystem，ALSS 因其可以暂时替代肝脏解毒功能、清除 体内病理成份、改善内环境，为内科治疗和肝移植赢得时问，提高疗效，降低病 死率，成为近年来重型肝炎肝衰竭治疗的重要手段之一，并已被证明是一种行之 有效、经济安全的治疗手段。 重型肝炎肝功能衰竭，肝脏合成、代谢、解毒等诸多基本功能丧失，体内 积聚着大量有毒物质，如氨、硫醇、短链脂肪酸、酚、假性神经递质、芳香氨基 酸、胆红素、胆汁酸、内毒素、细胞因子等，不同分子量的毒素在体内分布不同， 大分子毒素主要存在于血管内，中小分子毒素通过毛细血管壁渗漏到血管外并在 血管内外保持动态平衡。血浆置换 plasmaexchange，PE 可以清除患者体内中 分子量以上有毒物质及多种血管活性物质，减轻了肝内炎症，与此同时，作为置 换的新鲜冰冻同型血浆补充了血浆蛋白、凝血因子、调理素等生物活性物质，较 中文摘要 中山大学 硕士学位论文 好的替代了肝脏某些功能，有利于肝细胞再生和修复。但血浆置换的清除对象主 要针对大量分布在血管内的大分子代谢毒物，且随着血管内的相对分子量减少， 其对血管的通透性呈对数性增强，大量中、小分子的物质可逸出血管外，短时间 的血浆置换对该类物质去除效果不理想。另外，单独应用血浆置换可出现如高钠 血症、代谢性碱中毒、体内胶体渗透压的骤然下降等副作用，从而加重肝性脑病 患者的意识障碍。持续缓慢血液透析滤过 continuous 通过透析、超滤机制可有效调整体内水电解质的状况，维持血流动力学的稳定， 清除肝衰竭时中小分子代谢毒物，但CHDF不能补充凝血物质、改善凝血障 碍。 鉴于血浆置换、持续缓慢血液透析滤过两种治疗方法各有差异，本课题拟 对不同方法人工肝治疗后总胆红素反弹率和各临床指标进行研究，观察治疗前后 临床症状、体征、血生化指标的变化，探讨血浆置换 PE 和持续缓慢血液透 析滤过 CHDF 联合方法治疗重型肝炎的疗效:为临床应用人工肝的选择提供客 观依据。 材料和方法 1(研究对象 随机抽取2002年1月至2005年12月期间在我科住院的慢性乙型肝衰竭 患者145例，按治疗方法的不同，分为血浆置换治疗 PE 为A组59例，血浆 置换联合持续缓慢血液透析滤过治疗 PE+CHDF 为B组86例，肝衰竭诊断符 合2005年肝衰竭的诊治指南。其中A组59例中重叠戊型肝炎3例，丁型肝炎1 例。B组86例中重叠甲型肝炎2例，戊型肝炎5例，治疗前两组在年龄、性别 构成、分期、并发症等方面可比性 见表1 。 ll 中山大学 硕士学位论文 中文摘要 表1 两组病例年龄、性别、分期及并发症情况 2(研究方法 进入研究的病例接受常规内科综合治疗基本相同，A组在内科综合治疗的基 础上应用血浆置换 PE 治疗，B组在内科综合治疗基础上应用PE联合CHDF 治疗。所有病人入院后常规检测血生化、肝炎病毒分型、血常规、凝血酶原时间、 心电图和腹部B超等。每次人工肝治疗前 当日晨空腹 后 次日晨空腹 抽 血检测生化全套、凝血酶原时间等指标，分析术后总胆红素的清除率和反弹情况， B组同时观察术前后K、Na、Cr变化，总胆红素清除率 Ctb 【术前总胆红素 后第二次检查总胆红素 TB2 (术后首次检查总胆红素 TBl 1,TBl，术后第二 次检查与首次检查时间间隔亦为分析因素。鉴于部分病人曾先后行多次人工肝治 疗，本次研究只采用首次人工肝术前后相关指标进行分析。观察病人在整个住院 期间至出院时的病情转归，预后分为两个等级:有效组 包括治愈出院、好转出 院 无效组 包括过渡到接受肝移植、自动出院、死亡 。对人工肝治疗后总胆 红素反弹率的影响因素进行多重回归分析、总胆红素反弹率与预后的关系进行相 关性分析。计算过程使用SPSSl0(0版统计软件包。 结果 1(A组患者临床症状于治疗后均有不同程度的改善，乏力、纳差减轻，腹胀有 IU 中文摘要 中山大学 硕士学位论文 所缓解(精神好转，其中肝性脑病14例，治疗后神志转清、昏迷程度好转9例， 清醒率9,14例 64(2, 。B组患者治疗后精神好转、食欲增加，腹胀减轻，其 中肝性脑病35例，治疗后神志转清、昏迷程度好转29例，清醒率29,35 82(9, ， 9例肝肾综合征，经治疗后6例肾功能恢复正常。 2(首次人工肝治疗后总胆红素反弹率进行了多因素回归分析，考虑影响总胆红 素反弹率因素有病人的性别、年龄、治疗方法、术前的诊断 病情 、术后第 二 次检查与首次检查时间间隔。结果对总胆红素反弹率有影响意义的因素为治疗方 0(043。 3(术后总胆红素反弹率与预后之间进行等级相关分析，两者有正相关性相关系 21(07,，无效组病人人工肝术后总胆红素反弹率均值为45(174-22(65,。 4(PE+CHDF联合治疗方法能更有效纠正低钾血症 治疗前均值3(16? mmol,L，P 0(001 、低钠血症 治疗前 0(18mn?l,L，治疗后均值4(304-0(33 mmol,L，P 0(05 ;降 mmol,L，治疗后均值137(79+-5(54 均值136(48+--5(57 4-130(42 umol,L，治疗后223(15 低血肌酐水平 治疗前均值277(474-155(20 umoI,L，P 0(05 。 中期患者A组28例、B组39例经治疗后有 5(人工肝治疗后两组预后比较 效例数分别为22例 78(6, 、37例 94(6, ，两组有效率比较有统计学差异 , 、24例 51(O, ，两组有效率比较差别有统计学意义 P O(05 。 iv 中山大学 硕士学位论文 中文摘要 结论 1(人工肝治疗后，对总胆红素反弹率有影响意义的因素为治疗方法、治疗前的 诊断 病情的轻中重 fP 0(05 。 2(术后总胆红素反弹率与预后之间有正相关性，相关系数为r O(324但 0(05 ， 可通过总胆红素反弹率评价病人的预后，人工肝术后总胆红素反弹率均值为 31(88-t-21(07,患者预后较好，人工肝术后总胆红素反弹率均值为45(17? 22(65,患者预后较差、病死率高。 3( 本研究表明PE+CHDF清除胆红素效果更好。血浆置换联合持续血液透析 滤过治疗重型肝炎肝衰竭、肝性脑病、肝肾综合征安全有效，可提高肝衰 竭的生存率、适合应用于中晚期慢性重型肝炎的治疗。 