趋化因子与肿瘤细胞的嗜嚣官性转移

趋化因子与肿瘤细胞的嗜嚣官性转移 32福建医科大学学报2005年8月第39卷增刊 趋化因子与肿瘤细胞的嗜嚣官性转移 李醒(综述)温剑虎(审校) 关键词:趋化因子;肿瘤细胞;嗜器官性转移 中图分类号:R73—37文献标识码:A文章编号:1672—4194(2005)S0—0032—04 肿瘤的转移是恶性肿瘤重要的生物学特征之 一 .国内外大量研究:肿瘤的转移不是随机性, 而是有选择性,具有嗜器官性….”土壤与种子”学 说认为嗜器官性转移的原因在于不同器官的生长环 境仅适合特异性的肿瘤类型生长;而”归巢”理论认 为不同器官具有通过分泌趋化因子捕获或吸引特定 类型肿瘤细胞的特殊能力[.近年来,随着对趋化 因子及肿瘤转移研究的深入,越来越多的结果为”归 巢”理论提供了有利的佐证. 1趋化因子的研究进展 趋化因子是一类促炎多肽细胞因子的超家族, 能使细胞发生趋化运动的小分子细胞因子(相对分 子质量8,10kD).除对白细胞亚类中的中性粒细 胞,单核细胞,淋巴细胞等具有作用外,研究发现趋 化因子对多种细胞包括内皮细胞,肿瘤细胞也有作 用J.趋化因子根据其N末端4个保守半胱氨酸 (Cys)残基的前两个半胱氨酸残基的位置,可将趋化 a,B,7,8.a亚家族称为 因子分为4个亚家族—— CXC亚家族,其前两个半胱氨酸残基之间被任意氨 基酸残基隔开,包括SDF.1,IL.8,GROGRO.B, GRO.7,NAP.2等;G亚家族称为CC亚家族,其前两 个Cys相邻,成员有MCP一2,MCP一5,MIP一1, RANTES等;7亚家族称为C亚家族,其4个半胱 氨酸残基的第1,3残基缺如,成员有小鼠lympho. taction和人SCM一1;8亚家族称为CX3C亚家族,其 前两个残基之间被3个任意氨基酸隔开,成员有 Fractalkine,又称神经趋化素.趋化因子受体是一 类表达于不同类细胞表面的含有7个跨膜区的G 蛋白偶联受体.根据其配体的特征相应将其分为 CXC,CC,C,CX3R类受体.趋化因子通过作用于 特异性的受体参与多种生理和病理过程:如细胞的 生长,发育,分化,凋亡和分布以及组织损伤.尤其 是它在肿瘤生长,侵袭,转移中的重要作用,引起了 收稿日期:2005.03.09修回日期:2005.07—11 作者单位:重庆医科大学附属第一医院胸心外科,重庆400016 作者简介:李醒(1970--),男,主治医师,重庆医科大学2003级硕 士研究生 人们对这一类细胞因子的极大研究兴趣【. CXCL12/CXCR4,CCL21/CCR7,CCI7/CCR10在 介导肿瘤细胞靶向性运动中的作用也随着研究的深 入而逐渐明朗. 2CXCL12/CXCR4与肿瘤细胞的嗜器官性转移 CXCL12是趋化因子CXC亚家族成员,也被称 为基质细胞衍生因子.1(SDF.1),编码CXCL12 (SDF一1)的基因位于染色体10ql1.1.研究表明: CXCL12(SDF一1)N端12.17位的氨基酸残基 (RFFESHITIotif)是CXCL12(SDF.1)与其特异性受 体CXCR4初始结合的重要位点,而C端对于维持 CXCLI2(SDF-1)的活性有密切联系.CXCR4是 CXCL12(SDF一1)的唯一受体[,编码CXCR4的基 因位于人类染色体2q21,是HIV.1的主要协同受 体.无论其配体存在与否,CXCR4都以二聚体的形 式稳定存在于完整的细胞膜上【6J. CXCL12(SDF一1)/CXCR4参与人类某些细胞 的移动.在胎肝中发育的和经骨髓移植的造血干细 胞逐渐”归巢”于骨髓的过程中,CxCL12/CxCR4起 了重要作用.相反,患者在接受粒细胞集落刺激因 子(G—CSF)和大剂量环磷酰胺治疗后,外周血中造 血干细胞的数量明显增加,这些干细胞的CXCR4 胞外区N端22—25位氨基酸残基(6H8抗原决定簇) 均有缺失…8. 受上述研究结果的启发,Muller等首先发现在 乳腺癌细胞系,乳腺癌患者肿瘤原发灶和转移灶中 的癌细胞均呈CXCR4高表达的同时,乳腺癌最常 见的转移部位肺,肝脏和骨髓相应地高表达其配体 CXCL12.肺,肝脏组织的蛋白提取物对乳腺癌细 胞有明显的趋化作用,而少见转移部位如皮肤,肌肉 的蛋白提取物对乳腺癌细胞没有趋化作用.