口服避孕药物的发展历程

口服避孕药物的发展历程 一、 口服避孕药物的发展历程: 最早的人工合成雌激素出现于 1938 年，在德国首先通过天然的雌激素—雌二醇合成了乙炔 ,1，2,雌二醇和3-甲基炔雌醇甲醚。人工合成的雌激素首先于1940年用于临床治疗痛经。然而，这些药物并非在每个周期都能很好地抑制排卵，同时化学合成甾体激素的成本较高。而当时研究发现在妇女怀孕时卵巢黄体分泌的孕酮可以抑制排卵。科学家们从动物的卵巢中分离出了孕激素，并将 ,2,之应用在兔子身上，成功地抑制了排卵。1941 年美国化学家 Russell Marker 以从墨西哥薯蓣属植物中提取的薯蓣皂元作为性激素原料。1944年，Ehrenstein 合成第一个19去甲基甾体激素。 ,2,这一激素与孕激素结构相似，只是在19位上缺少一个甲基。1951年，科学家卡尔.杰拉西等人合成出一种名为“炔诺酮”的新孕激素，一年后，弗兰克.科尔顿又合成出炔诺酮的变体—异炔诺酮。1954年，由炔诺酮、异炔诺酮和炔雌醇甲醚组成的第一个短效口服避孕药，在动物试验中被 ,1,证明能够有效抑制排卵，从1956年开始临床试用并推广。1957 年 Pincus教授在北美的波多黎各对口服避孕药进行了首次的临床试验， 共对100例妇女进行观察，没有发现失败的案例。1960年6月第一个复方口服避孕药经美国食品与药物管理局 (FDA) 批准在美国上市， 其商品名为 Enovid210，含炔雌醇甲醚150微克，相当于105微克的炔雌醇，是目前所用口服避孕药的3-5倍;异炔诺酮9. 85毫克，相当于现在所用药物的5-10倍。 复方口服避孕药的发展 复方口服避孕药是雌、孕激素的复合剂。从复方口服避孕药上市的那一天起，其剂量和药物组成就在不断变化。由于高剂量的雌激素对人体有许多副反应，因此在维持避孕效能的基础上减少雌激素的含量，同时寻找更高选择性的孕激素一直为复方口服避孕药的发展趋势。 降低雌激素含量，减少风险:20世纪60年代最早报道，服用短效口服避孕药的人群中发生静 ,4,,5，6,脉血栓的个案，后来亦发现动脉血栓塞(心肌梗死、缺血性卒中)的个案。这些现象引起 ,4，7,了医学家们的重视，普遍认为与其所含高剂量的雌激素有关，因此将短效口服避孕药的雌激素量从150微克减少为100微克。20世纪70年代更将雌激素量减少为30或35微克，既保证极高的 ,4，8,避孕效果，又降低与之相关的风险性。 孕激素更新换代，提高效能:在减少雌激素剂量的同时，口服避孕药中所含的孕激素也发生了很大的变革。为了保持极高的避孕效果，减少对健康的不利因素，科学家研制出许多合成孕激素的新品种。随着合成孕激素不断地推陈出新，曾有“三代孕激素”的说法。第一代孕激素为炔诺酮 ,7，8,和甲地孕酮。但其缺点是对心血管有不利影响，有促进动脉硬化症的发展的危险。(在美国和 1 英国调查中发现，血浆高密度脂蛋白(HDL)降低与心血管系统疾病发生的增加有关;血浆中高HDL水平是减少心血管系统疾病发生的保护因素。早期的短效口服避孕药中所含的孕激素是19一去甲基睾化酮类衍化物，可降低高密度脂蛋白一胆固醇(HDL-C)，并认为这与其雄激素活性有关。凡降低HDL一C，使HDL一C与低密度脂蛋白-胆固醇(LDL一C)的比例下降的甾体药物。另外一些调查 ,4，9,发现在服用短效口服避孕药而且吸烟的人群中，心肌梗塞的发生率明显增加。)第二代为炔诺孕酮和左炔诺孕酮，炔诺孕酮的孕激素活性比炔诺酮强100倍，抗雌激素活性强10倍，左炔诺孕酮又比炔诺孕酮强1倍;第三代为地索高诺酮、孕二烯酮和诺孕酯。第三代孕激素相比以前的孕激素有更强的孕激素受体亲和力，因而抑制排卵的作用更强;而与性激素球蛋白结合能力弱，使血中游离睾酮减少，因而几乎无雄激素作用，蛋白同化作用弱，无雌激素活性，有抗雌激素作用;能够 ,10，11,提高血浆HDL水平。其他新型口服避孕药还有屈螺酮(drospirenone)，它是一种与传统孕激素结构不同的激素，结构类似于安体舒通，由于其结构类似安体舒通，生化特性在抗盐皮质激素 ,12,和抗雄激素作用方面类似于孕酮。 多相片的出现更符合周期节律:单相型口服避孕药中一个周期内药物含有的激素量相同，多相型口服避孕药是模拟正常月经周期雌、孕激素的变化，把一个周期中服用的药物分为两种剂量(两 ,13,相片)或三种剂量(三相片)，这样可以服药周期的总剂量下降，减少不良反应的发生，提高使用者的依从性。但其缺点是，多相型与单相型口服避孕药的副反应相似，因此，从卫生经济的角度 ,14,出发，使用多相型口服避孕药并没有很大的优势。 二、 复方口服避孕药安全性研究进展 从短效口服避孕药上市的那一天起，其安全性一直是医学家们关注的话题。有无数篇报道报告了与其相关的风险问题。其主要的风险性包括:静脉血栓，卒中，心肌梗死，肿瘤(乳腺癌、宫颈癌)的风险。 1 心血管方面的研究 1.1静脉血栓 ,15，16, 妇女如果不用口服短效避孕药，估计非致命的静脉血栓发生率 1/20000 — 1/9090 人年， ,17,妊娠妇女发生静脉栓塞的比例为 60/十万妇女年。外源性的雌激素摄入主要是增加凝血因子易促使血栓栓塞形成。大部分静脉栓塞并不是致命的，静脉栓塞最严重的后果是发生肺栓塞而死亡。发生静脉栓塞的妇女中，会有 10% 的病人出现肺栓塞。静脉栓塞的死亡率为: 1%-2% 。在深静脉 2 血栓的发病原因中，目前已知的是基因变异导致凝血因子 V(Leiden) 突变 有关。 凝血因子 ,18,,19,V(Leiden) 变异在白种人群中较高约为 5%，最高的是在希腊和南瑞典，发现人群种携带这种变异的基因的比例高达 15 %。而亚洲人和非洲人群中少见。 通过有关静脉血栓的系统回顾发现，如果妇女不携带 Leiden 突变的基因的妇女，口服短效避孕药，其发生 静脉血栓危险性增加 2 倍。如果携带突变的基因(包括纯合子及杂合子)的妇女口 ,20,服短效避孕药，其发生静脉血栓的危险性大大增加 。(见表一) ,20, 表一: 带有 Leiden 突变的基因的妇女与服用短效避孕药发生 静脉栓塞的情况 研究研究对发生静未发生静 RR (95%CI) 数量 象数量 脉栓塞 脉栓塞 2.0 (1.8 to , 服用 口服短效避孕药 7 2530 61 29 2.2) 携带 Leiden 变异突变基因 3.5 (2.5 to , 且未服用口服短效避孕药妇6 1617 19 6 4.9) 女 携带 Leiden 变异突变基因 6 1612 27 2 12 (7.9 to , 19) 且服用口服短效避孕药妇女 因此，国外提出需要在给妇女提供口服避孕药前进行筛查，筛查出带有凝血因子 V(Leiden) 变 ,21,异的妇女，以减少服药后静脉血栓发生的几率。但有家族静脉血栓史及本人静脉血栓者应作为 ,18，22,高危因素，不宜使用短效口服避孕药。总的说来，在健康妇女中服用短效口服避孕药会增加静脉栓塞的风险，但是从增加的绝对值来说，还是比较低的。相比于妊娠、大手术，服用短效口服 ,23,避孕药造成增加静脉栓塞的危险远远更低。 1.2 动脉疾病 包括卒中及心肌梗死。高血压与动脉疾病有关。在血压正常或轻度高血压的妇女中，服用短效 ,24,口服避孕药的，收缩压上升7-8mmHg，舒张压上升6mmHg，有统计学意义，但无临床重要性。血 3 ,4,压升高与药物中所含的孕激素种类和剂量有关，在停用药物后血压可以恢复正常。另外，吸烟、高脂血征(血浆总胆固醇 (TC) level>240 mg/dL)等也与动脉疾病的发生有关。 ? 卒中在年轻妇女中极为罕见 与之相关的病因包括高血压、糖尿病、吸烟等。卒中常被分为两类:局部缺血性或血栓性卒中，出血性卒中。大约 50%,70% 的卒中属于局部缺血性或血栓性卒,25,,5,,25，中。1962年报告了第一例使用口服避孕药的妇女发生卒中的案例， 其后又有多篇类似报道26，27,。对于短效口服避孕药是否会增加卒中的风险，一直以来存在许多争议。Baillargeon通过分 -2002年的相关文献，发现目前服用短效口服避孕药者，发生卒中的危险性增加OR=1.84[95%析1980 ,29,可信限 (CI) 为1.38,2.44] ;但是也有病例-对照研究，发现目前使用低剂量的口服避孕药者与未服用者相比，缺血性卒中并没有增加(OR=1.76; 95% CI为0.86,3.61; P=0.124)。如果短效避孕药中含有的雌激素小于50微克，那么服用含地索高诺酮或孕二烯酮的第三代避孕药与含 ,30,左炔诺孕酮和炔诺酮的短效避孕药相比，所引起的缺血性卒中的风险是相同的。但如果妇女有其他危险因素:高血压史、短暂脑缺血性现象、心肌梗塞史、糖尿病史、卒中家族史及重度吸烟史 ,31,(每天吸烟>20支)，那么服用口服避孕药后发生缺血性卒中的风险性将大大增加。 ,6,。不论是否服用 ? 心肌梗死 1963年，报道了第一例使用口服短效避孕药冠状动脉血栓者 短效避孕药，心肌梗死在育龄妇女中的发生是很罕见的。回顾研究发现吸烟是导致心肌梗死发生的最危险因素，吸烟者较未吸烟者心肌梗死发生率高8-13倍，远比其他导致心肌梗死发生的因素(如 ,32，33,高血压、糖尿病、肥胖、高脂血症及服用短效口服避孕药)的危险要高。多项研究发现目前 ,34,服用低剂量口服避孕药者，心肌梗死的风险增加2倍左右。如果该妇女有其他危险因素，如有高血压史者心肌梗塞的风险增6倍;目前吸烟者风险增加13倍;糖尿病患者风险增加17倍;高血 ,35,脂者风险增加24倍。Krattenmacher调查发现:不吸烟的妇女，如果没有其他心肌梗塞的高危 ,36,因素，服药期间能够监测血压，那么服用口服避孕药并不增加心肌梗塞的风险。健康又不吸烟的妇女如果使用口服避孕药，所导致的缺血性卒中、心肌梗死稍有增加。如果吸烟或者超过35岁 ,37,的妇女使用口服短效避孕药，所引起的心肌梗死、缺血性卒中风险明显增加。妇女在停止服用 ,38,口服避孕药后，发生静脉栓塞、心肌梗塞、缺血性卒中的风险会降低到正常水平。现代的口服避孕药对大部分妇女说来都是安全的。对于大部分的妇女，尤其是生活在孕产妇死亡率较高的发展中国家，怀孕和分娩的妇女发生心肌梗死危险要比服用口服避孕药的风险高得多。