关键词:人工肝:治疗:总胆红素反弹率 V 英文摘要 中山大学 硕士学位论文 EvaluatetheeffectofALSSthe by Rebounding RateofTotalBilirubinandCorrelation onthe AnalysisPrognosis Medicine Viral Major:Internal Hepatitis Postgraduate:Mai Junting Yuansen Supervisor:Professor(Jiang Affiliated TheThird Yat-sen University Hospital，Sun Abstract andacute of Asthe offulminantfailure aggravation highmortality hepatic chronicliver is to tool，it disease，and necessarystudy cramped、finitetherapeutic andfind methodinliverfailum liver is resolving territory(Thoughtransplantation between anabaticdonator treatment method，contradictionunceasing acknowledged substituted demandand donatorflow to explore uninterruptreducing urgespeople liver can substitutethe resolvingapproach(Artificialsupportsystemtemporarily internal function、removeinternal detoxicating pathologicalcomposition、improve timeandraise effectfurmedicaltreatmentandliver environment，win therapeutic it hasbecomeoneofthe the transplantation，lowermortality(Recently important treatment insevere failure( approach hepatitis、liver Insevere andliver liverlosesfunctionof hepatitis failure，the synthesis、 dealofnoxioussubstanceofmacro一、 medium、 metabolism、detoxication，a great 、 micro―molecularaccumulateinthe aSammonia body，such 、mercaptan VI 中山大学 硕士学位论文 英文摘要 short-chain amino acids，bilirubin，bileacid， fattyacid，phenyl，aroma ect(Toxinofdifferentmolecular hasdifferent endotoxin、cytokine distribution， body macromoleculartoxin rcsidsin toxin mainly outofbloodvessel walland balancebetweenexteriorand seep throughcapillary keep interiorvessel(Plasmacanremovenoxious substanceofmedium exchange -molecular and vasoactive liver above、multiplesubstance，lighteninflammation; meanwhile(thesubstitutive矗esh丘ozenblood can bioactive homotypcplasmasupply suchas factor、stimulin compoundplasmaprotein、bloodcoagulation ect， betterly cell substitutethefiver favor andrenovation(But function，in ofhepaticregeneration cleansthemacro??moleculartoxinwhichis plasmaexchangemainly up generously ininterior relativemoleculardecreaseininterior vessel，furthermore，勰the residing tovesselincreasesin vessel，the permeabifity iogarinthm，macro一、 medium-molecularoutof of suchsubstance may vessel，effect escape removing shortterm isnot alone by plasmaexchangeideal(Otherwise，plasmaexchangemay adverseeffectssuchas alkalosisand develop hypernatremia、metabolic abruptdrop incolloidosmotic whichwilldeterioratetheconsciousnesslevelofthe pressure in coma(Continuoushemodiafiltrationcall in patientshepatic adjustwater-electrolyte the and the of bydialysisultrafiltration，kccp bodyeffectively stabilityhemodynamic andremovethemedium、micro-molecularmetabolic CHDFCallnot toxin，but matterand blood disturbanceofblood ( coagulation supply improve coagulation In hemodiafiltrationhaveits lightofplasmaexchange、continuous difference， this to the rateoftotalbilirubinand clinicalindexesafter study topicplans rebounding differentartificialliver thecurativeeffectofcontinuous treatment，to investigate hemodiafiltration to baseforthe