【doc】氯氟氰菊酯（gamma-cyhalothrin）的合成及初步生物活性研究

【doc】氯氟氰菊酯（gamma-cyhalothrin）的合成及初步生物活性研究 氯氟氰菊酯(gamma-cyhalothrin)的合成 及初步生物活性研究 WorldPesticidesVo1.31,Supplement(2009)I 作用于昆虫烟碱乙酰胆碱受体(nAChRs)的新烟碱类杀虫剂因杀虫活性高,杀虫谱广,对哺乳动物和 水生动物毒性低,且有良好的系统物性及适当的田问稳定性,已经成为农药创制的重要热点领域.由于日 益严重的抗性问题以及尚未完全清晰的作用模式在一定程度上制约了新烟碱杀虫剂的创制进展.在农药及 医药创制中,小分子的活性构型往往是影响最终活性的关键,由于该类化合物中与硝基或氰基相连的C=N 或C=C双键均存在顺式和反式两种构型,因而研究并确定其活性构型已经成为重要的研究内容.现有的商 品化品种全部为反式构型,相关的研究也认为反式构型是活性构型,而顺式构型新烟碱化合物的研究相对 较为空白,因此合成具有稳定顺式构型的新烟碱类化合物具有重要的作用,顺式构型化合物可能具有 新的作用机制且构型的改变可能降低交互抗性.因此,为研究硝基构型对活性的影响以及寻找高活性的化 合物,我们设计合成了两类硝基为顺式构型新烟碱化合物:四氢吡啶环固定硝基为顺式构型的六氢咪唑[1,2.a】 并吡啶衍生物;大的位阻基团(五元芳香杂环)固定硝基为顺式构型的化合物. 四氢吡啶环固定硝基构型的六氢咪唑『1,2一al并吡啶衍生物对豆蚜和褐飞虱表现出高的活性,部分化合物 对吡虫啉抗性褐飞虱表现出高的活.在六氢咪唑[1,2-a]并吡啶环中的7位引入甲基或乙基取代基可以增加其 活性,而其他取代基对活性不利.7位不同取代基化合物的活性顺序为:甲基>乙 基>正丁基>苯基>正丙基> 异丙基>对硝基苯基.在六氢咪唑[1,2_a]并吡啶环的5位或6位或者同时在5,6 位引入取代基会降低化合物 的活性.7位引入甲基是最好的选择:(1)甲基的引入可以增加化合物对豆蚜的活 性;(2)甲基的引入可以 增加对吡虫啉抗性褐飞虱的活性;(3)降低化合物的交互抗性.而其开环类似物只 对豆蚜表现出击倒活性. 大的位阻基团固定硝基为顺式构型的化合物对豆蚜,粘虫和黑尾叶蝉表现出高的 杀虫活性.部分化合 物对蚜虫和粘虫的活性超过吡虫啉.其中化合25a和25j对黑尾叶蝉的活性是吡虫 啉的l1倍.这说明用大 的位阻基团固定硝基为顺式构型也是一种可行有效的构建高活性新烟碱化合物 的. Research0n~iyntheslsannJ【,rimaryBloassay0I'一l一?l'l1h'1rI' amma-cyhalothrinJ'''' ZHANGXiang-ning,LIXiang,TIANJian—gang, GULin—ling,ZHANGHong—fen,NIJue—ping (JiangsuPesticideResearchInstituteCo.,Ltd.,Nanjing210019,China) , whichmake8pairsofopticalantipode.Theirs 1?Summaryconfigurationsaredescribedasfollows: Cyhalothrinisanimportantinsecticideofpyrethroid, anditschemicalstructureiSasfollows: . Cyhalothrinissynthesizedbythecondensationoftwokey intermediates,lambda-cyhalothricacidandcyanohydrin. c三.l lambda-cyhalothricacideyanohydrin Therearetwochiralcarbonatomsinthecyclopropane oflambda-cyhalothric.whichbringsfouropticalisomers oflRcis.1Scis,1Rtrans&1Strans,whilethe double—bondsofethylenebringstwogeometrical isomersOfZ&E.SOget8isomers.Alsothereisone chiralcarbonatominthecyanohydrin,whichbrings twoopticalisomersofR&S.Inaword.thereare totally16isomersofcyhalothrinsynthesizedbythe condensationoflambda-cyhalothricacidandcyanohydfin, Z.】Rcis.SZ一1Rcis—RZ-1RVans—SZ一1Rtrans-R Z—lScis—RZ.1Scis.SZ-1Strans—RZ-lSgans—S E—lRcis-SE一1Rcis—RE?1Rtrans-SE-1Rtrans-R