即使在孕产妇死亡率较低的国家，除了那些年龄较大且吸烟的妇女，或者有高血压的妇女，怀孕和分娩而发生心肌 ,39，40,梗死的危险也要比服用口服避孕药的风险高。 2 对肿瘤的影响 4 (1)乳腺癌 乳腺癌的病因至今不是很明确。可能与乳腺癌发病有关的因素包括:乳腺密度高、初潮早、绝经 ,41,晚、肥胖、乳腺癌家族史、携带BRCA1和BRCA2变异基因等。口服避孕药与乳腺癌的关系一直是备受争议的。乳腺癌的发生与性激素密切相关，口服避孕药对乳腺癌的影响，有大量的实验研究和临床试验资料。早期的高剂量口服避孕药可能增加乳腺癌的风险，但停用后此风险消失，与不服药妇女相似。而近年最新发表的研究表明，低剂量口服避孕药并不增加乳腺癌的风险。女性乳房自检和定期乳腺检查是预防乳腺癌的主要方式。与口服避孕药相比，生活习惯及遗传因素在致癌方面有更密切的关系。 (2)宫颈癌 根据WHO的统计，宫颈癌已成为威胁女性生命的第二号杀手。每年全世界有超过493，000名妇女患上宫颈癌，有超过273，000名妇女死于宫颈癌。宫颈癌的病因最主要的是HPV感染，在宫颈 ,46,癌患者中99%可查出HPV感染。对于雌孕激素在其中的作用，目前尚未有定论。多数学者认为，各种偏差和混淆因素，如性生活史、HPV感染、吸烟、产次和宫颈刮片检查频率等可能影响研究结果，导致估算致癌风险时的误差增大。一般认为现有资料尚不足以支持改变口服避孕药的使用常规。对于所有的妇女而言，降低宫颈癌风险的有效方法是定期进行宫颈细胞学检查，长期使用口服避孕药的妇女，每年做宫颈细胞学检查，同样可以降低宫颈癌风险，而不必停服避孕药。 3 短效口服避孕药的非避孕的益处: (1) 卵巢癌 ,49， 服用短效口服避孕药后(包括低剂量的短效口服避孕药)，可以减少一半妇女中发生卵巢癌50,。这种保护作用可以在服药后5年产生，并持续到停药后10-20年。对于有卵巢癌家族史或携带 ,51，52，53,有BRCA1 或 BRCA2基因变异的妇女，服用短效口服避孕药后也会有保护作用，作用的机理与药物抑制排卵有关。 (2) 子宫内膜癌 口服避孕药中低剂量的雌激素可抑制子宫内膜的过度增生，而高效孕激素可以使内膜转化，因而能够阻止子宫内膜的过度增生，并能使子宫内膜定期脱落、排出，从而达到保护内膜的作用。在使用短效口服避孕药1年后，就可以减少50%的子宫内膜癌，停药后保护作用也会延续较长的时间 5 ,54,。低剂量的短效口服避孕药，特别是运用第二代或第三代孕激素的避孕药，由于其所含的孕激 ,55,素具有更强的孕激素活性，因此对于减少子宫内膜癌也有很明显的作用。 (3) 痤 疮 随机、双盲的对照研究证明服用短效口服避孕药和安慰剂都能改善痤疮，但是服用短效口服避孕药组效果更好。短效口服避孕药改善痤疮的机理，被认为与之能够降低血浆中游离睾酮的浓度有,56,关。不同的孕激素的特性不同，可能在这方面的效果也不尽相同。随机对照研究比较了含有不同类型孕激素的短效口服避孕药，第三代孕激素由于其对雄激素受体几乎无亲和力，因而症状得到 ,57,改善明显。 (4) 月经失调 ,58, 随机、双盲的对照研究发现单相或多相低剂量的短效口服避孕药能够改善月经失调。短效 ,59，60,口服避孕药能够减少月经量，因此能够改善贫血。 综上所述对于大多数妇女说来，口服短效避孕药是安全而可靠的。只要掌握适应证，使用短效口服避孕药，对于保护妇女的生殖健康来说，利大于弊。 三、 口服避孕药在中国应用的现状 口服短效避孕药因其极高的避孕效果，在世界范围内广泛使用。根据2001年联合国公布的统计数据，全球口服短效避孕药使用者约8,170万人。但是从地域分布看，发达地区国家的使用率较高。其中现用率高的国家有:德国(58.6%)、荷兰(49.0%)、比利时(46.7%)。较高的发达国家有:澳大利亚(24.0%)、英国(23.0%)、美国(15.6%)。总的看，发达地区的现用率水平为17.3%，而欠发达地区仅为5.9%。即使在欠发达地区，各国的现用率也相差很大。其中，现用率较高的国家有:安哥拉(44.2%)、津巴布韦(35.5%)、摩洛哥(32.2%)、科威特(28.8%)等,62,。 中国的口服短效避孕药研究开始于20世纪60年代初，由国家科委会同卫生部、化工部，组织了化学、药理、毒理、临床的科学家和临床医生通力协作，仅用4年就研制出中国第一批口服短效避孕药，命名为一号避孕药(复方炔诺酮)和二号避孕药(复方甲地孕酮)。由于当时国外研制的口服短效避孕药剂量较大，副反应大。我国的医务人员坚持降低剂量的研究，从减半到减到1/4剂量，副反应明显减少，并在1967年以1/4剂量通过鉴定，在全国推广应用。中国口服短效避孕 6 ,61,药的研究开始比西方晚7-8年，但低剂量的出现却比国外产品早7-8年。根据我国开展的生育节育抽样调查显示:从20世纪60年代我国妇女逐渐使用口服避孕药，至20世纪70年代才呈规模性使用，但现用率一直较低。国家人口和生育委员会常规统计指标显示，自20世纪90年代以来，我国育龄妇女口服避孕药的现用率呈逐年下降的趋势。1990年我国口服避孕药的现用率为4.44%，2002年我国口服避孕药的现用率为1.83%。全国31个省市(不包括港、澳、台)，除海南、 ,63,贵州和陕西等省的现用率略有提高，其余28个省市的现用率呈逐年下降的趋势。说明我国口服避孕药现用率下降具有全国普遍性。各省的现用率间差别很大:其中现用率最高的是西藏自治区(27.46%)，青海省(5.79%)和宁夏回族自治区(5.60%)。刘云嵘分析:这与当地地广人稀，牧 ,64,民流动性强，难以为她们提供长效避孕措施有关。在直辖市中，上海市为5.21%，北京市为5.16%，天津市为3.28%，重庆市为1.37%。如果以全球欠发达地区已婚夫妇口服避孕药现用率5.9%作为参照，我国除西藏自治区外，其余30个省市的口服避孕药的现用率都低于此值。 造成中国妇女口服避孕药比较低的现用率，可能的原因包括: (1) 计划生育政策的影响 计划生育政策鼓励生育1个孩子的妇女使用宫内节育器，生育2个或2个以上的妇女采取绝育术。在这种政策的引导下，中国妇女大多数采取这两种长效避孕措施。根据国家计生委人口和计划生育统计数据，2002年中国妇女中采取绝育术的占35.99%，使用宫内节育器的占48.13%。 (2) 使用者的知识 口服避孕药在我国使用的时间已长达40年。但是使用者对其的了解还不够全面。有一项调查发现:很多妇女听说过口服避孕药，但是更多地知道其缺点，而对于其优点 ,65,了解地相对较少，显示出她们对副作用更关心。而在国际和平妇幼保健院对前来计划生育咨询的500名妇女调查发现:有60名妇女使用过口服避孕药，这其中有86.7%的妇女停用了口服避孕药，主要原因是担心其风险、副反应以及使用不方便;440名妇女从未使用过口服避孕药，这其中有7%的妇女曾经同医生讨论过使用口服避孕药，但最终没有使用的主要原因仍然是担心其风险、 ,66,副反应以及使用不方便。可见，使用者对于口服避孕药副作用及使用不便的担忧，影响了口服避孕药的推广使用。 (3) 服务提供者的知识和态度 避孕方法的使用与服务提供者的知识、推荐也有关。对国际和平妇幼保健院89名妇产科医生的调查发现:仅有11.2%的医生或其妻子使用过口服避孕药;58.4%的医生为对象开口服避孕药的频率小于1次/每周。可见，作为妇产科医生也不乐意使用或推荐使 7 用口服避孕药。他们认为口服避孕药最主要的优点是高度有效，21.3%医生认为其有风险，最多提到的风险是乳腺癌和静脉血栓，工作年限短的医生更多地提到风险。医生也担忧使用后的风险。 随着社会经济的发展，人们对于避孕方法选择越来越要求多元化。只有进一步加强科学研究，改变一些根深蒂固的观念，并建立相应的不良反应监测体系，才能使人们全面、正确地了解口服避孕药，从而深化避孕方法的知情选择。 本课重点: 1.口服避孕药的发展趋势目前主要是:哺乳期应用的甾体避孕药、抗孕激素甾体避孕药、干扰孕酮生物合成的甾体药物; 2.口服避孕药的安全性研究主要着眼于心血管、静脉血栓栓塞、卒中、肿瘤等各个方面; 3.中国妇女口服避孕药现用率下降具有全国普遍性，应进一步加强科学研究，更新观念，并建立相应的不良反应监测体系， 复方短效口服避孕药(简称口服避孕药，OCs)问世40多年来， 已发展到第三代口服避孕药，新一代口服避孕药含有低剂量雌激素和高效孕激素，如去氧孕烯(DSG)、孕二烯酮(GSD)和炔诺肟酯(NGM)。它们与孕酮受体亲和力高，孕激素效应强，无论从有效性、周期控制和副反应方面的观察，受试者都具有较好的可接受性。同时大量的观察与研究证明，口服避孕药除具有确切的避孕效果外，还具有对一些疾病的治疗作用，这与其作用机制有关。 复方短效口服避孕药由孕激素和雌激素配制而成的复合型口服避孕药，其剂型有糖衣片、纸型片及滴丸。研究认为其作用机制主要有以下几方面:? 抑制黄体生成素释放激素(LHRH)释放，无排卵前黄体生成素高峰，抑制排卵;? 改变宫颈粘液的粘稠度，增加精子游动阻力，阻止精卵结合;? 改变输卵管蠕动状态，影响同步性;? 改变子宫内膜形态和功能，抑制腺体发育，不利于受精卵着床。 1(功能失调性子宫出血 主要包括月经过多和月经不规则 ，其中经量过多为非常普遍的现象，约有 20% 的育龄期妇女有此经历。功能失调性子宫出血， 85% 属无排卵性功血，在青春期的少女与下丘脑,垂体,卵巢轴的反馈机制尚未成熟而引起的不排卵性月经周期有关;在围绝经期的妇女与卵巢的功能衰退有 8 关。无排卵性功血的临床表现为月经周期、月经量和月经期的紊乱。功血者大量出血时可发生失血性休克;长期反复月经过多，可导致慢性失血性贫血等。 1.1 急性止血 可先用高效孕激素止血，血止后减量，到维持量时可改用口服避孕药，每日 1 片，连用 20 天，停药后有撤药性出血，避免单用孕激素常有的点滴出血。也可以采用雌、孕激素联合法，以人工合成孕酮为主，联合应用少量雌激素，尤其是炔雌醇，可减少孕激素用量，并防止单用孕激素时出现的突破性出血，这就是直接用口服避孕药。如妈富隆，每次 1 片，每日 2 , 3 次，血止后减量，至每日 1 片，连用 20 天，停药后有撤药性出血。