序贯疗法和三联疗法联合益生茵根除幽门螺杆菌感染的临床对照研究
序贯疗法和三联疗法联合益生茵根除幽门螺杆菌感染
的临床对照研究
.. . . ,
序贯疗法和三联疗法联合益生茵根除幽门螺杆菌
感染的临床对照研究
张丽艳 吴战军
济南大学山东省医学科学院医学与生命科学学院’
中国人民解放军第四五六医院消化内科
背景:近年来,幽门螺杆菌对抗菌药物耐药的问题日益突出,研究者正不断尝试调整根除治疗
以提
高根除率。目的:评估序贯疗法和三联疗法联合益生菌根除 感染的疗效和安全性。方法:纳入有消化不良症
状、和 ?均阳性且既往未接受过 根除治疗的患者,进入不同组别。序贯疗法组 组, ::前
雷贝拉唑 阿莫西林. ,后 雷贝拉唑 克拉霉素 替硝唑 ;
三联疗法 益生菌组 组, :雷贝拉唑阿莫西林. 克拉霉素,三联
活菌胶囊 粒 × ;
三联疗法组 组, : : 和抗菌药物的剂量、用法、疗程同 组,但不加用益生
菌。疗程结束后 周复查 . ,同时评估症状改善和溃疡愈合情况。治疗期间观察不良反应发生情况。结果:
、 两组 根除率
: . %、 . %对 . %; 分析: .%、 . %对 . % 和症状缓解率
. %、 . %对 . % 均显著高于 组 ., 、 组问差异无统计学意义。三种方案的消化性溃疡痊
愈率无明显差异 . %、 . %和 . %,. 。 组不良反应发生率显著低于 、 两组 . %对 . %
和 . %,. 。结论:与标准三联疗法相比,序贯疗法和三联疗法联合益生菌能明显提高 根除率,其中
三联疗法联合益生菌安全性更高,可能更适用于临床。
关键词 螺杆菌,幽门;序贯疗法; 三联疗法; 益生菌;根除率;安全; 临床对照试验 : ,.,,, ;。 , .: , : . : ..: . : .?.,
一 . , , ; ,, . . ;, .? ,. . : . % . % . . %,.. %. % . . %,
.,. % .%. .%,. ;: . /. ... .: .
本文通信作者, : . 胃肠病学 年第 卷第 期
. . %, . % . %, .. . % . . % . %, ..: , .,.; ;;; ; ;
自 年 和 从慢性胃炎患者 统手术史;?无严重心、肺、肝、肾功能不全;?排除
的胃窦黏膜中分离出幽门螺杆菌 癌性溃疡、复发性溃疡;?排除妊娠和哺乳期女性。,以来, 已被公认为慢性胃炎、消化性 研究方案经医院伦理委员会审核批准,人组接受治
溃疡的致病菌以及非贲门部胃腺癌和胃 淋巴 疗者均签署知情同意书。
二、研究药物
瘤的危险因素,国际癌症研究机构 已将
列为 类致癌因子 。全世界约 %的人存在雷贝拉唑钠肠溶胶囊 商品名:雨田青,/
感染,我国成人感染率为 %~ %。根除
粒,国药准字 ,珠海润都民彤制药有
感染能明显提高消化性溃疡的愈合率并防止其复 限公司 ,阿莫西林胶囊 . /粒,国药准字,山东鲁抗医药股份有限公司 ,克拉霉
发,但近年来 对抗菌药物耐药的问题日益突出,
导致根除治疗失败病例增加 。在推荐用于根除 素片 ./片,国药准字,浙江震元制
药有限公司 ,替硝唑胶囊 . /粒,国药准字