E—lScis.RE.1Scis—SE-lStrans-RE—lStrans-S Thereisbigdifferenceinbioactivityamongthose isomers.andtheisomerOfZ一1Rcis—Srepresentsthe highestbioactivity,whichisindicatedbyagreatdeal ofstudy.ThereforethepairofantipodeofZ一1Rcis—S, Z—lScis—Rrepresentsmorebioactivethananyother antipode.Thespaceconfigurationofthetwoisomers oftheantipodeareasfollows: CN . Thepairofantipodementionedabovecanbe preparedbyaquiteperfectprocesswhichisfirstly orientedcyclizationoflambda—cyhalothricacidthat 世界农药第三十一卷增刊(2008)I onlycontainstheantipodeofZ一1Rcis—S,Z一1Scis-Rby stereoselectivesynthesis,thencondensationwith RS—cyanohydrin,andepimerization,finallygetthe (orientedcyclization) productthatonlycontainstheantipode.Theformula andthetransformationofconfigurationofthechemical reactionsarebrieflydescribedasfollows: Z-1Rcis 7--1Sds 盔 Z-IRcis Z-1Sos +RS- F a 3 C , \/ O a \==/ Z-1Rcls-~厶l他 二lSd?_RZ-ISds~ Theproductgainedislampda—cyhalothrin.whichis oneofthefamouspyrethroidinsecticidesandiswidelv appliedinagriculture.ItCanpreventandcontrolafew kindsofinsectsunderthedosageof15-30grama.i./ha. Theresearchisinordertogetthemorebioactive gamma—cyhalothrinthatonlycontainsthesoleisomer. 2.Synthesisofgamma-cyhalothrin Lampda—cyhalothrincomprisesthetwooptical isomers.Z一1Rcis.SandZ一1Scis.R.whiletheisomerof Z.1 Z-IRcis L~zis IXIIII~OI1 F3 C z-IScis-R Z一1Rcis Z一1Scis OpticallyResolvingReagent]一ias【er……a1lseparationC c F3.H + Z.1RcisZ一1Scis Thecyhalothricacidthatcontainsthesoleisomer ofZ一1Rciscouldbegained.Thenthecyhalothrinthat containsthesoleisomerofZ.1Rcis—Scanbe acid Z—l Z.1RcisZ一1Scis Thetwoopticalisomers.Z1IisandZ.1Scisin lambda-cyhalothricacidCannotbeseparatedfromeach otherbyorientedcyclization;thereforetheZ—lScis—Ris producedsimultaneouslyaftercondensationwitll RS—cyanohydrinandepimerization.Obviously,the isomerofZ.1Scisinlambda—cyhalothricacidshouldbe firstlyseparatedfromtheZ.1IisiftheZ一1Scis.Risomer representingthehighestbioactivityisonlyexpected. Theseparationisachievedbychemicalresolution: CF3 Cl Oways? nsationwithS-cyanohydrin: cF chloridizingC1 Z_lRcls ? ?一 . \==/ CN . eondensation z-IRcis-S TwoisfirstcondensationwithRS-cyanohydrin,then epimerization: C c F3 - -- H acylchloridizing . C c F3 -- H cod C c F3.