能够快速止血并且胃肠道反应轻，服用方法简便，容易接受。急性止血后，应继续做调整周期的治疗，即按常规服用口服避孕药 3 个周期，为 1 个疗程。 1.2 控制或延长周期 对于月经周期紊乱的病人，用口服避孕药调整月经周期是最理想的治疗方法。由于复方避孕药一般在停药后 2 , 5 天之内即会发生撤药性出血，具有良好的周期控制作用。对妈富隆研究的大样本、多中心试验，报道了 11605 例妇女，超过 69630 个周期，仅有 2.3 %的病人因为突破性出血而停止用药。现代人的生活节奏加快，有时由于工作需要或其他的特殊原因，需要将月经推迟。在用完 1 个周期的避孕药以后，可以不停药连续使用下 1 个周期的药，直到需要停药的时间为止，但一般的连续用药不宜超过 42 天，否则可能出现不规则的点滴出血。妈富隆可以连续用药 3 个周期停药。因为妈富隆中的雌激素水平很低，所以连续服用 3 个周期极少发生点滴出血。 1.3 减少经量 经量过多、经期过长的患者，连续服用 3 个周期口服避孕药，可以抑制子宫内膜增殖，使腺体提早分泌和衰竭，表现为内膜变薄，腺体数目少，腺管小而直，并很快萎缩退化，间质蜕膜样变。停药后经量少，子宫内膜剥脱完整，流血天数一般在 2 , 5 天以内，从而可以缩短经期，减少出血。采用周期性常规短效避孕药治疗 ，对治疗月经过多、过长和不规则出血 ，均较有效。在 Davis [1]等 的多中心、随机双盲对照研究中，试验组 70 例功血患者接受三相口 服避孕药，经 3 个周期的治疗后，功血的症状有明显改善。 2(原发性痛经 9 痛经是青春期少女最常见的一种症状 ，大约 60% 的少女有这些症状 ，还有 14% 的少女因痛经影响学习。生殖器官无器质性病变的痛经，其发生与月经时子宫内膜释放前列腺素( PGs )有关，已被证实痛经患者子宫内膜和月经血中 PGs 含量升高，尤其 PGF 2α 和 PGE 2 较正常妇女明显升高，且内膜中 PGF 2α 浓度越高，痛经也越严重。 PGs 大量产生的必要条件，是子宫内膜顺序地接受雌激素和孕酮的作用，子宫内膜 PG 浓度分泌期较增生期为高。无排卵周期的子宫内膜因无孕酮作用，所含 PG 浓度甚低，一般不发生痛经。故口服避孕药一方面抑制子宫内膜生长，使月经量减少;一方面抑制排卵，缺乏周期性的内源性雌孕激素变化，从而使月经血 PGs 浓度降低。用于痛经妇女，疗效达 90% 以上。 [2] 在 Davis 等 的随机双盲对照试验中， 76 例年龄 ?19 岁，患有中度至重度痛经的青春 期少女，被随机分为两组，试验组接受 3 个月的口服避孕药治疗( 100 μ g 左 炔诺孕酮 / 20 μ g 炔雌醇)，对照组服用安慰剂。结果显示，试验组与对照组比较，痛经症状有明显缓解。 3(经前期紧张综合征 口服避孕药可以改善许多与月经周期相关的症状 ，包括经前期的头痛、情绪改变(抑郁、易怒、易激动、焦虑等)、乳胀、腹胀和水肿等。月经周期中雌二醇和孕酮水平的变化会引发这些症状，服用单相口服避孕药的女性，由于排卵被抑制，在整个月经周期中激素水平均相对稳定于低水平，神经递质和前列腺素水平降低，减少水钠潴留，从而可以减少或避免上述这些症状的发生。因此，停药后的“月经”就没有特别的不适。由于口服避孕药价格便宜 ，有效缓解症状，并具有避孕效果 ，所以易为妇女所接受。 需要注意的是 ，对多数经前期紧张综合征的妇女应用改变生活方式或者服用口服避孕药具有临床疗效，但对某些妇女的效果并不明显。 4(子宫内膜异位症 当具有生长功能的子宫内膜组织出现在子宫腔以外的部位均称子宫内膜异位症。当子宫内膜组织出现在子宫肌层时称子宫腺肌病。主要病理变化为异位内膜组织随卵巢激素的变化而发生周期性出血，伴有周围纤维组织增生和粘连形成。短效口服避孕药，适用于有痛经症状，但暂无生育要求的轻度子宫内膜异位症患者。连续周期服用，不但可抑制排卵起到避孕作用，且可使子宫内膜和异位内膜萎缩，导致痛经缓解和经量减少，并可因此而避免经血及脱落的子宫内膜经输卵管逆流及种 [3]植腹膜的可能。 Meresman 等 通过对内异症和正常对照各 13 例的子宫内膜活检标本观察到， 10 口服避孕药通过控制 Bcl-2 等调节基因的表达，加速子宫内膜细胞的凋亡，进而明显地抑制异位子宫内膜细胞增殖。 常用治疗方法有 3 种 :(1) 选择新一代孕激素作用较强的口服避孕药 ，如妈富隆等，按常规方法服用，连续 2 , 3 个周期。 (2) 在使用促性腺激素释放激素类似物治疗 3 , 6 个月后使用口服避孕药。 (3) 连续使用 3 相片治疗 3 或 4 个周期来减少撤退性出血的频率。这种方法将每年的月经来潮减少到 3 , 4 次 ，由此减少了子宫内膜以及异位的内膜脱落的可能性 ，从而降低痛经的发生频率。国内有临床试验证实，口服避孕药 1 号，自月经期第 5 日开始，每晚 1 片，连服 22 天;配伍口服消炎痛，自月经期第 1 天开始，每日 3 次，每次 1 , 2 片( 25mg/ 片)， [4]连服 5 日。持续 1 年，对治疗子宫腺肌病的严重痛经有效 。 总而言之 ，与其他治疗方案比较， GnRHa 、达那唑、孕三烯酮等方案均只能短期使用，而口服避孕药为缓解子宫内膜异位症的症状提供了一种可长期使用的治疗选择，妇女的接受度较好。 5(高雄激素性疾病 雄激素是女性生殖功能中一种非常重要的激素，它是卵泡合成雌激素的前体，不可或缺。但当雄激素过多时，则引起痤疮、多毛、月经过少，甚至闭经而影响生殖功能，此外尚与肥胖、糖代谢和脂代谢障碍有关。妇女的高雄激素血症主要为卵巢和肾上腺病变，外源性的雄激素或具雄激素作用的药物引起的较少见，常为医源性。多毛也可能由于靶器官局部雄激素异常所致。口服避孕药，以较合适的雌孕激素复方，其作用为抑制下丘脑,垂体,卵巢轴，减少卵巢睾酮、雄烯二酮的分泌，且增加性激素结合球蛋白的水平。既减少了循环中雄激素的水平，又降低了血液中具生物活性的游离睾酮的水平。此外尚可使肾上腺分泌的雄激素降低 20% , 30% ，以及轻度抑制 5 α - 还原酶 [5]和雄激素受体的作用 。 5.1 多囊卵巢综合征( PCOS ) 主要表现为闭经、不育、多毛和肥胖，其临床特征是高雄激素和慢性无排卵。新一代口服避孕药为较理想的制剂，其有效的药理作用为，抑制促性腺激素分泌，降低 LH 水平;卵巢功能抑制，从而使泡膜细胞合成的雄激素下降;雌、孕激素的连续联合使用，能够防止子宫内膜增生过长，可保持周期性“月经”，停药后可能恢复排卵与妊娠。实验证明妈富隆是治疗多囊卵巢综合征的有效药物 ，可明显降低 L H 及 A 、 T 水平 ，改善其内分泌紊乱。此外达英 -35 (为炔雌醇和环丙 11 孕酮的复合制剂)，因环丙孕酮具有明显的抗雄激素作用，资料显示也有用于治疗 PCOS 的作用 [6] 。 5.2 痤疮和多毛 主要系雄激素升高，游离睾酮升高所致，也可能由于靶器官局部雄激素异常。故针对降低血循环中雄激素和游离睾酮水平进行治疗。用妈富隆、达英 -35 治疗痤疮、多毛，能抑制垂体 LH 的分泌，使血雄激素分泌降低，其中雌激素还能增加性激素结合球蛋白的水平，使游离雄激素水平减 [7][8]少 。在 Batukan 等 的研究中发现， 3mg 炔诺孕酮 /30mg 炔雌醇的复方口服避孕药持续治疗 12 个周期能明显改善患者的多毛症状，尤其以胸腹部的效果最为显著。复方口服避孕药也可能通过抑制细胞色素 P 450 ( P 450C ) 17 α - 羟化酶而减少肾上腺来源的雄激素。 6 (在辅助生育技术中的应用 近年来，人类辅助生育技术已成为治疗不孕症的重要手段。口服避孕药对下丘脑 - 垂体的降调节作用，对子宫内膜的保护作用，以及上述一些妇科疾病的治疗作用，作为辅助生育技术进入治疗周期前的预处理有其独到之处，有益于控制性促排卵的成功、降低周期取消率 ，提高妊娠率。已经得到越来越广的临床应用。 具体方案是超促排卵前，常规使用口服避孕药 2 , 3 个周期。其后 ，待月经来潮后第 2 , 3 天开始应用促性腺激素刺激。在对无排卵不孕病人的治疗中， 氯米芬是促排卵的一线药物，有部分病人即使增大剂量仍然无效。采用口服炔雌醇环丙孕酮片或妈富隆 2 ,3 个周期后再使用氯米芬的方法， 应用于氯米芬多次促排卵失败的病人， 取得了很好的促排卵效果。 7 (降低妇科恶性肿瘤的发生率 大量的临床研究证实，口服避孕药对上皮性卵巢恶性肿瘤和子宫内膜癌有保护作用，可以使危险性减低近一半，即使停药仍有保护作用。 2005 年 7 月 29 日，世界卫生组织 (WHO) 下属国际 12 癌症研究署 (IARC) 的一个专题工作组发布 IARC 第 167 号公告，认为复方口服避孕药可以改变女性数种常见肿瘤的发病危险，包括降低子宫内膜癌和卵巢癌危险。 口服避孕药通过以下两个机 [9]制:抑制排卵和降低血清促性腺激素水平，对防止上皮性卵巢癌起保护性作用 。低剂量的雌激素可以避免子宫内膜的过度增生，孕激素可以使内膜转化，也阻止子宫内膜的过度增生，从而达到保护内膜，减少子宫内膜癌危险之目的。 8 (饮食、营养不良或运动诱发的闭经 常见于有饮食紊乱、营养不良或从事耐力性运动的人，如从事田径、体操的运动员以及练芭蕾舞的少女。这部分人常常有雌激素不足的闭经症状，对于上述情况在调整生活习惯，增加营养和体重的同时，还需要激素补充治疗。口服避孕药就是连续联合补充雌孕激素的制剂，适合用于这些女 性。 口服避孕药作为连续联合补充雌孕激素的制剂，也适用于其他任何需要激素补充治疗的情况，如卵巢功能低下、年轻的切除双侧卵巢的患者或是癌症放射疗法后卵巢功能衰竭的患者。 9 (盆腔炎 由于口服避孕药的作用可以使卵巢功能静止，性激素的生理周期变化消失，雌孕激素均相对稳定于低水平。因此，盆腔充血得以缓解，可减轻盆腔炎的严重程度。口服避孕药还使得宫颈粘液变得粘稠，不利于精子通过，也不利于病原体通过，可以减少上行感染。世界卫生组织建议适用于感染性流产后，既落实了流产后避孕服务，又有利于控制盆腔感染。 综上所述，口服避孕药是一种非常好的避孕方法，而且 还有避孕以外的用途 ，有益于妇女的生殖健康 。