治疗的抗菌药物中,甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星,江苏黄河药业股份有限公司 ,双歧杆
的耐药率相对较高,是影响根除率的主要原因 。
菌三联活菌胶囊 商品名:培菲康,/粒,长型
不少研究者正在不断尝试调整根除治疗方案的用
双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、粪肠球菌活菌数均不低于
药组合,以期减少耐药现象的发生,提高根除率,序
. ,国药准字,上海信谊药厂
贯疗法和联合应用益生菌均为研究者们关注的重
有限公司 。
点。本研究旨在评估序贯疗法和三联疗法联合益
三、分组和治疗方案
生菌根除 感染的疗效和安全性,为临床上最适
.分组:按随机数字
编序号,符合人选标准
根除治疗方案的选择提供依据。
者按就诊顺序获得编号,进入 、 、 三组不同治疗
对象与方法 方案组。分组完成后向患者说明研究方案和用药
方法,同意接受相应治疗方案者正式人组。
一
、研究对象 .治疗方案:序贯疗法组 组 :雷贝拉唑
纳入 年 月一 年 月于中国人民解,阿莫西林. 前 ,
放军第四五六医院门诊接受胃镜检查、 感染阳性 克拉霉素后,替硝唑
且既往未接受过根除治疗者。入选标准:?有纳 后;三联疗法 益生菌组 组 :雷
差、反酸、烧心、腹痛、腹胀、恶心等消化不良症状, 贝拉唑 ,阿莫西林 . ,克
内镜诊断为慢性胃炎 包括萎缩性和非萎缩性胃
拉霉素 ,三联活菌胶囊 粒 ×
炎 或消化性溃疡;?内镜黏膜活检标本快速尿素 ;标准三联疗法组 组 :雷贝拉唑酶试验 和 一尿素呼气试验. 均阳,阿莫西林. ,克拉霉素
性;?近 周内未使用质子泵抑制剂、 受体。雷贝拉唑、阿莫西林、克拉霉素、替硝唑
拮抗剂 、铋剂、胃黏膜保护剂、抗菌药物和 于早、晚餐前服用;三联活菌
胶囊弃胶囊外壳,三餐
益生菌;?无本试验方案所含药物过敏史;?胃镜 后以冷开水送服,服用时间与抗菌药物间隔 以
检查无出血、幽门梗阻、穿孔等并发症;?无消化系 上。治疗期间禁止服用任何其他药物。
四、结果评估 例患者放弃治疗, 、 组分别有 例和 例患者自
. 根除情况:疗程结束后 周,所有患者均 愿进入 组。 例实际人组者中男例,女
复查 ?,结果阴性者判定为 根除。 例,男女比例 : . ,年龄 ~ 岁,平均..症状改善情况:治疗前后对患者的消化不良 ? .岁; 组 例, 组例, 组 例;
症状进行评估,症状程度分为 级。 级,无症状; 慢性胃炎例,胃溃疡 例,十二指肠球部溃疡
级轻度,需提醒方能忆起症状; 级中度,有症状主例;三组间性别构成、年龄、疾病种类差异无统计
诉但不影响日常生活; 级重度,有症状主诉且影响 学意义 见表 。 、 、 组各有 例患者失访,
日常生活。疗程结束后症状分级降低 级或以上为 组有 例患者因严重不良反应而退出试验。
症状缓解,无降低或升高为症状无改善。 二、 根除情况 例患者 .复查结果阴性。按意图治
.溃疡愈合情况:疗程结束后 周,消化性溃
疗 分析, 、 、 组根除率分别为 . %、
疡患者复查胃镜。按病灶形态将溃疡分为活动期,厚苔期 、愈合期 ,薄苔期 、瘢痕期 ,无苔. %和 . %;按试验方案 分析, 、 、 组