plasma plus exchange，andprovideobjective selectlonof in artificialliverclinic( MaterialsandMethods 1(Subjects 145 sufferredliverfailureof B丘om 2002toDecember patients hepatitisJanuary 2005 inthis wereenrolled wereclassified tothe studyrandomly(They according VII 硕士学位论文 英文摘要 中山大学 casesin easesin method，59groupA plasmaexchangegroup，PE 、86group treating hemodiafiltration of plusplasmaexchange,CHDF+P勘(Thediagnosis B continuous failure withthe of andtreatmentforliver liver wasconsistent guidelines diagnosis hihre(59 wereinA caseswere with them，3 group，among superinfected pmjems withI-IDV(Therewere86 inB caseswas HEV，1 patientsgroup，therespective cases withHEV、HAVwere5、2(The in age、sex、 superinfected comparability beforetreatmentisshowedinTab1( and betweentwo stagecomplication groups Tab and betweentwo 1 Age、Sex、StageComplication groups fHE:hepaticencephalopathy;PB:primaryperitonitis;HRS: hepatorenalsyndrome 2(Methods Allthe receivedthesamecurrentstandardmedical to therapyaccording patients was in local guidelines(Phsmaexchange PE treatmentperformedAgroup，the methodinB Wascontinuous group hemodiafiltration CHDF plusplasma blood of virus、 each biochemistry、typehepatitis exchange PE (Inpatient，the blood ultrasound time、electrocardiogram、abdominal routine、prothrombin and andsoOnwereexaminedafteradmission(Liver tomography routinely kidney functionsaswellas timeetc(Beforeandafterindividualtreatment prothrombin rateoftotalbilirubinafter sessionsweremeasured(The clearingrate、rebounding B ofK、Na、CraroundALSSwere treatmentwere analyzed(Ingroup，thediversity alsoobserved(Therateoftotal totalbilkubinmeasuredbefore clearing bilirubin I treatment bilirubinfirstmeasuredafter treatment TBl 】,T130，the frao -total rateoftotal bilirubin measuredaftertreatment secondly rebounding bilirubin 【total first interval bilirubinmeasuredafter TB2 一total treatment TBl 】,TBl，the timeandthe was factoraswell(In betweenthefirstmeasured second analytical light of artificiallivertreatmentswerecarriedoutinsome multiple patients，weonly ?I 英文 摘要 硕士学位论文 中山大学 thecorrelatedindexesaroundthefirst inthis study(Prognosis performance analyzed or when waSclassifiedintotwo improving grades:vafidgroup healing tofiver group beingbridged discharging 、invafid usedto thedata( or SPSSIO(0were analyze voluntarilydeath (Software 1ksults of 14casesofHEinA 1(ThereWere consciousness， rate group，9patientsregained B ofconsciousnesswas29 ,35 consciousnesswas9,14 64(2, (In group。