全世界每天约有 100,000,000 妇女在服用，但是，在中国只有约 2% 的育龄妇女在服用。其实，低剂量的口服避孕药，自 1967 年就已经在我国应用，就是避孕 1 号和 2 号，近年来又从国外引进一些更新的产品。换言之，我国妇女比国外的妇女幸运，服用的都是低剂量的口服避孕药，没有接触到高剂量口服避孕药的风险。我们应当认识到，中国并不缺乏 优质口服避孕药，我们缺乏的是对口服避孕药的正确认识，需要的是消除偏见。 对于健康女性，使用 OC 避孕的利远远大于 弊。医生们在处方避孕药前应做详细咨询，帮助患者解除对口服避孕药的顾虑。 13 现今，关于使用口服避孕药的长期 ( 超过 10 年以上 ) 安全性报道甚少。因而 ，有关口服避孕药对某些妇科疾病的治疗作用和用药时间、用药年龄等方面的问题有待于进一步继续深入探讨。 本课重点: 口服避孕药除具有确切的避孕效果外，还对功能失调性子宫出血，原发性痛经，经前期紧张综合征，子宫内膜异位症，高雄激素性疾病，降低妇科恶性肿瘤的发生率，饮食、营养不良或运动诱发的闭经，盆腔炎的治疗，以及在辅助生育技术中拥有较广的应用。 自从 1956 年口服激素类避孕药诞生以来，在计划生育及疾病治疗方面取得了令人瞩目的成就。口服避孕药的不断革新改进，以及临床应用经验的积累，改变了人们对于避孕药会导致妇女内分泌紊乱的成见，使避孕药的临床应用进入了一个新的阶段。口服避孕药长期服用的安全性，包括与癌症的关系，一直受到医务工作者和广大育龄妇女的关注。 2005 年 7 月 29 日，世界卫生组织 (WHO) 下属国际癌症研究署 (IARC) 的一个专题工作组发布 IARC 第 167 号公告，宣称复方口服避孕药可以改变女性数种常见肿瘤的发病危险 —— 增加宫颈癌、乳腺癌和肝癌危险，降低子宫内膜癌和卵巢癌危险。以下我们讨论一些近阶段的研究进展: 1. 口服避孕药与宫颈癌 宫颈癌是目前我国女性生殖器官肿瘤中最常见，发病率最高的恶性肿瘤，每年有新发病例13万，发病通常在35岁以后，高峰年龄在45,49岁之间。亚、非、拉丁美洲国家终生罹患率是5%，北美和欧洲则为1%[1]。对于宫颈癌的病因目前尚不明了，已知并达成一致的看法是与性生活史和人乳头瘤病毒(HPV)感染有明确的相关性。对于雌孕激素在其中的作用，目前尚未有定论。多数学者认为，各种偏差和混淆因素，如性生活史、HPV感染、吸烟、产次和宫颈刮片检查频率等可能影响研究结果，导致估算致癌风险时的误差增大。2000年Shulman[2]等的报告认为在排除了性伴侣数、定期宫颈细胞学检查、避孕套等因素后，服用口服避孕药5年或以上者与不服药者比较，宫颈上皮发生异常和原位癌的危险性增加一倍，而5年以下者不增加风险。2004年Silins等的病例对照研究则认为，口服避孕药并非宫颈癌的危险因子，OR=0.04(CI 95%，0.2,1.1)，对宫颈癌的保护因素是宫颈细胞学检查，如果5年内有3次以上宫颈细胞学检查，宫颈癌的风险OR=0.07(CI95%，0.03,0.19)[3]。同时，口服避孕药是否具有促进已知致癌因素的作用也被关注着。病例对照研究显示，宫颈癌患者中66%,99%有HPV感染。美国威斯康星州立大学医学院的一项动物实验，发现在HPV转基因小鼠模型中，雌激素对宫颈癌的发生发展有促进作用，而且所给予的雌激 14 素的品质和剂量与肿瘤的发生率也存在相关关系[4]。2002年世界卫生组织(WHO)的国际癌症研究署(IARC)在太平洋，南美，欧洲的8个国家的HPV感染妇女所作的一项调查研究显示，HPV感染的妇女，使用口服避孕药5,9年，发展为宫颈癌的可能性是不用药妇女的3倍[1]，这项结果说明对于HPV感染人群，长期使用口服避孕药有增加宫颈癌风险的作用。 总之，一般认为现有资料尚不足以支持改变口服避孕药的使用常规。对于所有的妇女而言，降低宫颈癌风险的有效方法是定期进行宫颈细胞学检查，长期使用口服避孕药的妇女，每年做宫颈细 胞学检查，同样可以降低宫颈癌风险，而不必停服避孕药。 2 (口服避孕药与卵巢癌 卵巢癌一般没有明显临床症状，发现时间的延误使卵巢癌成为最致命的妇科恶性肿瘤。口服避孕药已被公认有着防止卵巢癌发生的作用，病例对照研究显示，曾经服用口服避孕药者卵巢癌的总体保护率接近30%，且这种保护作用随服用时间递增而增加[5]。口服避孕药主要通过抑制排卵和降低血清促性腺激素水平，减少卵巢上皮损伤，对防止上皮性卵巢癌起保护性作用[5]。 孕激素能够阻碍卵巢癌的发展，与怀孕水平相当的孕激素还能有效地促进卵巢上皮细胞和卵巢癌细胞的凋亡，以减少日后的细胞恶变，这种保护作用可以持续10年甚至更长，也被称为“蜕皮”(exfoliate)理论[7]。Gwinn等的对照试验结果认为妊娠、哺乳、服用口服避孕药均有降低卵巢癌风险的作用。Shulman等也提出服用避孕药者卵巢癌的风险降低10%,60%，这种作用随服药时间的增长而增加，停药后此作用仍能维持10年以上[2]。 3 (口服避孕药与子宫内膜癌 研究一致认为，口服避孕药对子宫内膜癌具有保护作用，而且对未产妇女的作用更显著。服 ;服药8年，RR=0.36;服药12年，RR=0.30。这些数据提示两药4年，相对患病风险率RR=0.49 点信息，口服避孕药能够降低子宫内膜癌的患病率;这种作用随服药时间增加而增长。停用后还有5年,10年的保护作用[2]。口服避孕药中低剂量的雌激素可以避免子宫内膜的过度增生，高效孕激素可以使内膜转化，因而能够阻止子宫内膜的过度增生，并能使子宫内膜定期脱落、排出，从而达到保护内膜的作用。 4 (口服避孕药与乳腺癌 15 乳腺癌的发生与性激素密切相关，口服避孕药对乳腺癌的影响，有大量的实验研究和临床试验资料。早期的高剂量口服避孕药可能增加乳腺癌的风险，但停用后此风险消失，与不服药妇女相似。而近年最新发表的研究表明，低剂量口服避孕药并不增加乳腺癌的风险。Walnut Creek的研究则提示这之间没有关联，此项研究是以已婚妇女为对象展开的。但从80年代开始，口服避孕药的使用人群走向低龄化，White等的病例对照研究提示，服用口服避孕药10年以上可能轻微增加乳腺癌的风险，RR=1.3(CI95%，0.9-1.9)，小于35岁组的OR=1.7(CI95%，0.9-3.1)[8]。Dawn等在调整生育史、月经史、吸烟教育等影响因素后，发现在1944年至1952年诊断的乳腺癌患者的姐妹或女儿中，使用口服避孕药时发生乳腺癌的危险明显增加(RR=3.3;95%CI，1.6-6.7);而在孙女，侄女中不增加风险(RR=1.2;95%CI， 0.8-2.0);其他女性亲属中这种风险也不存在(RR=1.2;95%CI，0.8-1.9)[9]。虽然此研究统计时间距今已有数十年，也未分析避孕药的种类，但已经明确口服避孕药使用期限、首次使用口服避孕药时的年龄、口服避孕药的种类等因素不影响乳腺癌发生的危险。 与预防宫颈癌一样，女性乳房自检和定期乳腺检查是预防乳腺癌的主要方式。与口服避孕药相比，生活习惯及遗传因素在致癌方面有更密切的关系。 5 (口服避孕药与肝癌 以往的病例对照研究认为长期使用高剂量口服避孕药会增加肝癌发生的危险，服药,8年的相对危险度为4.4，当排除乙型肝炎病毒感染后，相对危险度增至7.2，但短期服药不增加肝细胞癌的发病率。80年代末，WHO来自8个发展中国家的资料显示，口服避孕药使用不会增加肝癌发生的危险性(RR=0.7，95%CI，0.4,1.2);随着口服避孕药使用期限的延长也不会增加肝癌发生的危险趋势。90年代末，在欧洲6国进行的大规模多中心病例对照研究，也未发现口服避孕药使用与原发性肝癌之间有明显关系(RR=0.8，95%CI，0.5,1.0)。研究有两点局限:发达国家肝癌发生率很低，易产生“临界统计学意义”现象;发展中国家未考虑乙肝病毒(HBV)感染及其他危险因素，如酒精、吸烟和多次分娩等。肝癌的危险因素是肝硬化和病毒性肝炎，因此，有乙肝、丙肝史或肝脏功能异常者应在服药期间定期检查肝功能，确保在肝功能正常情况下使用口服避孕药。 总之，口服避孕药对妇女常见癌症总的影响是:降低的风险大于增加的风险。实际上，长期服药可能增加宫颈癌和肝癌危险，但可以预防和避免发生;可能并不增加乳腺癌危险，肯定能够降低子宫内膜癌和卵巢癌危险。事实上至今癌症的病因尚不明确，已知改变生活方式可降低 1/3 的癌症发生。而且，癌症较多见于 40 岁以后的女性，服用口服避孕药的妇女多数小于 35 岁，属于 16 癌症的低危人群。口服避孕药能有效地减少非意愿妊娠，是安全和高效的。对于健康女性，使用口服避孕药的利远远大于弊。 本课重点: 1. 与OC使用密切相关的有5种常见的恶性肿瘤:卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、乳腺癌、肝癌; 2. OC使用者在使用过程中会增加或者减少引发上述恶性肿瘤的几率; 3. 需要关注OC长期使用的安全性。 我们知道，口服避孕药除了有调节生育的功能外，还有许多其他 明确的益处 (比如让月经变得更 [1] ) 这些规律，减少铁的丢失，降低功能性卵巢囊肿的发生率，减少乳房良性疾病的发生等。 正性的副作用显然是对提高妇女的生活质量有益的。但是，随着生活水平的提高，人们也开始关心口服避孕药与心理健康的关系。无疑，它可以减少妇女对意外怀孕的恐惧，从而降低心理压力、提高性生活质量，这可能是口服避孕药改善心理健康的一个关键因素。但是，也有报道显示口服避孕 [2,3]药对心理和生理有一些副作用，比如可能引起焦虑、情绪低落和性欲降低等 。 女性体内激素的周期性变化肯定与其情绪变化是有关的，临床上经前紧张综合症与围绝经期妇女情绪的不稳定都支持这一点。在早期口服避孕药的使用过程中，大量数据也显示它们能引起几种心理作用，但其中大部分的报道并没有区分各种复合口服避孕药中，是雌激素还是孕激素与之有关 [4] 。尽管一些研究显示复合口服避孕药在精神方面的作用主要与其孕激素成分有关， 大部分的报 [5]道还是支持雌激素与之相关 。在这些早期研究中，绝大部分报道了服用口服避孕药者的心理副 [3]作用如情绪低落、性机能降低等的发生率很高，为 5 %, 40 % 。