- H 舯一 . Z.1Rcis eondensation iCN. O 一囝 WorldPesticidesVo1.31,Supplement(2009,I?9? TheoneneedstoprepareS—cyanohydrin.and relafivelythetwoisconvenient.Sothewayoftwois chosentodofurthersynthesizingresearch.andthelab research&pilotplanthavebeenfinished. Resolutionyield:>47.5%(theZ一1Rcisofcyhalothric acid).countingwithZ一1Rcis,Z.1Scisofcyhalothric acid. TheeevalueoftheZ一1Rcisofcyhalothricacidis96. ThechangeofspaceconfigurationcouldbeseeninFig. 1&FiR2. Theyieldofarylchloridizingandcondensationis 90%,whiletheyieldofepimerizionis>85%. TheeevalueoftheZ一1RcisSofcyhalothrinis90. ThechangeofspaceconfigurationcouldbeseeninFig. 3&Fig4. Theproductgainedisgamma—cyhalothrin,thesole isomer,whichhasthehighestbioactivityamongits16 opticalisomers. Fig.1ThespaceconfigurationofcyhalothricacidZ一1Rcis, Z,1Scisbeforeresolution Fig.2ThespaceconfigurationofcyhalothricacidfZ一1Rcis) afterresolution Fig.3Thespaceconfigurationofcyhalothrin(Z一1Rcis?S, Z一1Rcis-R,beforeepimerization Fig.4Thespaceconfigurationofcyhalothrin(Z-1Rcis-S) afterepimerization 3.Bioassay Thebioactivityofgamma—cyhalothrinand lampda—cyhalothrinaretestedbyJiangsuBranchof NationalSouthPesticideR&DCenter. Testingtarget:3rdIustarLarvaeofDiamondback Moth(Plutellaxylostella(Linnaeus)) Testingmethod:Sprayingontestinsects&feeding withleaf-dippedonplate.Theresultcouldbeseenin 1'able1. gamma-cyhalothrin10%WP:Y=0.0748+2.6138X(60.8816.96.3857) gamma—cyhalothrinTC:Y1.6525+3.4484Xr70.1416—102.8737) lampda—cyhalothrinTC:Y=O.6320+2.5307Xr1196697—235.99691 Theresultofprimarybioassayindicatesthatthe bioactivityofgamma—cyhalothrinagainstDiamondback Mothhas1.97-2.19timesashighasthatof lampda—cyhalothrin.Besides.thebioactivityofthe formulationisabithigherthanthatoftheTC. ItisclearthatthesoleisomerZ.1Rcis—Sof cyhalothrinhasgreatlyhigherbioactivitythanthe antipodelZ1Rcis—S.Z.1Scis—Rofampda—cyhalothrin. 