期 。 :周围黏膜肿胀、发红,无黏膜集中; :边
根除率分别为 . %、 . %和 . %。 、 两组
缘开始出现红色再生上皮,周围黏膜肿胀减退,开 和 分析根除率均明显高于 组,差异有统计
始黏膜集中; :再生上皮进入溃疡处,周围黏膜集 学意义, 、 组问差异无统计学意义 见表 。
表 三种治疗方案 根除率比较
中更为明显; :基本与 相同,白苔几乎消失,再
生上皮显著; :底部为红色再生上皮,周围黏膜集
中显著; :红色再生上皮消失,黏膜与周围相同或
呈灰白色,周围黏膜轻度集中。溃疡病灶由活动期
变为瘢痕期为痊愈,变为愈合期为好转,仍为活动
期为无效。
与 组比较,..安全性:治疗期间观察腹泻、腹胀、皮疹、口
干、口苦、食欲减退、头昏、乏力、恶 等不良反应发 按 分析,慢性胃炎患者 、 、 组根除率分
生情况。 别为 . %、 . %和 . %,三组问差异无统计
五、统计学分析 学意义;胃溃疡患者 、 、 组根除率分别为
应用 . 统计软件,计量资料以元 表. %、 . %和 . %, 、 两组显著高于
组,
示,组问比较采用单因素方差分析,计数资料以百 、 组问差异无统计学意义;十二指肠溃疡患者 、
分率表示,组问比较采用检验,. 为差异有 、 组根除率分别为 . %、 . %和 . %, 、
统计学意义。
两组显著高于 组, 、 组间差异无统计学意义
见表 。
结 果 三、症状改善和溃疡愈合情况
按 分析, 、 、 组症状缓解率分别为
一 一
、 般情况. %/、 . %/ 和 . %/ , 、 两组明显高于 组,差异有统计学意义
最初共 例患者符合入选标准,随机进入 、
、 组,每组 例。经说明用药方法后, 组., 、 组问差异无统计学意义。
表 三种治疗方案组一般情况比较胃肠病学年第 卷第 期
按 分析,慢性胃炎患者 、 、 组症状缓解率 缓解率分别为 . %/、 . %/和
分别为 . %、 . %和 . %, 、 两组显著高于 . % / ,溃疡痊愈率分别为 . %/ 、 . %/和 . %/,三组问差
组, 、 组问差异无统计学意义;胃溃疡患者 、 、
组症状缓解率分别为 . %、 . %和 . %,溃 异均无统计学意义。
四、安全性
疡痊愈率分别为 . %、 . %和 . %,三组间差
异均无统计学意义;十二指肠溃疡患者 、 、 组症 各组不良反应发生情况
见表 ,不良反应一般
为轻至中度,不影响继续用药,疗程结束停药后症
状缓解率分别为 . %、 . %和 . %, 、 两组
显著高于 组, 、 组间差异无统计学意义,溃疡痊 状即消失,仅 组有 例患
者分别因严重腹泻和食
欲减退而退出试验。按 分析, 、 、 组不良反
愈率分别为 . %、 . %和 . %,三组问差异无
统计学意义 见表 、表 。 应发生率分别为 . %、 . %和 . %, 组明显 低于 、 两组,差异有统计学意义, 、 组问差异
将胃溃疡和十二指肠溃疡合并为消化性溃疡
进行分析,消化性溃疡患者 、 、 组 分析症状 无统计学意义 见表 。 表 不同疾病患者三种治疗方案 根除率比较分析
慢性胃炎 % 胃溃疡 % 十二指肠溃疡 %
组别
例数 缓解 无改善 例数 缓解 无改善 例数 缓解 无改善 组 . 组.组.