随着低剂量口服避孕药的出现，情绪改变副作用的发生率在初始的使用者和对照组(不使用 OC 的人群)之间没有显著差别;在从另一种口服避孕药切换到低剂量口服避孕药的人群中，一开始不良情绪有所增加，但随着时间的推 [6]移，情绪有所改善 。对于 服用口服避孕药，可能导致性欲减低的问题。一些基于美国进入性功能障碍的妇女的研究认为:也许和药物对睾酮的抑止有关。服用避孕药的妇女， SHBG 的水平比从未使用者显著升高，甚至可以持续到停药 6 个月以后。对研究的质量和精确性尚难以评论。 下面选用的这篇文章论述了低剂量的口服避孕药与患者情绪的关系。他们选用了含 20 μ g 雌二醇和 150 μ g 去氧孕烯的低剂量单相口服避孕药(美欣乐， NV Organon ，荷兰)来研究口服 17 避孕药对生活质量影响的原因。大规模临床研究已经证实这是一种可以有效抑制卵泡发育和排卵的 [8,9]可靠口服避孕药 。美欣乐的珍珠指数和周期控制作用与其他避孕药相似。因为雌激素含量低， [10]雌激素相关的主观副作用极少，而且它对碳水化合物和脂蛋白代谢的影响最小 。 这项研究是用来确定首次服用口服避孕药妇女对这种药的耐受性，评估服用这种药患者的满意度和生活质量。 试验对象和方法 这是一项招募了? 600 名首次服用避孕药妇女的多中心、开放研究。排除 标准为:贫血、血栓、严重糖尿病、严重高血压、肝功能不全、激素依赖性肿瘤和妊娠。小于 35 岁的肥胖和吸烟者可入选此试验。记录其它可能的危险因素，如酗酒或静脉曲张等。 患者服用含 20 mc g 雌二醇和 150 mc g 去氧孕烯的口服避孕药 ? 4 个月。 由于研究方法是自身前后的对照，而不是随机双盲对照，结果的可靠性仍需证实。 记录服药前妇女的月经史。此外，体重、血压、心血管疾病的已知危险因素(如肥胖、吸烟、 [10]酗酒等)、伴随服药物等都有记录。生活质量的评估使用自管式的详细问卷(见表 1) 。在接下来四个月的检查中再次记录被研究者的月经周期长短、月经持续时间、体重和血压，再完成一份 Q-LES-Q 。服用口服避孕药期间的任何副作用也记录下来。 图 1. 生活质量和满意度调查问卷 (Q-LES-Q)* 身体健康 ? 情绪 ? 工作 / 学习 ? 家庭活动 ? 与工作 / 学习中朋友和同事的关系 ? 家庭关系 ? 闲暇时间的活动 ( 运动，爱好 )? 日常生活中的作用能力 ? 性生活 ? 18 居住环境 ? 对工作和业余爱好能力的看法 ? 对健康的总体感觉 ? 说明:问卷由 13 个问题组成，每个问题的分数为 1 , 5 分(非常不满意，不满意，基本满意，满意，非常满意)， 总分为 13 , 65 分。 统计学分析 以治疗目的为基础，选择了一个探测性的统计分析方法。本研究中以病例报告形式收集的全部数据，采用描述性分析。 结果 从 1997 年 1 月到 1998 年 5 月，共有 614 位患者由 102 位门诊妇产科医生选取参加了研究。患者的平均年龄为 22.5 ? 6.7 岁，平均月经周期为 30.4 ? 9.9 天，平均月经持续时间为 5.4 ? 1.3 天。这些妇女中有 9 %肥胖、 37 %吸烟、 1% 酗酒、 5 %有其它服用口服避孕药的危险因素，其中普遍有静脉曲张。 追踪检查在 126 天过了一半之后做，研究计划中随访定于治疗的第四个月。 10 位病人没有参加随访，退出率为 1.6 %。 到追踪检查时平均的月经周期长度减为 27.5 ? 1.7 天 (p<0.001) ，平均月经持续时间明显降低至 4.1 ? 1.1 天 (p<0.001) 。服用口服避孕药对血压和体重的影响没有统计学意义。 图 1 显示了生活质量的改变，分数从 1 (非常不满意)到 5 (非常满意)。总分从 13 到 65 ，分数越低，满意度越差。服用 4 个月的口服避孕药以后总的生活质量的分数从 52.5 ? 7.0 变为 53.9 ? 6.8 ，有所上升 (p<0.001) 。 基线和服药后的回差分析发现:服用 4 个月的口服避孕药后妇女总体生活质量 ?45 分的由 14 %降为 9 %(见图 2 )， 这说明生活质量相对较差的妇女所占百分比降低。同样， 服用 4 个月口服避孕药后，总体生活质量? 57 分的 ( 这种人生活质量明显好 ) 由 17 %上升为 22 % 。此外， 服用 4 个月口服避孕药后 56 %生活质量提高， 18 %没变化， 26 %降低。 19 20 服用 4 个月口服避孕药后，个人的社会和家庭关系、生活和家庭地位以及 性生活 都 没 有明显变化。 23% 的人有副反应的报道，其中不规则出血最常见，还有体重增加、头痛、乳房触痛和胃肠道不适的主诉。 88% 的妇女声明研究结束后继续服用本药。 49 人(8%)的妇女声明研究结束后停用本药;有必要说明一下:这 49 人中有 10 人是因为近期不需要避孕。 讨论 本研究的结果评估了低剂量口服避孕药在病人中的满意度及其对生活质量的影响，用一份详细的问卷调查说明它可能提高生活质量。服用口服避孕药除了使社会和家庭关系、生活和家庭地位和视力显著提高外，也使其它生活质量参数改善，从而提高了满意度和生活质量的总分。 本研究中观察到的患者满意度和生活质量的提高，是口服避孕药被接受的重要因素。 对长期服用口服避孕药者各种失调水平接受性的研究显示:长期服用某种药物不产生失调，与患者坚持服 [13]用该种药物之间没有因果关系 。即使对怀孕的恐惧也不会提高妇女对口服避孕药的接收性，从 [14]而长期服药 。从这一点来讲，我们在本研究中所显示的提高生活质量可能是长期服药被接收的一个重要的先决条件。 服用低剂量口服避孕药者满意度和生活质量提高的原因是很难查明的，尽管口服避孕药可以降低意外怀孕的恐惧和其它明确的益处，如改善月经周期、减少月经持续时间和改善经前期综合症可能在其中起着关键的作用。 雌、孕激素对中枢神经系统的作用机制与生活质量的关系尚不清楚。在精神失常与特殊的神经 [15]传导系统改变有关的研究基础上，许多研究者都聚焦在类固醇激素作用的边缘系统。 Fink 等近来对啮齿类动物的研究中显示雌激素的刺激可以大大增加大脑皮质和 nucleus accumbens 区域多 [16]巴胺和血清胺受体 ，这两个区域在调节情绪和神经分泌控制机制中起主要作用。此外，他们还发现雌激素增加神经肽抗利尿激素，这可能导致嗅觉和社会记忆的增强。另外的研究组已经证明雌 [17]激素降低单胺氧化酶的活性，从而增加神经兴奋性 ，而孕激素可部分拮抗该作用。主要来自动 [16]物的大量其它结果发现了另外的作用:如改变受体结合位点的数目和直接刺激神经元放电。总的来说，类固醇激素对中枢神经系统有非常复杂的作用，含有高剂量雌激素的口服避孕药更容易对情绪产生副作用。此外，对月经周期中心理症状和雌、孕激素水平改变关系的研究显示:雌激素水平 [18]的相对改变，不管是升高还是下降，都可能在心理失常过程中起作用 。 21 总而言之，目前的低剂量口服避孕药对月经周期的某些方面有益，如周期控制和月经持续时间。对各种心理参数有一定的好的、刺激性的作用，这解释了为什么本次研究中满意度和生活质量都有所提高。 避孕与人流 上海国际和平妇幼保健医院 岑舒远 一 流产现状及其危害 每年全球约有4,6千万人工流产，人流率约为37,55/1000育龄妇女，全球妊娠的26%以流产结局(如图)。我国处于20,29岁的妇女约有1亿，其中27.3%的妇女做过人流。其人群分布从13,48岁，高发年龄为20,29岁，未婚者占23%,65%，对北京上海两地的青少年流产率调查发现北京为5%，上海为7.2%。从流产的地区分布上看，华东和东北地区较高，西北地区较低，城市高于农村，天津、上海、北京最高，流产/活产的比例为3:5。同时流产又具有其独有特征——反复流产。平均人流次数为3.4次，最多的人工流产次数为15次。反复流产率在各个城市分布情况差别也较大:北京55.2%，上海44.1%;高危人工流产占15%。 22 图:流产率(2002 年, 2004 年统计) 流产的主要原因: (1)性与生殖健康、避孕知识缺乏。 (2)性开放及对婚前性行为态度的改变。 (3)未采取避孕措施。在上海与北京两地的调查中发现，由于未采取避孕措施而人流的人群上海约为54%，北京约为49%。而未婚流产中，80%是由于未避孕。其中侥幸心理者占77%，不懂如何避孕的为23%。 (4)避孕失败。根据国家计划生育办公室提供数据表明已婚妇女的避孕手段主要为避孕套(56%)和宫内节育器(24%)，而未婚妇女主要为避孕套(71%)。未婚流产中有60%是因为使用体外排精和安全期避孕。 人工流产的危害 人工流产，虽然在总体上十分安全，但毕竟是一种损伤性操作，有一定的副反应发生率，也存在发生并发症的可能。 生理损伤:(1)术中并发症(3.6%):出血，流产不全，子宫穿孔，脏器损伤，羊水栓塞，人工流产综合征，甚至死亡。(2)术后并发症(近期2.2%，远期4.4%)，如月经失调，宫腔粘连，子宫内膜异位症，盆腔炎，生殖道感染，乳腺癌等。多次流产甚至造成不孕、宫外孕、流产、早产、产后出血。西欧的研究发现:人工流产术时的宫颈扩张和吸刮，使以后妊娠流产率的危险度为正常的1.5,2.58倍;多次人工流产，以后妊娠早产或分娩低体重儿的危险度为正常的2.5倍。国内也有多篇报道，人工流产术后再次妊娠，产前出血、产后出血等发生率明显提高。 心理创伤:此外流产对妇女产生巨大的心理创伤，妇女的心理负担增加，人工流产后抑郁症较自然流产后增加40%，未婚流产高于已婚流产。 二 避孕与人流率的相关性 对避孕与流产之间的关系可能有一种误解，认为避孕方法使用率的升高反而会导致人流率的升高。对这个问题，我们不妨选取一些可靠的数据来对不同国家避孕与流产之间的关系 23 作一下分析。 避孕和流产是控制人口水平的两种方法， 当生育水平和其它决定性因素都保持不变的情况下，避孕方法的使用(或其有效性的提高)会使人流率下降。 本文据已发表的文章为基础，对一些国家人流率和避孕率随时间变化的趋势做了回顾。 根据已有的证据，当其他因素——如生育水平——都保持稳定时， 现代避孕方法使用率或其有效性的升高会使人流率降低。 