严重联 合免疫缺陷(SCID)的裸鼠用抗CXCR4的单克隆抗 体能有效抑制人乳腺癌移植瘤(MDA—MB-231)的肺 部转移,抑制率在61%,82%.因而提出:靶器官 组织中的趋化因子和在乳腺癌细胞中的特异性受体 同时高表达在决定乳腺癌器官特异性转移的部位上 李醒等:趋化因子与肿瘤细胞的嗜器官性转移33 起着非常关键的作用[.Kato等证实了这一观点, 79例乳腺浸润性导管癌手术切除标本中癌组织均 呈现CXCR4高表达,尤其是伴有局部淋巴结转移 的患者,提示CXCR4可能与乳腺癌转移至局部淋 巴结有关10].另外研究表明CXCR4的表达水平与 猫乳腺癌淋巴管浸润呈正相关[n].CXCR4拮抗剂 T140或采用RNA干扰CXCR4基因表达,在体外 均对乳腺癌细胞迁移有抑制作用[12-13].用T140类 似物4F—benzoyl一14003也可显着抑制MDA—MB-231 的肺部转移【12J. Russell的研究小组对CXCL12/CXCR4在前列 腺癌骨转移中的作用作了进一步的研究,发现成骨 细胞和内皮细胞能分泌CXCL12.同时采用RT— PCR法和WesternBlotting的方法,测定了前列腺 癌细胞的CXCR4的表达.结果显示已发生骨转移 的前列腺癌细胞CXCR4呈现明显的高表达,并且 癌细胞在骨髓内皮细胞间的移动与CXCL12有相 关性:前列腺癌细胞在有CXCL12的环境中与骨肉 瘤细胞和内皮细胞的黏附能力提高,并呈剂量依赖 性;CXCL12能增强癌细胞跨越基底膜的侵袭力,相 反CXCR4抑制剂能阻断这种作用[14J. HilaGeminder等也发现CXCR4的表达是神经 母细胞瘤的普遍现象,同时报道了CXCR4的表达 调控与CXCL12密切相关.CXCL12与CXCR4受 体结合后能下调肿瘤细胞的CXCR4表达,同时通 过触发细胞内的G蛋白的级联活化信号,诱导细胞 黏附,运动.在使用CXCL12抗体后CXCR4水平 上调.由此认为:骨基质正是通过CXCL12捕获 CXCR4表达阳性的肿瘤细胞,并且下调肿瘤细胞 CXCR4的水平,从而防止肿瘤细胞逃逸[15]. Pillips等证实了CXCL12/CXCR4在非小细胞 肺癌(NSCLC)嗜器官转移中的重要作用.手术切 除的NSCLC组织和肺癌细胞系(A549和CALV一1) 均高表达CXCR4,而NSCLC好发的转移部位如肾 上腺,骨髓,肝脏和肺中CXCL12表达高于原发肿 瘤组织和血清,形成趋化因子的浓度梯度.使用 CXCL12抗体可显着抑制原发肿瘤向肺内其它部位 转移16l. Libura还发现PAX3.FKHR,PAX7一FKHR肺 泡来源的横纹肌肉瘤细胞系较胚胎源的横纹肌肉瘤 细胞系更为显着地表达CXCR4,转入PAx7一FKHR 基因后的胚胎源横纹肌肉瘤细胞系被激活表达CX— CR4.由于肺泡源横纹肌肉瘤极易转移至骨髓和淋 巴结,所以推测CXCL12/CXCR4介导了这一过 程【. 在卵巢癌细胞系和卵巢癌手术切除标本的检测 中也发现了CXCR4的高表达,同时上皮性卵巢癌 腹水中和腹膜后淋巴结组织中的CXCL12均呈高 表达,而这两个部位是卵巢癌最常见的转移部位. 研究发现CXCL12与CXCR4结合后,诱发癌细胞 的与肌动蛋白聚合相关的假伪足形成,诱导定向迁 移和侵袭[18-20]. 目前,研究已发现体内23种肿瘤细胞均呈CX— CR4高表达.从而揭示了CXCL12/CXCR4在介导 肿瘤细胞嗜器官性转移中的重要作用. 3CCL21/CCR7与肿瘤细胞的嗜器官性转移 CCL21(6CKine)是趋化因子CC亚家族成 员[,编码CCL21(6CKine)的基因位于染色体 9P13[21],CCL21的受体为CCR7,编码基因位于 17q12一q21.2[.前期研究表明CCL21/CCR7诱导 树突细胞的淋巴结”归巢”[21].近年来,深入的研究 发现,某些肿瘤细胞也呈CCR7高表达,并且提示 CCL21/CCR7可能与肿瘤淋巴结转移密切相关. Muller等在对乳腺癌及乳腺癌细胞系进行趋化 因子受体筛查时,在发现CXCR4高表达同时, CCR7也呈高表达.而且相应淋巴结组织中CCR7 的配体CCL19及CCL21均有表达,CCL21水平增 高最为明显L9].