与 组比较,. 已有大量体外实验研究证实益生菌具有抗 作 讨 论 用,一些益生菌可通过释放细菌素或有机酸、破坏
胞壁或胞质膜等机制而抑制 生长;一些益生菌
目前最常用的 根除治疗方案为 种 可通过与 竞争结合糖脂受体、大量黏附于胃上
皮细胞而减少 对胃上皮细胞的黏附;此外,一些
抗菌药物的三联方案或 铋剂 种抗菌药物
的四联方案,药物剂量采用标准剂量,疗程 ? 益生菌还能稳定胃黏膜屏障,减轻黏膜炎症,通过。然而在目前推荐用于根除治疗的 种抗 抗氧化和抗炎作用促进损伤黏膜愈合 。临床
菌药物中,国内甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星的耐 试验提示益生菌虽不能根除 ,但能使之在胃内维
药率分别已达到 %一 %、 %~ %和 %一 持于较低水平,如与抗菌药物联合,可提高根除率,
减少不良反应? 。 等 的研究则显示,在%,标准三联疗法 克拉霉素 阿莫西林或感染小鼠饮水中给予乳酸杆菌 .克拉霉素 甲硝唑 的根除率已低于或远低
于 % ,远远达不到临床期望值。因此,近年来 活菌,虽不能抑制 在胃黏膜的定植,但能通过下
研究者一直在不断尝试调整根除治疗方案的用药 调促炎趋化因子信号而减少胃黏膜固有层的淋巴
组合,以期提高根除率。本研究通过比较序贯疗 细胞、中性粒细胞浸润,从而减轻 相关胃炎,同
法、三联疗法联合益生菌以及标准三联疗法根除时降低血抗 水平。综合上述研究结果,益生
感染的疗效和安全性,探索有效、安全且适用于临 菌抑制 的机制可归纳为:?分泌直接杀灭 的
床的根除治疗方案。 细菌素;?通过分泌有机酸抑制 的尿素酶活性;序贯疗法即前 使用 阿莫西林,后 ?破坏细菌胞壁或胞质膜;?与 竞争黏附胃上
皮细胞;?抑制免疫炎症反应。由于益生菌本身为 使用 克拉霉素 甲硝唑/替硝唑,目前对
该方案提高 根除率的机制尚不十分清楚。有学 活菌,有被抗菌药物杀灭的可能性,因此采用三联
疗法联合益生菌根除治疗方案时,抗菌药物和益
者指出, 能形成克拉霉素的流出通道,将药物快
速转运至胞外,以阻止其与核糖体结合,因此序贯 生菌应分别于餐前和餐后服用,服用时间至少应
间隔 。
疗法中前 的阿莫西林治疗可能通过破坏细菌胞
壁而阻止克拉霉素流出通道的形成,从而提高后 本研究结果显示,方案 序贯疗法 、 三联
疗法联合益生菌 的总体 根除率以及在胃、十二
克拉霉素治疗的疗效,即阿莫西林能预防克拉霉素
耐药的发生 。本研究中方案 序贯疗法 的总
指肠溃疡患者中的根除率均显著高于方案 标准
三联疗法 ,方案 、 问差异无统计学意义;三种方
体 根除率以及在胃、十二指肠溃疡患者中的根
除率均显著高于方案 标准三联疗法 ,两组问不 案在慢性胃炎患者中的根除率无明显差异。从症
良反应发生率无明显差异,与国内一些学者对序贯 状改善和溃疡愈合角度,方案 、 的总体症状缓解
率以及在慢性胃炎和十二指肠溃疡患者中的症状
疗法治疗伴有消化道症状的 阳性患者以及阳性消化性溃疡患者的疗效观察结果一致 ’ 。国 缓解率显著高于方案 ,方案 、 间差异无统计学
意义;三种方案在胃、十二指肠溃疡患者中的溃疡
外单中心研究 亦显示序贯疗法在初治患者中的
根除率显著高于标准三联疗法且不良反应轻微。 痊愈率无明显差异。从用药安全性角度,方案 的
但国内多中心随机对照研究发现序贯疗法与标准 不良反应发生率显著低于方案 、 ,方案 、 间差
异无统计学意义,这可能与方案 中的益生菌在抑
三联疗法相比并未显示出明显优势 。因此,序贯
制 的同时通过调节胃肠道菌群而改善胃肠功能
疗法要在我国作为根除 感染的一线治疗方案,
尚需多中心大样本随机对照试验结果支持。 有关。综合三种方案在 根除、症状改善和溃疡
联合使用益生菌的 根除治疗方案的出现是 愈合方面的表现,序贯疗法和三联疗法联合益生菌
基于益生菌能抑制细菌的发现。等? 的研究 明显优于标准三联疗法,其中三
联疗法联合益生菌
不良反应发生率更低,与童锦禄等 进行的三联疗
显示,分离自人胃黏膜的不同乳酸杆菌菌株能不同
程度地抑制革兰阴性或革兰阳性细菌生长。目前 法联合益生菌根除 的荟萃分析结果一致。