三 为何流产后需立即避孕 对于已经发生的流产，更应重视术后避孕，因为周期性的激素产生使得流产后的排卵迅速恢复:早孕流产后几乎一周内，雌激素水平恢复到非妊娠水平;流产后 4,7 天内卵巢对 FSH 的调节产生反应。流产后排卵的恢复时间为:孕周 8-15 周的早期妊娠，排卵在流产后 2,3 周即可恢复;孕周为 16,20 周的中期妊娠，排卵在流产后 4,6 周即可恢复。孕周越小，排卵恢复越早。 国外的资料显示，流产后排卵的发生可以早至术后第 11 天。据国内资料，早孕人流术后月经恢复的时间平均为 33.8 天，最早为术后 13 天，最晚为术后 113 天，约 67.4% 的妇女于人流术后第一个月经周期恢复排卵。另有资料报道，人流术后 30 天内月经恢复者占 78.05% ，有 2.33% 因未及时避孕在未转经前再次妊娠。即使是药物抗早中孕( 10,16 周妊娠)，流产后月经恢复的时间也在 30 天左右。 24 因此，人流术后妇女月经和排卵功能迅速恢复，对人流危害认识的不足，以及对人流术后及时落实避孕措施不够重视，将增加人群中流产后再次非意愿妊娠的风险。因此我们强调，人工流产仅仅是避孕失败后的补救措施，重要的是事先采取避孕方法;医疗部门不仅要提高手术提供者的理论和技术水平，而且要对受术者加强避孕意识和技术指导。如宣传人流后须知:术后休息二周;一个月内禁止性生活及其他注意事项。宣传反复流产的危害。同时提供可靠的避孕方式，避免反复人流。 四 人流后的避孕方法选择 人流后选择正确的避孕方法，对于术后更好地恢复、避免反复人流至关重要。 表:各种情况下的避孕方法选择 避孕套 避孕套 / IUD (带铜或感染 ( 确诊杀精剂 孕激素) 低剂量 或可疑 ) COC 单纯孕激 25 低剂量 COC 素避孕法 避孕针 低剂量 低剂量 COC 皮下埋植 COC 严重的贫血 IUD (如果 避孕套 避孕套 宫缩好) 女、男性绝育 术 1. 低剂量复合型口服避孕药 复合型口服避孕药(COC)含有两种激素:雌激素和孕激素。雌激素可促进子宫内膜修复，促进子宫恢复，预防出血、粘连和感染。孕激素能够抑制子宫内膜，促进蜕膜组织萎缩、吸收、排出，宫颈粘液变稠，预防感染。这两种激素可以有效的阻止卵巢中卵细胞的生长和成熟，阻止排卵的发生。这意味着如果正确服用口服避孕药，其避孕可靠性几乎达100%。 WHO 规定人流后当天可以立即服用口服避孕药，是安全的避孕选择。因为它不影响出血的时间、出血量或完全流产率，也不影响停药后排卵的恢复。目前我国的避孕药中只有雌、孕激素复合型短效口服避孕药(OC)供应，尚无单纯孕激素短效口服避孕药。复合型口服避孕药(COC)如能正确使用，避孕有效率高达99.8%。 COC作为人流后避孕的首选，具有众多的优势: (1)避孕可靠性极高;(2)非避孕好处远远多于其他避孕方式，副作用小;(3)由于WHO规定任何情况下都可以立即服用COC，医生可以放心处方;(4)COC可以降低人流率(图);(5)不影响人流后出血量和出血时间，药流后立即服用COC实验发现，服用COC组的阴道平均出血天数较安慰剂高，但平均出血量少，不完全流产率低于安慰剂组;(6)用于流产后的可能益处(如对月经周期的益处:减少痛经，排卵痛，经前综合征，调整月经周期，自己调节周期的长短(缩短或延长等);改善多毛和痤疮;预防卵巢癌和子宫内膜癌;预防功能性卵巢囊肿;降低良性乳腺病的风险;改善其他疾病:OCs可以保护妇女免受骨质疏松，子宫内膜异位症和风湿性关节炎;用于紧急避孕;预防动脉粥样化形成;降低盆腔炎发生的风险;) (7)停药后即可以怀孕。 26 图:OC使用与流产率之间的关系，提示OC可以降低流产率 补充:各种口服避孕药可靠性比较 2. 长效避孕注射液 长效避孕注射剂避孕有效率高达99.6%以上。流产后可立即注射长效避孕注射剂。我国常用的长效避孕注射液有:?醋酸甲孕酮(DMPA)含甲孕酮150mg每3个月注射1次;?炔诺酮庚酸酯(NET-EN)，含庚炔诺酮200mg每2个月注射1次;?复方醋酸甲孕酮(Cycolfem)，含甲孕酮25mg，环戊丙酸雌二醇5mg，每月注射1次。?复方庚炔诺酮(Mesigyna)，含庚炔诺酮50mg，戊酸雌二醇5mg，每月注射1次。流产后立即注射长效避孕针的另一特点是即使有感染也能使用，但使用前要做好充分的咨询，如注射后可能出现月经改变(点滴出血或闭经等)。 3. 皮下埋植剂 皮下埋植剂的避孕有效率高达99.7%。流产后可立即放置皮下埋植剂。流产后立即植入皮下埋植剂与使用长效避孕针一样，即使有感染也能放置;放置前要充分咨询，如放置后可能出现月经改变(点滴出血等)。流产后立即放置皮下埋植剂与流产后立即放置IUD不同，需要另一套植入手术准备，不节省医疗费用，也不减少医疗处置程序。 4. IUD(宫内节育器) 27 如能排除妊娠物残留和感染，人工流产术后立即放置IUD是安全、可行的。人工流产术后立即放置IUD，放置容易，不增加额外的医疗费用，可减少月经期间放置后的疼痛与出血。流产后立即放置IUD要求放置者有一定的经验和技术水平;如有感染可能，IUD放置应延迟至流产后3个月。 5. 男用或女用避孕套 流产后性生活恢复时，就可选用男用或女用避孕套。避孕套除避孕作用外，对外源性病原微生物起物理屏障作用，因此有一定程度预防性传播疾病(STDs)包括HIV/AIDS的作用。如果已选择其他避孕方法，但尚不能开始使用，在此间隔阶段，也可采用避孕套。 6. 阴道隔膜或子宫颈帽 阴道隔膜或子宫颈帽是一类宫颈屏障器具，长期使用能预防宫颈上皮间变，也有一定程度预防STDs和HIV/AIDS的作用。因现已知道，宫颈易受STDs病原微生物和HIV侵扰。如果流产前已经使用阴道隔膜或子宫颈帽，流产后需要重新配置，配置时间通常在流产后4,6周的随访时，那时子宫已经复旧。 7. 自然避孕法 自然避孕法中唯独观察宫颈粘液的比斯林自然避孕应用比较广泛。比斯林法的避孕有效率很大程度上取决于使用者个人是否掌握观察要领，以及是否严格遵循禁欲规则。流产后多种因素的影响，会造成宫颈粘液观察的困难。多数专家认为，须待2,3个月经周期后选用该方法为宜。 8. 紧急避孕 接受流产的妇女应了解紧急避孕知识，并知道何处可获得紧急避孕帮助。在进行紧急避孕指导时，重要的是让妇女知道，紧急避孕只是她们在避孕失误或未采取避孕措施的情况下偶尔使用的后备方法;在接受紧急避孕的周期，她们不应再有无防护措施的性生活。因此，紧急避孕不能替代常规避孕。 9. 输卵管绝育术 28 输卵管绝育术可在无并发症的流产后立即进行。早孕流产或中孕早期流产的输卵管绝育术与月经间期一样，可在腹腔镜下进行或行腹部小切口手术;中孕晚期流产的绝育则与产后绝育一样，行腹部小切口手术。流产后立即行绝育术须妇女本人充分知情和认真考虑后决定，在人工流产前签约。倘若流产过程中有出血、感染或损伤等，绝育术应适当延迟。 10. 外用杀精剂 外用杀精剂通常有栓剂、膜剂、胶冻剂等。外用杀精剂可在流产后恢复性生活时使用，也可在选择了其他避孕方法但尚未开始使用的间隔阶段采用。外用杀精剂避孕有效率不如男用或女用避孕套高。因此，在流产后外用杀精剂宜与其他方法联合应用，如胶冻剂与阴道隔膜或子宫颈帽联合使用等。 表:各种避孕措施的利弊比较 干扰性生活，可靠性 避孕套 防止 STD 低 创伤，闭经，月经紊 皮埋 长效避孕 乱 异位，宫外孕，月经 IUD 有效期长 紊乱，感染 避孕针 长效避孕 闭经，月经紊乱 安全期 免费，不干扰性生活 可靠性低 体外射可靠性低，影响男性 免费 精 健康 仅适合不打算再生 绝育 一劳永逸 育的夫妇 不干扰性生活，预防宫外孕，降低 低剂量 内膜癌、卵巢癌、盆腔炎的发病率， 可能漏服 COC 调经，改善痤疮，改善贫血，降低 人流率 29 40余年来，全世界使用最广泛的是口服短效避孕药，其主要组成为孕激素配伍雌激素。 复方短效口服避孕药 雌激素成分:维持内膜，防止突破性出血，协同孕激素抑制垂体。不过，发现高剂量的雌激素与口服避孕药的较近期副反应有关，如恶心、乳房触痛、头痛，常影响静脉系统如静脉栓塞等。 孕激素成分:抑制垂体分泌促性腺激素，从而抑制排卵。不过，某些孕激素的受体选择性不强， 常与雄激素受体有亲和力。这与口服避孕药较远期的副反应有关，如痤疮、多毛症、体重增加，脂代谢和糖代谢异常，常影响动脉系统如心肌梗塞和中风等。 口服避孕药的开发方向 1(降低口服避孕药中雌激素含量。 最早的口服避孕药中雌激素和孕激素的含量较高，雌激素含量为50,150μg(0.05,0.15mg)，孕激素为1,10mg。 20世纪60年代末，英国药物安全委员会提出:使用者血栓病的增加与雌激素成分有关。此后，雌激素在不影响避孕效果的情况下一再地被减量，现代一般口服避孕药中雌激素含量30,20μg(0.03,0.02mg)，这种剂量已被公认为较安全的剂量，大量流行病学调查资料也证明其危害作用极小。 2(开发有更高选择性的新型孕激素。 长期服用口服避孕药的妇女患心血管疾病的危险性仍大于非服药妇女，特别对35岁以上年龄较大和吸烟较多的妇女，危险性增加尤其显著。 20世纪70年代后期，人们发现心血管疾病的发生与孕激素含量有关，特别是19-去甲基睾丸酮类衍生物，如炔诺酮、18-甲基炔诺酮等。近年来，人们对于心血管疾病的病因学进行深入研究发现，虽然致病因素是多样的，但流行病学调查证实了主要发病机理为体内脂代谢紊乱所致。血中HDL对心血管有保护作用，而LDL作用正相反。口服避孕药中的雌激素成分已被证明有升高HDL胆固醇水平、或降低LDL胆固醇的作用，雄激素与雌激素这一作用则相反。孕激素除与孕酮受体结合 30 外，又可与雄激素受体结合，化学结构不同的孕激素与上述两种受体结合的比例不同。19-去甲基睾丸酮类孕激素具有较高的雄激素受体亲和力，故雄激素活性比较高，可以抵消雌激素诱导的HDL胆固醇增高，又可直接增加LDL胆固醇水平，因此，HDL胆固醇/LDL胆固醇的比例降低，心血管疾病的发生率也因之增高。这是现代一般公认的第一代口服避孕药最主要的缺点。 类固醇激素对脂代谢的影响 此外，类固醇激素对蛋白代谢作用的研究结果表明:雌激素可以增加血液中性激素结合球蛋白(SHBG)水平，而雄激素作用相反，则使SHBG水平下降。 