rate therenalfunction were9casaswith ofthem HRS，6 82(9, ;otherwise，there reooveriedaftertreatment( rateoftotalbifirubinafterthefirsttreatmentwas 2(The analyzed by rebounding methods、 and of multipleregressionanalysis，SeXages patients、treatment andtheintervalbetweenthefirstmeasured beforetreatment patients’conditions the onthe rateoftotal timeandthesecondwere impact rebounding considering the rateoftotalbilirubin bifimbin(Asa effectivefactorson resuR，the rebounding coefficientBis were partialregression treatment口 O(05 、diagnosis P O(05 ，each -0(?6、0(043( and isrankeorrehtionbetween rateoftotalbilirubin 3(There rebounding rateof the coefficient r is rebounding prognosis，andpositive 0(324 P 0(05 (The is inthe totalbilirubininthe oreared 31(884-21(07,(and improved group ordied is45(17--+22(65,( tofiver transplantationgroup departed、bridged of aReralliance electrolyte treatment 贾?S 4(Changes IX 英文摘 要 中山大学 硕士学位论文 datas with beforetreatment‘P 0(001:++P O(05 撑:compare rateof 4(The of aRerdifferentALSS:the effective comparismprognosis respective in is A、B mid-stagepatients group differencebetweentwo is of groupssignificant P 0(05 ， andlate-stagepatients in is is A、B group，itrespectively25(8, 8,31 、51(0, 24,47 ， there differencebetweentwo significant grouprP O(05 ( 1(After the rateoftotal bilirubin， the multipleregressionanalyzingrebounding effectivefactorsOilthe rateoftotalbilirubinweretreatment、 rebounding diagnosis( 2(Thereis rankcorrelationbetween rateoftotalbilirubinand positive rebounding the canbeestimated coefficient r is by prognosis，and O(324 P 0(05 (Prognosis inthe the rateoftotalbilirubin(The rateoftotalbilirubin rebounding rebounding cured inthe to or is 31(88___21(07,，and improved group departed、bridged liver ordied is45(17?22(65,( transplantationgroup 3(This indicatsthatthe alliance’Seffectof bilirubinis study removing therapeutic be better(Phsma continuoushemodiaf'dtmtionwouldsafer、more exchangeplus raise e朊ctjvefor syndrome(can treatinghepaticencephalopathy、hepatorenal survivalrateofliverfailureandisfitfor severe ofmiddle、late treatinghepatitis stage( words:Artificial rateoftotalbilirubin Key liver;Therapy;Rebounding X 硕士学位论文 中山大学 应用总胆红素反弹率评价人工肝疗效及预 后相关分析 言 第一章 前 肝脏对维持全身器官的稳定运行发挥着至关重要的作用。病毒、药物、毒素 所致的暴发性肝功能衰竭极易引发多器官功能紊乱。肝功能衰竭患者常发展为肝 性脑病，表现为认知功能障碍或神志改变。引起肝性脑病的确切原因尚不清楚， 迄今有多种论说，包括假性神经递质学说、氨基酸代谢不平衡学说、氨中毒学说 等。肝功能衰竭可并发急性肾功能衰竭，引起严重的电解质和酸碱平衡紊乱， 预后较差。随着肝脏合成功能的急剧下降，还可导致严重的凝血障碍。另外，由 于肝脏蛋白和补体的合成障碍，急性肝功能衰竭患者多处于免疫抑制状态，可导 致败血症等非常危险的并发症。 尽管监护技术和支持疗法的不断进步，肝功能衰竭患者经内科综合治疗病死 率仍高达60,,80,【”，其中?期肝性脑病患者的病死率高达90,,95,。 经内科综合治疗病情仍恶化的重型肝炎患者，需考虑进行紧急肝脏移植。目 前，肝移植手术已成为治疗不可逆的重型肝炎肝衰竭手段之一【2”，对急性肝功 能衰竭的疗效确切，病死率可降至20,。但供肝来源有限，手术费用昂贵，技 术复杂及需终身应用免疫抑制剂等原因大大限制了其在临床常规应用【4l，致使约 90,患者因在等待肝脏移植期间发展为不可逆性脑部损伤或多器官衰竭而死亡。 即使是接受了肝脏移植的患者，也可能因术前一般情况较差，同时合并有其他脏 器功能衰竭，使移植效果受到影响。 鉴于以上原因，有必要建立一种体外辅助装置来维持急性肝功能衰竭患者病 情的稳定，以降低患者在等待移植过程和移植后危险期中的死亡率。人工肝支持 liver 系统 artificial supportsystem，ALSS 能暂时替代肝脏解毒功能，清除体 内病理成份，改善内环境，为肝细胞再生和肝功能恢复创造条件，在内科综合治 中山大学 硕士学位论文 疗基础上加用人工肝治疗可提高疗效、降低病死率，为肝移植赢得时间，成为近 年来急、慢性肝功能衰竭重要治疗手段之一和研究热点。 自1956年Sorrention首次提出了“人工肝”的概念，人工肝历经半个世纪 的发展已得到了长足发展。人工肝研究是基于肝细胞的强大再生能力，通过一个 体外机械或理化装置，担负起暂时辅助或代替严重病变肝脏的功能，清除各种有 害物质，代偿肝脏的代谢、解毒功能，从而使肝细胞得以再生直至自体肝脏 恢复 或等待机会进行肝移植。