4.Conclusion Wehavesynthesizedthesoleopticalisomerthathas thehighestbioactivityamongthe16isomersof cyhalothrinbymeansofstereOselectivesynthesis. opticalresolution.epimerizationetc.Andtherefrom we'vebeengivensomeedificationthatasfollows: (1)Alotofpesticides,especiallypyrethroids.have someopticalisomersinquitedifferentbioactive.And thesoleisomerofthehighestbioactivitycouldbe synthesizedbymeansofspacechemistry,therefore newvarietyofthesamekindredthathasn1ofehirer bioacfivityandmoreenvironrm~tally-friendlycouldbe~ained, , ===== ..几 一 , 卜-6\ 世界农药第三十一卷增刊(2008)I andalsothedurationtimecouldbelengthened. (2)Sofar,itwilltakealong—timeperiodandalotof manpower&materialresourcestodevelopanew pesticide,butsometimesitistruetoyieldtwicethe resultwithhalftheeffortbythewaymentionedabove. r-氯氟氰菊酯(gamma.cyhalothrin)的合成及初步生物活性研究 张湘宁,李翔,田建刚,顾林玲,张红芬,倪珏萍 (江苏省农药研究所股份有限公司,南京210019) 氯氟氰菊酯(cyhalothrin)是重要的拟除虫菊酯杀虫剂,氯氟氰菊酯可由三氟氯菊酸 和氰醇两个重要的 中间体缩合而成,共含有16个光学异构体,构成8对光学对映体.各异构体之间的 生物活性差异很大, Z.1Rcis—S构型为最高,含有z.1Rcis—S和z.1Scis—R两个光学异构体的一对对 映体,相对其它对映体而言, 表现出更高的生物活性. 笔者采用化学拆分的方法得到仅含Z—lRcis体的三氟氯菊酸.之后通过RS一氰醇缩合再经差向异构合成 只含Z一1Rcis—S光学异构体的氯氟氰菊酯.该合成工艺已完成小试和中试.拆分收率『三氟氯菊酸z一1Rcis得 率]>47.5%,三氟氯菊酸z.1Rcisee值96.酰氯化和缩合收率90%,差向异构收率85%;三氟氯氰菊酯 Z.1Rcis.S体ee值86.得到的产物即为r_氯氟氰菊酯(gamma.cyhalothrin),为三氟氯氰菊酯16个光学异构 体中最高效的单一的光学异构体. 以实验室饲养3龄小菜蛾为测试靶标,以试虫喷雾加浸叶碟饲喂法为测试方法对r-氯氟氰菊酯 (r-cyhalothrin)原药,IOWP制剂和功夫菊酯(高效氯氟氰菊酯lampda.cyhalothrin)比较进行相关的生物 活性测试.结果表明,相对于主要的鳞翅目害虫小菜蛾而言,r.功夫菊酯杀虫活性是功夫菊酯的1.97,2.19 倍;此外,r_氯氟氰菊酯制剂的杀虫活性略优于r_氯氟氰菊酯原药.即证明氯氟氰菊酯z一1Rcis.S单一光学 异构体(r_氯氟氰菊酯)的生物活性大大高于高效氯氟氰菊酯Z一1Rcis.S和z—lScis.R对映体(氯氟氰菊酯), 为超高效的氯氟氰菊酯. 中国植物性农药的研究应用进展 徐汉虹 (天然农药与化学生物学教育部重点实验室,华南农业大学华南植物性农药研究中心,广州510642) 我国有丰富的植物资源,将植物作为农药使用 在我国有很长时间.植物性农药具备高效,低毒, 不污染环境等优点,近年来逐渐受到重视.本文概 述了目前国内的几种主要植物性农药的理论研究和 应用进展. 1.印楝类杀虫剂 印楝(Azadirachtaindica)是一种具有优良杀虫 活性的植物,其活性成分是印楝素类化合物,几乎对 所有的害虫有效.近年来中国对印楝的理论和应用研 究都取得了重要进展.在作用机理方面,已往侧重于 印楝素对昆虫生长发育,形态学和酶学水平的研究, 已知道印楝素作用于内分泌器官,影响促前胸腺激素 (PTTH)的合成与释放,减低前胸腺对PTTH的感应, 造成20一羟基蜕皮酮合成与分泌的不足,致使昆虫生 长发育受阻.经印楝素处理的昆虫发生一系列形态学 病变,如:幼虫上表皮变厚,内表皮变薄,无微孔道, 幼虫真皮细胞坏死,真皮层自溶消失,前胸背板破裂, 穿孔;大脑萎缩成不规则状,咽侧体和心侧体肿大, 前胸腺肿胀肥大,细胞膜厚而松散;羽化后雌虫卵巢 显着肿胀,组织松散,卵巢小管和输卵管长而粗,卵 巢萎缩,无卵黄沉积,卵母细胞不能正常发育,不能 产卵,雄虫睾丸肿大,组织松散,解剖时易破碎,输 精管变粗,等等.由于上述影响,印楝素是一种优良 的生长发育抑制剂. 近年来在印楝素的作用现理方面有一些进展, 发现印楝素通过激活细胞内Calpain活性,引起微管 蛋白含量降低,P35蛋白裂解,细胞骨架坍塌,使 细胞核浓缩,最终导致细胞凋亡,这是印楝素导致 害虫表皮坏死,蜕皮变态受阻,内分泌器官病变, 干扰激素表达使害虫表皮坏死,蜕皮变态受阻,内 分泌器官病变,干扰激素表达,进而抑制昆虫生长 发育的内在原因.用斜纹夜蛾卵母细胞研究表明, 印楝素可明显破坏细胞骨架结构,使细胞微管蛋白