类固醇激素对性激素结合球蛋白(SHBG)的影响 为了减少老一代的孕激素引起的上述问题，研制新的更为安全的孕激素是解决问题的关键。人们已认识到孕激素化学结构的变化极大地影响其生物作用，目前研制成功的新一代孕激素(地索高诺酮、孕二烯酮、醋炔诺酮肟)，其化学结构使它们和孕激素受体及雄激素受体亲和力相比，更接近天然孕酮，比老一代的孕激素与雄激素受体的结合低得多，因之产生的雄激素效应也低，特别是表现在对脂代谢的影响。新一代孕激素与孕酮受体亲和力很高，孕激素效应很强，有良好的抑制排卵作用，避孕效果良好，而对脂代谢无不良作用。新一代孕激素的合成，标志着甾体激素避孕药向低剂量、高效、低副反应方向迈进了一大步。 新型的口服避孕药中的新一代孕激素 去氧孕烯(地索高诺酮 Desogestrel) 31 由荷兰欧加农(Organon)公司研制开发，其原料是由天然植物薯蓣中提取的。地索高诺酮在体内经肝脏转化成具有生物活性的3-酮地索高诺酮，它对孕激素受体有明显的亲和力，能抑制促性腺激素的分泌，有可靠的抑制排卵作用;而对雄激素受体亲和力很低，只有轻微的雄激素/合成代谢活性;对雌激素受体无亲和力，故无雌激素活性，相反有较强的抗雌激素作用。 制剂: 妈富隆(Marvelon) 复方去氧孕烯。每片含地索高诺酮0.15mg和炔雌醇0.03mg。 特点: 1. 具有很强的孕激素活性，0.06mg的地索高诺酮就可以100,抑制排卵，避孕效果很可靠。 2. 无雌激素活性，几乎无雄激素活性。 3. 对月经周期控制得好。 4. 不降低HDL，且略有升高，故有利于脂代谢。 5. 副反应发生率低，无雄激素症状，不增加体重，有益于皮肤，减少痤疮及脂溢性皮炎。 服法: 从月经来潮的第一天开始，每天服一片，连服21天，停药7天，再开始服下一个周期的药量。 复方去氧孕烯极高的避孕可靠性 某些孕激素抑制排卵的剂量 复方去氧孕烯内含有150微克地索高诺酮，此剂量2.5倍于完全抑制排卵所需的最低剂量，因此复方去氧孕烯安全有效范围很高。 32 复方去氧孕烯避孕的可靠性 *珍珠指数表示避孕方法每经过100妇女年使用后的避孕失败率。 孕二烯酮(Gestodene) 又名15-去氢高诺酮，为左炔诺孕酮在15位上形成双键而生成的衍生物。这一化学结构上的不同使它的内分泌和药理学特性发生了显著的改变。 孕二烯酮药理学: X线衍射所得的孕二烯酮的三维结构与天然黄体酮极为相似，它与体内孕激素受体具有高度的亲和力，明显增加孕激素的活性。与地索高诺酮不同，孕二烯酮并非一个前体药物，其血药浓度很高，无需经过生物转化，本身就具有生物活性。因此孕二烯酮是迄今孕激素中活性最强的。它对卵泡发育、垂体促性腺激素的分泌和子宫内膜的生长均有明显的抑制作用，只需极低的剂量就可达到持续抑制排卵的效果。动物试验表明孕二烯酮不具有雌激素活性，而表现为较强的抗雌激素活性及极弱的雄激素作用。有助于维持女性自身激素的平衡，以获得近乎理想的安全和舒适。 孕二烯酮的药代动力学: 如上所述，孕二烯酮并非前体药物，它在肝脏代谢时无首过效应。单次或多次口服后，孕二烯酮的药代动力学呈与剂量正相关的直线性，其生物利用度几乎达100,。口服后从胃肠道快速而几乎完全地吸收，在0.5,3小时内达到血药浓度峰值，服药一个周期后体内孕二烯酮的血浆浓度就能达到稳态。孕二烯酮在体内能广泛地与性激素结合球蛋白结合，提高孕激素活性，它的结合率明显高于地索高诺酮。孕二烯酮的半衰期为12,15小时，多次口服后可达18小时。孕二烯酮经肝脏完全代谢后排出体外，在尿液中发现不到1%的原药存在。代谢产物经尿液和粪便几乎完全排出体外，从而证实孕二烯酮在体内无蓄积作用。 33 制剂: 敏定偶(Minulet) 为美国惠氏(Wyeth)公司生产。复方片每片含孕二烯酮0.075mg，和炔雌醇0.03mg。每盒敏定偶按28片包装，其中21片为白色活性片，7片为红色提示片。每片白色活性片含孕二烯酮0.075mg和炔雌醇0.03mg。 服法: 从月经来潮的第一天起，根据包装上标记的箭头方向，每天服用白色活性片一片，直到服完21片白色片，此后再服红色片每日一片，连服7天。服完28片一盒后接下再服第二盒药，中间不需停药。 大量的研究证实:敏定偶是一个高效安全、耐受性高的新型口服避孕药，它能有效地、很好地控制月经周期，只要在使用三个周期后就能显著减少经血量和月经间期的出血时间。在现代短效口服避孕药中，敏定偶具有最好的耐受性和安全性。它几乎不影响服用者的体重、血压等。对血脂(总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白和甘油三酯)、碳水化合物代谢无显著影响，而且能调节肌肤、抑制痤疮，提高生活质量，对凝血系统的影响是均衡的。此外敏定偶副作用的发生率非常低。因此作为新一代口服避孕药中理想的选择，敏定偶在中国的上市为保证中国妇女的生殖健康，计划生育的知情选择提供了优质产品。 诺孕酯(醋炔诺酮肟Norgestimate) 其孕激素作用虽较弱，但0.25mg即有明显抑制排卵和抗雌激素的作用。临床药理研究结果表明，无雄激素和雌激素的作用。它又使宫颈粘液变稠以阻止精子通过。药片的商品名叫Cilest，每片含诺孕酯 0.25mg，EE 0.035mg，在欧洲市场上已有销售，国内尚无此产品。 34 避孕节育方法的知情选择 一、概念 医务人员向咨询对象提供各种科学的避孕方法，咨询对象获得足够的信息以后，在了解和理解的基础上，在医生的帮助下，选择一种既满意又符合医学的避孕方法。 二、重要性 1. 符合世界卫生组织(WHO)提出的生殖健康要求 WHO提出生殖健康新概念:在体格、精神和社会生活方面完整健康的状况下完成生殖过程的状态，而不仅仅是在生殖过程中没有疾病或虚弱。 要求:在2015年前为全体适龄人群提供生殖健康服务，以人的全面发展为中心，以不断改善人的生活质量为目标，实现生命周期各阶段的生殖活动中保持生理、心理及社会各方面的健康。 2. 提高避孕有效率和续用率 三、提供优质服务，做好知情选择 1. 运用人际交流技巧，开展优质服务和知情选择。 2. 提供适宜的足够选择的避孕方法。 3. 提供信息。 4. 技术能力。 5. 人际交流技巧。 6. 随访。 35 7. 可接受性及适用性。 四、生命周期各阶段避孕方法的选择 (一) 新婚未产期 1. 特点:情绪易激动，额外排卵机会多，性生活经验不足。 2. 目标:选择方法简单，操作方便，不影响将来生育的避孕方法。 3. 适宜的方法: (1) 男用避孕套。 (2) 外用杀精剂，如避孕栓、阴道药膜、乐乐迷胶冻、安芳欣。 (3) 短效口服避孕药，根据生育意图的长短来决定。 (4) 阴道药环。 (5) 宫内节育器，特殊情况下选用。 男用避孕套 口服避孕药 避孕海绵 4( 不适宜的方法: (1) 长效避孕药:因停药后恢复排卵的时间较长。 36 (2) 安全期。 (3) 体外排精。 (二) 哺乳期: 1. 特点:卵巢处于静止状态。一般来说，卵巢恢复排卵在月经复潮前一个月。 2. 目标:选择不影响乳汁的质和量的避孕方法。 3. 适宜的方法: (1) 宫内节育器，可于分娩后立即放置，也可在产后42天时放置。 (2) 单纯孕激素避孕法:如皮下埋植剂、阴道药环、单孕激素避孕针(DMPA)。哺乳者产后6周开始使用，非哺乳者产后5天便可使用。 (3) 外用杀精剂:如避孕栓、安芳欣。 (4) 男用避孕套。 男用避孕套 皮下埋植剂 37 含铜宫内节育器 (IUCD) 避孕海绵 4. 不适宜的方法: (1) 复方避孕药:因雌激素可能影响乳汁分泌。 (2) 阴道药膜、避孕片:因哺乳期妇女阴道分泌物相对较少，药膜、药片不易溶化，使药量不 足，造成失败。 (3) 安全期。 (4) 体外排精。 (三) 生育后期: 1. 特点:避孕期长达25年之久，生育能力强。 2. 目标:选择长效、安全、稳定、综合为原则的避孕方法。 3. 适宜的方法:各种避孕方法均能适用，如宫内节育器、皮下埋植剂等等。 4. 不适宜的方法:有禁忌证。 (四) 更年期: 1. 特点:卵巢功能趋向衰退，排卵无规律，月经紊乱，阴道分泌物减少等，但仍有可能意外 妊娠。 2. 目标:选择以外用药具为主的避孕方法。 3. 适宜的方法: 38 (1) 男用避孕套，女用阴道套。 (2) 避孕栓、安芳欣。 (3) 原来使用的宫内节育器无不良反应，可继续使用，至绝经后一年内取出。 男用避孕套 避孕膜-宫颈帽 宫内节育系统 (IUS) 4. 不适宜的方法: (1) 复方避孕药(新型短效口服避孕药除外)。 (2) 阴道药膜、避孕片。 (3) 安全期。 (4) 宫内节育器，不主张放。 五、常用避孕方法介绍 (一) 常用避孕药: 39 (二) 常用宫内节育器: 1. 药铜环165宫内节育器 2. 活性γ型节育器 3. VCu型节育器 4. Tcu220C 5. Tcu380A 6. 宫铜节育器 7. 母体乐375宫内节育器 8. 吉妮IN型宫内节育器 9. 释放左炔诺孕酮宫内节育器(LNG-20IUD) (三) 外用杀精剂 (四) 外用工具: 1. 男用避孕套 2. 女用阴道套 3. 阴道隔膜 (五) 自然避孕法: 40 1. 日期推算法 2. 基础体温测量法 3. 宫颈粘液观察法 短效口服避孕药 ——目前最好的避孕方法之一 短效口服避孕药，简称口服避孕药，是一种非常好的避孕方法。因为它避孕作用的环节多，避孕效果在各种避孕方法中首屈一指，而且，还有避孕以外的用途，有益于妇女的生殖健康。 一、避孕药的作用 对下丘脑、垂体与卵巢起抑制作用，从而抑制排卵;使宫颈粘液量少而粘稠，不利于精子活动;使子宫内膜不适合于着床。同时复方口服避孕药中的雌激素和孕激素可以保持妇女体内性激素的适当水平，达到对全身生理代谢调节的作用。 二、知情选择 健康育龄妇女均可选用，包括新婚期、生育后和围绝经期。特殊人群更适宜，有多次人流史、不能使用IUD者、盆腔炎、痛经、月经过多、子宫内膜异位症、经前紧张综合征者更适宜。 就妇女的生理状态来说，吸烟的妇女，一般不推荐使用。如果没有其他更好的办法，吸烟妇女如,35岁尚可考虑选择，如?35岁就没有考虑的余地了。