由于肝脏功能复杂，目前的人工肝多数只能取代肝脏的 部分功能，因此又被称为人工肝支持系统，简称人工肝。 人工肝主要分为非生物型人工肝、生物型人工肝和组合人工肝。非生物型人 工肝指不包括生物部分 如活的细胞、组织和器官 构成的人工肝支持系统，主 要有血浆置换、血液透析、血液滤过、血液,血浆灌流、分子吸附循环系统等技 术。非生物型人工肝的功能以解毒为主，部分非生物型人工肝 如血浆置换 还 兼有补充体内需要物质作用。生物型人工肝的基本原理是将外源性肝细胞放置或 继续培养于生物反应器中，患者血液循环流经反应器，通过半透膜与培养的肝细 胞进行物质交换，因此可在血液净化的基础上，全面提供肝细胞功能支持【5lo虽 然生物型人工肝能够较好地代偿肝脏的部分生物功能，病人血液中大量毒性物质 仍难以在短时间内清除，这些毒性物质对生物反应器中的肝细胞造成损害。人们 随后发展了由非生物成分和生物成分组合构成的组合型人工肝，将非生物型人工 肝强大的解毒功能与生物型人工肝的生物合成转化等功能结合，是今后研究的重 要方向。生物型人工肝和混合型人工肝已在动物实验中取得一定疗效，并初步应 用于临床，但由于肝细胞来源及体外培养困难，目前仍难以在临床大规模应 用。 非生物型人工肝仍是当前人工肝支持系统治疗肝衰竭的主流技术。 重型肝炎肝功能衰竭，肝脏合成、代谢、解毒等诸多基本功能丧失，体内积 聚着大量大、中、小分子量的有毒物质， 如氨、硫醇、短链脂肪酸、酚、假性神 经递质、芳香氨基酸、胆红素、胆汁酸、 内毒素、细胞因子等，不同分子量的毒 素在体内分布不同，大分子毒素主要存在于血管内，中小分子毒素通过毛细血管 壁渗漏到血管外并在血管la步l"保持动态平衡。各种tlE牛物型人工肝脏在清除毒素 方面各有特点 见表1 中山大学 硕士学位论文 表1血液净化技术在治疗肝功能衰竭时可能清除的毒素 可清除的毒素 血液净化技术 血液透析 氨、假性神经递质、GABA 细胞因子 IU、ILl、TNF 、中分子物质 血液滤过 芳香族氨基酸、胆酸、胆红素、内毒素、 与内 血浆置换 毒素相关的物质 NO、细胞因子 、吲哚类、 硫醇、酚类、短链脂肪酸 胆酸、胆红素、细胞因子、硫醇、酚类 血流灌注 exchange，PE 是国内治疗重型肝炎肝衰竭使用最多的人 血浆置换 plasma 工肝支持方法，是一种非选择性地清除多种血浆毒素的方法，其原理是经过膜式 血浆分离器将患者血浆从全血中分离出来弃去，同时补充等量的新鲜冰冻血浆或 人血白蛋白等置换液，以清除患者体内各种代谢毒素和致病因子，从而达到治疗 目的。血浆置换可以清除患者体内中分子量以上有毒物质如内毒素、细胞因子、 胆红素、胆酸、过氧化脂质及多种血管活性物质，减轻了肝内炎症。与此同时， 作为置换的新鲜冰冻同型血浆补充了血浆蛋白、凝血因子、调理素等生物活性物 质，既可减轻水肿、出血，又可减少机体的感染机会，控制内毒素的产生，解除 其对肝细胞的毒性作用，有利于肝细胞再生和修复，较好的替代了肝脏某些功能 【6’”，适用于各种重型肝炎患者。由于其疗效肯定，操作简便，已成为非生物型 人工肝的基本方法。Aladag等[81应用以血浆置换为主的人工肝支持系统对12例 暴发性肝衰竭患者进行治疗，治疗组90天死亡率为8,，对照组为31,， 提示 人工肝支持治疗可提高肝衰竭患者存活率。 尽管通过血浆置换可使重型肝炎患者血浆成分的构成趋于正常，但对肌酐、 血氨等小分子物质清除作用不大。这是由于中小分子物质不像大分子有毒代谢产 物那样主要存在于血管内――可经血浆置换得到清除，而是通过毛细血管壁渗漏 到血管外并在血管内外保持动态平衡的，且随着血管内的相对分子量减少，其对 血管的通透性呈对数性增强，大量中、小分子的物质可逸出血管外，这使短时间 的血液净化难以很快清除此类物质191。此结果是，尽管已对那些暴发性肝功能衰 中山大学 硕士学位论文 竭深度昏迷的患者积极地给予了血浆置换治疗，但仍有少数患者出现脑水肿及肝 性脑病加重。另外，Sadahirollo】研究发现，在48例单独使用血浆置换治疗的患者 中，26(7,出现高钠血症、30(6,出现代谢性碱中毒、13(3,出现胶体渗透压明显 下降等副作用，上述副作用加重了肝性脑病的意识障碍。Yonekawa[11】发现，血 浆置换时所使用的新鲜血浆里含有大量的枸橼酸盐，高枸橼酸盐血症是高钠、低 钙血症和代谢性碱中毒的重要原因，并可加重肝损害。因此，单纯应用PE不太适 合于晚期慢性重型肝炎的治疗。 持续缓慢血液透析滤过 continuous 一半透膜 semipermeablemembrane 两侧溶液的溶质和水 溶剂 按浓度梯度 跨膜移动，从而达到动态平衡。在透析时，溶质和水分的转运主要是通过弥散和 超滤两种机制完成的，水及小分子物质如电解质、尿素、肌酐等含氮的废物可以 自由地通过半透膜扩散，而白细胞、血中蛋白、病毒及细菌不能通过半透膜的孔 径。血液滤过时，血浆的水分和溶质的转移与肾小球滤过相似:当血流通过一个 高通透性膜制成的滤过器时，加负压泵造成跨膜压使血流中水分和溶质以对流的 方式滤过，而等量与血液电解质浓度相同的替代液被补充――整个过程模拟 了肾 小球的滤过功能，与此同时，通过补充置换液，完成了肾小管部分功能。血液滤 过主要优点:对中分子毒物清除率较高，对与中分子毒物有关肝性脑病患者而言， 血液滤过优于血液透析;治疗肝一肾综合症的心血管稳定性较血液透析好;对高 容量性心衰和急性肺水肿救治方面优于血液透析;对尿毒症周围神经病变有一定 改善等。但血液滤过的缺点是对小分子物质的清除尤其对高钾血症的纠正不如血 液透析迅速。结合了血液透析、血液滤过的优点，互补了两者的缺点，持续缓慢 血液透析滤过装置的出现，在保持循环状态稳定的前提下，既可调节患者体内水 电解质平衡，又同时加强了中小分子毒物的清除。肝肾综合征是重症肝病患者在 无肾脏原发病变的情况下发生一种进行性功能性肾衰竭，常并发于重型肝炎和肝 硬化晚期。透析疗法可延长生存时问并可能使患者等到供肝。人工肝支持疗法不 但是治疗手段也是预防肝肾综合征的措旋【“】，在患者尿量尚正常时针对重度黄 疸行透析治疗有助于防止肝肾综合征的发生。胡肖兵I”J研究了CHDF在慢性乙 型肝炎重型晚期的治疗价值，发现CHDF技术在肝脏支持方面虽有一定作用，但 4 硕士学位论文 中山大学 效果不太令人满意，可在并发症的处理方面，则显示了其应用价值:对II。肝性 脑病的治疗、减轻脑水肿与对照组有显著差异;纠正了肾功能衰竭引起的水潴留、 电解质及酸碱平衡紊乱，清除体内分布容积大的中、小分子毒性物质等方面具有 肯定的治疗效果，部分治疗后缓解了肾功能衰竭或改善了肾功能;减轻了腹胀: 控制了液体平衡。 