体外实验同样表明CCL21作用于 CCR7阳性表达的肿瘤细胞后,也可诱导与肌动蛋 白聚合相关的假伪足形成,诱导定向迁移和侵 袭[23J.Wiley等将黑色素瘤细胞系B16转入CCR7 基因,原位移植后淋巴结转移率明显高于CCR7阴 性组[24l. CCR7的高表达随后也在多种肿瘤细胞中被证 实.Ding等检测了20种食管癌细胞系及96例手 术标本,20种食管癌细胞系中有9种CCR7高表 达,手术标本提示CCR7高表达与食管癌淋巴浸润, 淋巴结转移,肿瘤大小,TNM分期及预后不良密切 相关.体外实验CCL21能诱导与肌动蛋白聚合相 关的假伪足形成,显着增强癌细胞的趋化运动[25]. 1wao等对71例NSCLC患者手术标本验证了上述 CCR7高表达与淋巴浸润,淋巴结转移,肿瘤大小, TNM分期密切相关的结论:71例手术标本45例 (63.3%)CCR7表达;45例CCR7表达的标本中26 例(57.8%)有淋巴结转移.相反,在26例CCR7阴 性表达的患者标本中仅3例(11.5%)有淋巴结转 移.多元分析结果也提示CCR7是预测NSCLC淋 34福建医科大学学报2005年8月第39卷增刊 巴结转移的独立因素. 4CCL27/CCRlO与肿瘤细胞的嗜器官性转移 CCL27(CTACK)也是趋化因子CC亚家族成 员[,编码CCL27(CTACK)的基因位于染色体 9P13E27],其受体为CCR10,编码基因位于17q21.1. q21.3[引.CCR10被证实就是孤儿受体[. CCL27/CCR10参与了T细胞介导的皮肤炎症反 应.研究结果提示:CCL27/CCR10可能也介导 了有皮肤转移倾向的肿瘤的嗜皮肤转移.由于皮肤 是肿瘤罕见的转移器官,目前已有的研究结果不多. Muller等在对乳腺癌及乳腺癌细胞系进行趋化因子 受体筛查时,没有发现CCR10的表达.但他们在对 黑色素瘤检测时却发现了CCR10的高表达,而皮肤 正是其配体CCL27(CTACK)丰富的器官J.Mu. rakami等其他学者在后续的研究中证实了这一结 果[3ll. 5展望 肿瘤的转移是一个复杂的,有序的过程,转移不 是随机性的,而是有器官选择性的[?.与造血干细 胞及淋巴细胞”归巢”类似,趋化因子在肿瘤嗜器官 转移中起了重要作用l8].这一结果为基因及分子 水平干预,治疗肿瘤提供了新的靶点.然而,不论是 CxCu2/CxCR4,还是CCL21/CCR7,其组织浓度 梯度和肿瘤转移靶向并不呈一致性吻合.所以,这 种作用只是某些肿瘤的特殊现象,抑或是一种普遍 现象,或者是否还有其它趋化因子和其它因素决定 转移的靶向,尚需进一步证实.另外,正常细胞在恶 性演变过程中何时出现趋化因子受体的表达上调? 其上游启动因素是什么?在靶器官和配体结合后的 效应又是什么?离开原发部位,在靶器官和配体结 合后的肿瘤细胞如何生长增殖?这一系列问题尚不 明了,有待进一步深入研究. 参考文献: NicolsonGL.Paracrineandautocrinegrowthmechanismintumor metastasistospecificsiteswithparticularemphasisonbrainand lungmetastasis[J].CancerMetastasisRev,1993,12:325.343. Steder-StevensonWG,KhinerDEJ.Melecularbiologyofcan. c:invasionandmetastasis[A].In:DevitavTJr,HeUmarIS. RosenbergSA,eds.Cancer:principlesandpracticeofoncology 【M].6thEd.Phi/adelphia:LippcottW皿ams&Wilkins. 2001:123.136. PillipMM.Cemokinesandthemolecularbasisofcancermetasta. sis[J】.NEngJMed,2001,345(11):833.845. 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