不吸烟的妇女，年龄无限制， 41 无高危因素的健康妇女可使用至绝经。产后哺乳的妇女，一般不用药，至少到哺乳6个月，婴儿已经添加辅食后才可以开始用药;产后不哺乳的妇女，至少在3周后才可以开始用药。流产后可以立即开始服药。怀孕和分娩次数对用药无限制。 有些疾病并不影响妇女使用口服避孕药，如月经失调，痛经，子宫内膜异位症，子宫肌瘤，卵巢良性肿瘤(囊肿)，滋养叶细胞疾病(良性，恶性)，良性乳腺疾病，生殖道感染，盆腔炎，HIV阳性，甲状腺疾病。 如果有其他健康问题，如重要脏器功能不全，心、肝、肾功能异常;动脉心血管疾病，如中、重度高血压，糖尿病伴并发症，高血脂，脑血管意外史;静脉血栓或血栓栓塞病史，以及家族史;乳腺癌、恶性肿瘤、肝脏良性肿瘤;反复发作的严重头痛或偏头痛等，不宜服用。 三、种类与使用方法 目前国内有四种免费的，复方炔诺酮片，复方甲地孕酮片，复方左炔诺孕酮片，三相避孕片。三种自费的，妈富隆，达英-35，特居乐。配方如下: 使用方法为，初次服药者，于月经第1,5天内开始，每日1片，连续21日，即服完1盒。停药7日，再开始下一盒。以后依此规律，服药21日，停药7日，28日为1周期。一般在停 42 药3天左右会有月经，即使停药7天仍无月经来潮，也应按计划继续服下一盒药。 初用者如果已经超过月经第5天，在排除妊娠的可能后，也可以开始服用，但必须在服药的第1,7天内禁欲或使用避孕套。 例如，某妇女月经周期规律，5/28天，原打算使用宫内节育器，在月经干净3天去诊所，经医生咨询后改变主意选择服药。在这种情况下，虽然已经是周期第8天，由于是正常月经后，而且经净后没有房事，可以排除妊娠的可能。因此，可以从当天开始服药，在服药的第1,7天继续禁房事，或使用避孕套，不必等到下次月经再开始服药。为了保持月经周期，也可以丢掉3片药。 短效口服避孕药由于药物的剂量低，每片药物的有效时间相对较短，必须每天口服才能维持避孕效果。漏服药物会造成药量不足，从而导致避孕失败，这属于使用失败。但是，也不必过于紧张，偶尔忘记服药，赶紧补上就是了，只要不是连续漏服，一般没问题。 如果漏服1片药，并且是在第二天服药之前发现，只需要立即补服漏服的药片，以后照常继续服药即可，不会影响避孕效果。比如，今天早上记起昨晚忘记服药，马上补服昨晚的短效口服避孕药药片，今天晚上照常服药。即使今天晚上该服药时才发现昨晚忘记服药，就把昨天的1片药和今天的1片药一起吃掉，也就补上了，以后不能再忘记，不会影响避孕效果。 如果漏服2,4片药，则尽快补服1片药，同时丢弃其他漏服的药片，以后照常继续服药。比如，出门3天，忘记带药，又无法及时弄到药物，第4天一到家就赶快补服1片药，晚上再服当天的药，或者到晚上把应补服的药和当天的药2片一起服，最后丢掉2片药，以保持周期不变。以后不能再忘记，而且，在随后的7天要禁房事或加用避孕套。还要注意，发现漏服药片时，这一盒药还剩几片，如果剩余7片以上，问题不大，按规矩继续服药;如果只剩7片或更少，服完这一盒后，接着开始下一盒，不能再停药7天了。如果在第1周内发生连续漏服2片以上，需要考虑使用紧急避孕方法。 四、短效口服避孕药对妇女生殖健康的益处 短效口服避孕药的作用机理包括抑制下丘脑-垂体-卵巢的功能，体内卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌激素(E2)、孕激素(P)和雄激素(T)均处于低水平，生殖系统处于静止和休息状态，而代之以低剂量的雌孕激素维护机体的生理代谢需要，保护子宫内膜， 43 维持“月经”。因此，除了避孕之外，也带来了妇女生殖健康的益处。主要包括:调节月经，使月经周期规则，减少月经过多和贫血，改善痛经及经前紧张综合征;降低意外妊娠包括宫外孕的发生;降低盆腔感染的发生;降低子宫内膜癌和卵巢癌的发生;降低良性乳腺病的发生;治疗一些妇科常见病如功血、多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症等。尚有改善痤疮、多毛、脂溢性皮炎等作用。 甾体激素避孕方法对生育力具有保护作用。究其原因，首先，由于甾体激素避孕具有可靠的避孕效果，极少见意外妊娠，包括宫内妊娠和异位妊娠，因而减少了人工流产以及因流产导致的种种并发症;其次，甾体激素避孕对妇女生殖健康的益处，如调节月经，使妇女免于各种月经失调疾病，包括功血、多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症，对妇女的生育力也起到保护作用;再有，甾体激素避孕还能够降低盆腔感染的发生，不言而喻，对输卵管的功能会有保护作用。 五、副反应 一般副反应有类早孕反应和月经间期出血，通常，反应较轻不需要处理。恶心较严重者，可服用维生素B6，一般坚持服药2,3个月后反应可自然消失或减轻。月经量少，突破性出血，为雌激素相对不足导致子宫内膜增生欠佳的改变。服药后出现月经间期不规则出血，首先应明确是否存在漏服药片、呕吐、腹泻或素食等影响药物吸收的因素，是否有宫颈疾病，或是否同时服用其他影响复方短效口服避孕药作用的药物。除外上述原因后，可不必处理。如果出血多、发生频繁，必须进行适当处理，每日加服炔雌醇0.005,0.015mg，或每日加服1片避孕药，直至服完该盒避孕药。也可考虑在下一个周期开始换用三相避孕片，其雌孕激素的配方更加合理一些，较少发生突破性出血。 下述情况在复方短效避孕药物使用者中非常罕见，但是一旦出现均提示可能出现严重不良反应，需要立即停药并找医生诊治: 1) 突发严重腹痛; 2) 突发剧烈胸痛、咳嗽、气短、胸闷; 3) 突发头痛、头晕、偏瘫; 44 4) 突发部分或全部视力丧失; 5) 突发单侧腿痛或肿胀。 六、安全性 在我国，自60年代至今，使用的短效口服避孕药都是低剂量的，安全性高，属于非处方药物。健康的育龄妇女，没有重要脏器功能障碍，没有心血管疾病和血栓栓塞疾病的高危因素，正确地服用，不增加任何对健康的风险，反而有更多的生殖健康的益处。 短效口服避孕药无致畸作用。如果准备怀孕，停药后生育能力即恢复自然状态。过去有等待半年的说法，是指长效口服避孕药。 至于肿瘤，长期服药可能与宫颈癌、乳腺癌、肝癌的增加有关。但是，癌症的致病原因尚未明确，目前认为，改变生活方式可降低1/3的癌症发生率。而且，癌症多见于40岁以后的女性，而服用口服避孕药者多数为小于35岁的人群。具体分析后，目前的看法是: 宫颈癌:90%以上的宫颈癌与HPV感染有关，口服避孕药并不增加HPV感染的发生率。在美国等发达国家口服避孕药的使用比例约30%,40%，而中国仅2.3%。预防宫颈癌应当是坚持涂片检查，而不是停服口服避孕药。 乳腺癌:最近的研究表明，正在使用者RR为1.0(95% CI，0.8,1.3)，以前使用过口服避孕药者，RR为0.9(95% CI，0.8,1.0)。而且，RR并不随着使用时间的延长而增加。其他研究一致表明，即使口服避孕药使乳腺癌的风险略有增加，在停药后这个风险也会消失。 肝癌:乙型肝炎感染或慢性肝脏疾病是肝细胞癌的危险因素。我国属于乙肝高发生率国家，WHO在中国进行的研究表明，使用口服避孕药的中国女性肝癌风险并不增加。 一、GnRHa联合口服避孕药治疗晚期子宫内膜异位症:无妊娠要求的育龄女性的药物治疗。 引言:探索GnRHa联合口服避孕药治疗子宫内膜异位症的疗效和安全性。 材料/方法:14名晚期子宫内膜异位症患者入组并用GnRHa和口服避孕药治疗。每28天于腹壁皮下注射3.6mg戈舍瑞林，总共6次。当戈舍瑞林第四次注射开始时，妈富隆作为反加治疗开始周 45 期性给予妈富隆治疗六个周期。接着，患者单独继续周期性给予妈富隆治疗六个周期，治疗总时间为十二个月。所有的患者随访十二个月，每次间隔三个月。在治疗前(命名为A组)和每次随访(相应命名为B、C、D、E组)评估疼痛、异位灶的大小、性激素水平和低雌激素症状。 结果:A组的疼痛评分显著高于其他组(P<0.01)，且A组的卵巢子宫内膜囊肿的大小也显著大于其他组(P<0.01)。B组和C组的子宫大小显著小于A组(相应的P<0.05和P<0.01)。B组和C组的LH和E2水平显著低于A组(相应的P<0.05和P<0.01)。所有患者在反加治疗第一个周期后获得规则的月经周期，而且痛经的症状显著改善。由于单独使用戈舍瑞林出现的潮热、出汗和关节痛的症状在使用反加疗法一周后消失。 结论:GnRHa联合口服避孕药用于控制晚期子宫内膜异位症的疼痛症状，缩小异位病灶和缓解低雌激素症状是有效和安全的，特别适用于育龄期妇女。 二、卵巢子宫内膜异位症术后患者在GnRH激动剂治疗后周期性长期口服避孕药 引言:子宫内膜异位症是一种慢性复发性疾病，目前尚未发现完全满意的治疗手段。虽然腹腔镜保守手术目前认为是治疗育龄患者III,IV期有症状的子宫内膜异位症的治疗选择，但是这一方法似乎在防止疾病复发方面不是很有效。因而，术后药物治疗可能有价值，特别是对不打算立即妊娠的育龄妇女。然而，对于术后长期(>2年)单相口服避孕药(OC)联合GnRHa治疗所知甚少。因而，为了寻找这一方案在复发和随后妊娠中的作用，本研究在经历卵巢子宫内膜异位症腹腔镜保守手术的女性中进行研究。 材料/方法:入组了51名30岁以下的经历腹腔镜卵巢囊肿切除术的女性。所有患者术后用GnRHa治疗6个月，接着用单相口服避孕药再治疗大于6个月。在随访期间评估子宫内膜异位症的复发和妊娠的发生。 结果:在GnRHa后使用口服避孕药的平均时间为33.2个月。在口服避孕药治疗期间，没有患者出现卵巢子宫内膜异位症复发，只有一例患者在停药后可以子宫腺肌瘤复发。手术和药物治疗后复发的时间相应为36和12个月。51个患者中10个打算妊娠。药物治疗后平均随访17.9个月(范围1-42)，累积妊娠率为40.0,。口服避孕药的使用时间和怀孕时间无明显相关(P,0.17，P,0.201)。较长的口服避孕药的使用与妊娠率的下降无相关(P,0.2，P,0.036)，随访期间无明显确定的不良事件发生。 结论:初步数据提示术后在GnRHa治疗后长期使用口服避孕药对于抑制或延缓复发是有效的。而且，对于随后的妊娠似乎没有害处。 46