血浆置换、持续缓慢血液透析滤过两治疗方法各有利弊，为此，1992年日 治疗。CHDF治疗能提高患者短期生存率，对肝脏有一定的支持作用，对清除血 氨，缓解脑水肿、全身炎症反应综合征，改善肾功能，调整电解质及酸碱平衡， 提高晶体渗透压，治疗浮肿和腹胀，创造补液空间等方面具有较好的治疗效果， 同时保持血流动力学的稳定，具有较好的治疗安全性。通过与CHDF联合应用 可减轻PE治疗不良反应的发生110f”t，同时可通过超滤机制有效改善体液储留情 况，增加肝衰竭时中小分子毒物清除率，联合PE可清除大分子毒物、补充了血 浆蛋白、凝血因子、调理素等生物活性物质等优点，是近年来血液净化技术的新 进展。国内外学者应用这些方法治疗肝衰竭获得了较好的效果【15_191。1993年和 Hirasawallo】，对达到肝移植的肝衰竭危重病人，单纯血浆置换不能使患 者恢复清醒及存活，而PE联合CHDF治疗则可降低CIP、提高清醒率，病人最 终存活率达50,。中山大学附属第三医院感染科对2000年10月至2001年12 月期间住院的中晚期慢性重型肝炎进行分组研究【161，两组均采取基本相同的内科 综合治疗，治疗组在内科综合治疗基础上加用PE联合CHDF治疗，治疗组42 例患者中20例治愈或好转，6例经治疗后维持到接受肝移植手术，有效率61(9 ,，明显高于对照组，提示PE联合CHDF适合应用于中晚期慢性重型肝炎的治 疗。 肝功能衰竭，肝细胞大量坏死，肝细胞的摄取、转运、结合及排泄功能均受 到严重影响，体内积聚着大量有毒物质如氨、硫醇、短链脂肪酸、酚、假性神经 递质、芳香氨基酸、胆红素、胆汁酸、内毒素、细胞因子等，由于检测方法简单 成熟，血清胆红素水平常作为人工肝解毒功能的指标。但人工肝治疗对肝衰竭患 者只起暂时的辅助作用，为患者肝脏提供良好的内环境，患者的预后主要取决于 肝细胞再生能力，所以在临床上往往看到人工肝治疗后，短时间内血清胆红素水 中山大学 硕士学位论文 平较人工肝治疗后的水平有不同程度反弹。国内亦有学者啪’2?比较了分子吸附 再循环系统 MolecularAdsorbent 两人工肝治疗后血清胆红素的反弹率，提示了MARS治疗的优势。 鉴于血浆置换、持续缓慢血液透析滤过两者联合可以发挥互补优势，本课题 拟对不同方法人工肝治疗后总胆红素反弹率和各临床指标进行研究，观察治疗前 后临床症状、体征、血生化指标的变化，探讨血浆置换 PE 和持续缓慢血液 透析滤过 CliOF 联合方法治疗重型肝炎的疗效，为临床应用人工肝的选择提供 客观依据。 6 材料与方法 硕士学位论文 中山大学 第二章 材料与方法 2(1病例选择 2(1(1研究对象 随机抽取2002年1月至2005年12月期间在我科住院的慢性乙型肝衰竭 患者145例，按治疗方法的不同，分为血浆置换治疗 PE 为A组59例，血浆 置换联合持续缓慢血液透析滤过治疗 PE+CHDF 为B组86例，肝衰竭诊断符 合2005年肝衰竭的诊治指南。其中A组59例中重叠戊型肝炎3例，丁型肝炎1 例。B组86例中重叠甲型肝炎2例，戊型肝炎5例，治疗前两组在年龄、性别 构成、分期、并发症等方面可比性 见表2 。 表2 两组病例年龄、性别、分期及并发症情况 征 peritonitisPB;肝肾综合征: f肝性脑病hepaticencephalopathyHE;原发性腹膜炎primary hepatorenalsyndromeHRS 2(1(2试验纳入标准 符合2005年肝衰竭的诊治指南。 慢性肝衰竭是在慢性肝病、肝硬化基础上，肝功能进行性减退。其主要诊 3 血 2 肝性脑病: 断要点: 1 有腹水或其他门静脉高压表现; 清总胆红素 10talbilirubin，TB 51(3 activity，PTA ?40,。 4 有凝血功能障碍，凝血酶原活动度 prothrombin 7 中山大学 硕士学位论文 材料与方法 慢性肝衰竭早期:1 极度乏力，并有明显厌食、频繁呕吐、顽固性腹胀等 严重消化道症状;2 黄疸进行性加深， 血清总胆红素 171 umol,L或每天上 脑病及明显腹水。 慢性肝衰竭中期:在肝衰竭早期表现基础上，病情进一步发展，出现以下 两条之一者:1 出现II级或以下肝性脑病，和，或明显腹水;2 出血倾向明显， 20,?PTA 30,。 慢性肝衰竭晚期:在肝衰竭中期表现基础上，病情进一步加重，出现以下 三条之一者:1 有难治性并发症，如肝肾综合征、上消化道大出血、严重感染、 难以纠正的水电解质紊乱等;2 出现?级或以上肝性脑病;3 有严重出血倾向， 凝血酶原活动度PTA :20,。 所有患者血清ELISA法检测I-msAg均为阳性。 2(1(3试验排除标准 1 有严重的心、肺、脑、肾、血液系统疾病; 2 代谢性疾病、自身免疫性疾病及药物、酒精等引起的肝损害 ‘ 3 妊娠期重型肝炎: 4 资料不完整者。 2(2治疗方法 2(2(1内科综合治疗 入院后两组均予促肝细胞生长素、前列腺素El、茵栀黄等注射液静滴，补 充白蛋白、血浆、能量合剂，并针对肝性脑病、自发性腹膜炎等并发症进行积极 对症处理。 2(2(2人工肝治疗 所有病例均在内科综合治疗基础上加用人工肝治疗，A组在内科综合治疗 8 材料与方法 中山大学 硕士学位论文 的基础上应用血浆置换 PE 治疗，B组在内科综合治疗基础上应用PE联合 CHDF治疗。 2(2(2(1仪器 血浆置换 PE 仪:日产KM-8800血浆交换仪 持续缓慢血液透析滤过 omF3仪:日产JUN一500血液透析滤过仪 血浆分离器:日本Evacure-EC(4A(2(0M2 血液透析滤过器:美国Diafiltcr(D30(NR聚砜膜透滤器 血浆分离器、血液透析滤过器以及血液回流管等均为一次性使用 2(2(2(2药品准备 钠、鱼精蛋白、生理盐水、林格氏液、1(5,葡萄糖腹膜透析液 Baxter 、 血定安、 地塞米松、苯海拉明、10,葡萄糖酸钙、10,氯化钾等药物各若干及抢救用品1 套。 2(2(2(3操作方法 将血管通路及血浆分离器 行血液透析滤过时为透析器 安装于机器面板 上，应用内加肝素钠的生理盐水预冲管路，以充分清除血浆分离器 透析器 中 的残留气体。治疗时患者置于严格室内消毒和室温调控的人工肝室内，视病情给 予持续低,中流量吸氧和心电监护。 A组首次治疗前先用单针双腔导管或单针三腔导管在上肢肘静脉或下肢股 静脉建立通道，治疗时将血浆交换仪与患者导管接通，PE仪器应用日产KM-8800 血浆交换仪，血浆置换速度为lO,20ml,min，每次治疗时间3,6小时，置换入同 克。每次治疗结束后用肝素封闭留置下次再用，疗程结束拔管时常规做分泌液体 和导管的细菌培养。 B组治疗前静脉通道建立与A组相同，持续缓慢血液透析滤过技术使用日 产JUN(500血液透析滤过仪和D(30NR聚砜膜透滤器，联合治疗时出血腔端加用 三通管，并联血浆置换机，血浆置换 PE 方法同A组，持续缓慢血液透析滤 9 中山大学 硕士学位论文 材料与方法 过流速为1(2,1(6ml,kg,min,，透析液使用平衡盐液或Baxter1(5,葡萄糖腹膜透 析液，流速为10,20 ml,kg,h,补液使用平衡盐液，流速为6,15 tnl,kg,11，视病情需 要应用超滤者脱水速度1,4 ml,kg,h,每次治疗时间6,10小时。上述治疗前预防 性应用地塞米松2,5mg，苯海拉明10,20mg。治疗时根据血生化情况调整电解 质平衡，监测凝血酶原时问 prothrombin time，PT ，根据PT值调整肝素用量，密切观 察病情，实行心电监护，注意跨膜压和动静脉压值变化。 2(3检测及分析指标 所有病人的性别、年龄均为观察指标，入院后常规检测血生化、肝炎病毒 分型、血常规、凝血酶原时间 PT 、心电图和腹部B超等。每次人工肝治疗前 当日晨空腹 后 次日晨空腹 抽血检测生化全套、凝血酶原时间等指标，分 析术后总胆红素的清除率和反弹情况，B组同时观察术前后K、Na、Cr变化， 总胆红素清除率 Qb 【术前总胆红素 TBo (术后首次检查总胆红素 TBl 1 , Tao，术后总胆红素反弹率 Rtb 【术后第二次检查总胆红素 TB2 (术后首次 检查总胆红素 TBl 】,TBl，术后第二次检查与首次检查时间间隔亦为分析因素。 鉴于部分病人曾先后行多次人工肝治疗，本次研究只采用首次人工肝治疗前后相 关指标进行分析。 2(4疗效判断 观察病人在整个住院期间至出院时的病情转归，预后分为两个等级:1有效 组 包括治愈出院、好转出院，好转标准为乏力、纳差、腹胀、出血倾向、肝性 脑病等临床症状、体征不同程度好转; 肝功能检查明显好转 PTA在40,以 上，总胆红素下降超过50, 2无效组 包括过渡到接受肝移植、自动出 院、死亡 。 10 材料与方法 硕士学位论文 中山大学 2(5统计学方法 采用SPSSIO(0软件包进行处理，使用多因素多重回归分析，等级相关分析， 均数用t检验。P O(05为差异有显著性。 中山大学 硕士学位论文 结果 第三章帚二早 三直 结 果朱 3(1资料一般性描述 A组患者临床症状于治疗后均有不同程度的改善，乏力减轻，食欲增加，腹 胀有所缓解，精神好转，其中肝性脑病14例，治疗后神志转清、昏迷程度好转 9例，清醒率9,14例 64(2, 。B组患者治疗后精神好转，食欲增加，腹胀减轻， 其中肝性脑病35例，治疗后神志转清、昏迷程度好转29例，清醒率29, 35例 82(9, ，9例肝肾综合征，经治疗后6例肾功能恢复正常。 见表3 表3 A组与B组临床症状的改善 ‘A组3例并发肝肾综合症的慢性肝衰竭患者经单纯应用PE治疗后肾功能无变化。 3(2两组治疗前后总胆红素的变化 两组治疗前后总胆红素的变化见表4、5。对首次人工肝治疗后总胆红素反弹 率进行了多因素回归分析，考虑影响总胆红素反弹率因素有病人的性别、年龄、 治疗方法、术前的诊断 病情 、术后第二次检查与首次检查时间间隔。结果对 总胆红素反弹率有影响意义的因素为治疗方法 P O(05 、术前的诊断 病情 P O(05 ，两者偏回归系数B分别为一O(116、O(043。 硕士学位论文 结果 中山大学 表4 两组治疗前后总胆红素的变化 又?s 表5 两组治疗后总胆红素清除率、反弹率比较 趸?s , 治疗后总胆红素反弹率 治疗后总胆红素清除率 注:因为影响人二r 肝治疗后总胆红素反弹率的因素有治疗方法和术前病情，由表2可看出两 治疗组病情是不相当的，为了比较两种人工肝治疗方法疗效的差异，在联合治疗组诊断为慢 性重型肝炎并肝性脑病或肝肾综合征中各随机抽取相当病例，使两治疗组各诊断的构成比相 当 即病情相当 。 P O(416表示A组与B组治疗后总胆红素清除率比较差别无统计学意义。 P 0(001表示A组与B组治疗后总胆红素反弹率比较差别有统计学意义。 结果 中山大学 硕士学位论文 3(3总胆红素反弹率与预后的相关性 治疗后总胆红素反弹率与预后之间进行等级相关分析，两者有正相关性相关 系数为r 0(324 fP‘O(05 ，有效组病人人工肝治疗后总胆红素反弹率均值为31(88 ?21(07,，无效组病人人工肝治疗后总胆红素反弹率均值为45(17+22(65,。 3(4 PE+CHDF人工肝治疗对电解质的影响 联合方法人工肝治疗对电解质的影响见表6。鉴于血浆置换治疗主要清除大、 中分子物质，不能对血电解质进行调整，本研究只对联合治疗组治疗前后电解质 情况进行统计分析。 表6 PE+CHDF联合治疗对电解质影响曩4-s 注:与治疗前比较??P 0(001:”P《0(05。 3(5人工肝治疗后两组患者预后 中期患者A组28例、B组39例经治疗后有效例数分别为22例 78(6, 、 14 硕士学位论文 结果 中山大学 例、B组47例经治疗后有效例数分别为8例 25(8, 、24例 51(O, ，两组 有效率比较差别有统计学意义 P 0(05 。见表7 表7人工肝治疗后两组预后比较 注:A、B组比较+P 0(05。 中山大学 硕士学位论文 讨论 第四章 讨 论 重型肝炎是临床常见的危重症，病情凶险，发展快，并发症多。患者的肝脏 在短期内发生大块或亚大块坏死，肝细胞功能急剧减退可导致急性肝功能衰竭。 此时由于肝脏的解毒功能明显降低，导致大量的有毒物质在体内淤积，使肝脏受 损进一步加剧，并进而导致其它重要脏器功能衰竭和凝血障碍，在临床上病情呈 进行性加重，形成恶性循环，预后极差。鉴于上述情况，国内外学者研究探索用 人工肝辅助装置来暂时辅助或替代严重病变的肝脏，使患者过渡至肝细胞再 生而 康复，或为等待紧急肝移植患者提供围手术期的肝脏替代治疗K221成为必然的 选择，并已被证明是一种行之有效而经济安全的治疗手段。123--26】。我院于1998 年开展人工肝研究，先后引进了血浆置换 PE 、持续血液透析滤过 CHDF 等技术，本课题对血浆置换联合持续缓慢血液透析滤过、血浆置换两种方法治疗 后，总胆红素反弹率和各临床指标进行了研究，探讨了总胆红素反弹率的影响因 素，肯定了血浆置换和持续缓慢血液透析滤过联合应用的疗效，为临床应用人工 肝的选择提供客观依据。 4(1不同人工肝治疗方法对重肝肝衰竭临床症状的影响 重型肝炎不仅血液中大量毒素积聚，细胞和组织也存在诸多的代谢产物和炎 症介质p”，直接干扰细胞的功能和组织的修复。PE不仅可以补充血浆成分，同 时还可以清除中枢神经系统的储积毒性成份，CHDF是一种持续缓慢的治疗过程 [281,主要清除小、中分子物质和过多水分，有类似肾小球功能，对维持血液一组 织一组织间的中小分子物质平衡起到积极作用，暂时替代肾脏部分功能。PE联 合CHDF治疗重肝肝衰竭能有效清除有害细胞因子，如白细胞介素6 Interleukin一6，11-,-6 、肿瘤坏死因子 tumornecrosis factor,TNF-? 1291等，降低 16 讨论 硕士学位论文 中山大学 血氨，减轻脑水肿、降低颅内压，改善脑血流量，提高肝性脑病苏醒率[30’3”， 改善肾功能，有利于肝功能恢复。本研究探讨在综合治疗的基础上使用PE、PE 联合CHDF两种人工肝治疗方法对改善重肝肝衰竭患者临床症状的效果，结果 显示:A组患者临床症状于治疗后均有不同程度的改善，乏力、纳差减轻，腹胀 有所缓解，精神好转，其中肝性脑病14例，治疗后神志转清、昏迷程度好 转9 例，清醒率9,14例 64(2, 。B组患者治疗后精神好转、食欲增加，腹胀减轻， 其中肝性脑病35例，治疗后神志转清、昏迷程度好转29例，清醒率29,35 82(9, ， 9例肝肾综合征，经治疗后6例肾功能恢复正常。 4(2两组人工肝治疗前后总胆红素的变化 本研究对首次人工肝治疗后总胆红素反弹率进行了多因素回归分析，考虑影 响总胆红素反弹率因素有病人的性别、年龄、治疗方法、术前的诊断 病情 、 术后第二次检查与首次检查时间间隔。结果对总胆红素反弹率有影响意义的因素 为治疗方法 P o(05 、术前的诊断 病情 P O(05 ，两者偏回归系数B分别为一 O(116、0(043。在两治疗组病情相当的前提下，A组、B组治疗后总胆红素清除 学意义fP O(001 。结果提示血浆置换联合持续缓慢血液透析滤过人工肝治疗 与血浆置换治疗，两者首次治疗后总胆红素降低幅度相当的，但联合治疗可明显 减轻反跳，说明总胆红素清除效果更好。 血浆置换后，随着血管内的相对分子量减少，其对血管的通透性呈对数性 增强，大量中、小分子的物质可逸出血管外，PE对该类物质去除效果不理想， 联合应用血液透析滤过 CHDF 方法可加强对大、中、小分子量毒素的清除功 能，提高PE的疗效;同时持续血液透析滤过可有效调整体内水电解质的状 况， 维持血流动力学的稳定，更有利于血浆置换的进行。两者的结合互补互利，增强 了解毒功能，为肝细胞再生提供了更良好、稳定的内环境。 17 中山大学 硕士学位论文 4(3血总胆红素反弹率与预后的相关性 血清胆红素代谢在肝脏中进行，反映肝脏解毒功能，作为重型肝炎诊断的重 要指标，对预后有显著影响。重型肝炎患者因肝细胞严重坏死和损害，功能衰退， 肝细胞内胆汁分泌器发生代谢性损伤以及胆小管破裂或脱落分解及细胞阻 塞而 致胆红素淤积等因素，导致血清内直接胆红素、间接胆红素均增加。其浓度与肝 细胞坏死程度呈正比。人工肝脏是一个体外的机械或理化装置，担负着暂时辅助 严重病变肝脏的功能，清除各种有害物质，阻断恶性循环，为肝细胞的再生创造 了有利条件。随着人工肝的进行，内环境的改善，肝细胞不断再生，肝脏代谢、 合成、解毒功能的逐渐恢复，反映肝脏代谢、解毒功能的血清胆红素水平可呈下 降趋势，患者病情逐渐好转:反之，肝细胞不断大量坏死，血清总胆红素水平持 续上升，患者的预后较差。本研究对术后总胆红素反弹率与预后之间进行等级相 关分析，结果两者有正相关性相关系数为r 0(324 P 0(05 ，有效组病人人工肝 术后总胆红素反弹率均值为31(88___21(07,，无效组病人人工肝术后总胆红素反 弹率均值为45(17+22(65,，提示了人工肝术后总胆红素反弹率在45(17?22(65, 范围者，预后差、病死率高。 4(4 CHI F联合PE治疗对电解质的影响 重型肝炎患者由于肝脏功能严重受损，导致进食减少、恶心、呕吐、胃肠吸 收功能下降等影响了钾、钠、氯等电解质的摄入:醛固酮、抗利尿激素、前列腺 素的代谢异常、交感神经活性增高及低蛋白血症等导致或加重了水钠潴留:而肝 肾综合征的发生及治疗期间过度利尿、放腹水等亦加重了电解质紊乱，包括低钠、 低钾、低氯等电解质失衡。持续缓慢血液透析滤过所使用的透析液的化学成分类 似于人体血浆的化学成分，联合血浆置换治疗，在可清除患者体内的各种有害物 质如内毒素、炎症介质、胆红素等同时，也可减少单纯血浆置换治疗所导致的高 硕士学位论文 中山大学 钠血症、代谢性碱中毒和大量冰冻库存血浆导致的低钙血症等副作用，维持水、 电解质、酸碱平衡，调节血液渗透压，稳定内环境，补充血容量，从而减轻肾脏 的中毒性损害，改善肾脏血供，起到保护肾功能作用，延长生存时间并可能使患 者等到供肝。因肝衰竭患者肝脏的尿素生成减少，尿素氮升高易受饮食、消化道 出血影响(故本研究把肌酐作为反映肾功能的重要指标。B组患者经CHDF和 PE联合治疗后，血钾、血钠治疗前后有显著的调整，血肌酐治疗后亦有明显下 降，肾功能有明显好转。 4(5两种方法人工肝治疗后患者的预后 通过CHDF联合PE的治疗，更大程度的减少肝衰竭患者体内毒素、胆红素 等有害物质和稳定内环境，同时补充血浆、自蛋白和凝血因子等物质并提供肝脏 再生的各种有用的物质，有利于防止肝细胞进一步坏死，防止或减轻其他器官受 到损害，减少并发症的出现，促进肝细胞的再生。这更有利于提高肝衰竭患者的 生存率【32】。 本研究发现中期患者A组28例、B组39例经治疗后有效例数分别为22例 , ，两组有效率比较差别有统计学意义 P O(05 。结果提示PE+CHDF的非 生物型人工肝辅助装置可提高肝衰竭的生存率、适合应用于中晚期慢性重型肝炎 的治疗。 中山大学 硕士学位论文 第五章 结 论 5(1人工肝治疗后，对总胆红素反弹率有影响意义的因素为治疗方法、治疗前的 诊断 病情的轻中重 fP 0(05 。 5(2术后总胆红素反弹率与预后之间有正相关性，相关系数为r 0(324 P(c0(05 ， 可通过总胆红素反弹率评价病人的预后，人工肝术后总胆红素反弹率均值为 31(88___21(07,患者预后较好，人工肝术后总胆红素反弹率均值为45(17+ 22(65,患者预后较差、病死率高。 5(3本研究表明PE+CHDF清除胆红素效果更好。血浆置换联合持续血液透析滤 过治疗重型肝炎肝衰竭、肝性脑病、肝肾综合征安全有效，可提高肝衰竭 的生存率、适合应用于中晚期慢性重型肝炎的治疗。 参考文献 中山大学 硕士学位论文 参考文献 ofthefirst165 aLTheoutcome 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