抗高血压药(钙拮抗剂)

抗高血压药--钙拮抗剂 一、概述 钙拮抗剂也叫钙通道阻滞剂简称CCB，主要通过阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的钙离子通道，抑制细胞外钙离子内流，使细胞内钙离子水平降低而引起心血管等组织器官功能改变的药物。对心脏的作用，主要是抑制心肌去极化过程中第二时相钙离子内流，降低细胞内钙，减弱心肌收缩力，降低心肌氧耗量，同时抑制窦房结和房室结的钙内流，使窦房结自律性下降，房室传导减慢，心室率降低。在血管主要扩张动脉平滑肌，降低外周阻力，而对静脉平滑肌作用甚小。二、钙拮抗药的分类及特点 钙拮抗剂的分类 类别(组织选择性) 第一代 第二代 第三代 新剂型(Ⅱa) 新化合物(Ⅱb) 二氢吡啶类 硝苯地平 硝苯地平缓释剂 贝尼地平、伊拉地平 氨氯地平 尼卡地平 尼卡地平缓释剂 马尼地平、尼伐地平 拉西地平 非洛地平缓释剂 尼莫地平、尼索地平、尼群地平 苯二氮卓类 地尔硫 地尔硫卓缓释剂 苯基烷氨类 维拉帕米 维拉帕米缓释剂 戈洛帕米 苯基烷氨类/苯并咪唑类 米倍地尔 根据药物的分子结构及其作用于L型钙通道的不同亚单位，可将钙拮抗剂分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类，前者以硝苯地平为代，后者代表药物有维拉帕米和地尔硫。根据药物作用的持续时间，钙拮抗剂又可分为短效和长效两类。长效钙拮抗剂包括半衰期较长的药物，例如氨氯地平；脂溶性膜控型药物，例如拉西地平和乐卡地平；缓释或控释型制剂，例如非洛地平缓释片、硝苯地平控释片等。 根据药物受体结合特性、组织选择性和药代动力学特点等决定的临床作用，分为第一代、第二代、第三代和第四代。 第一代钙拮抗剂均为短效。特点是：①量效关系难以预测。这是因为生物利用度低、波动大，造成个体内和个体间的药物血浆浓度波动大。②由于快速的血管扩张和交感神经系统激活引起反射性心动过速、心悸和头痛，尤其以硝苯地平最为明显，这是因为此药的达峰时间较短（1 h）。③作用持续时间短。半衰期短、清除率高，使高血压患者的血压和心绞痛患者的心肌缺血的控制很难实现24 h 的有效覆盖，在清晨的血压和缺血高峰期患者不能得到保护。④血管选择性差，如维拉帕米和地尔硫卓具有明显心脏作用，包括负性变时、负性传导和负性变力作用。第一代钙拮抗剂对充血性心力衰竭都有不利影响，使预后恶化。使用历史最长、最普遍的是硝苯地平（心痛定），它是第一代的钙离子拮抗剂。服用心痛定后血压很快降低，但由于血管迅速扩张，病人常常感到头痛、心跳快、面红、不容易坚持治疗。另外，心痛定作用持续时间短，一般每天需服用3次，并且两次服药间血压可能会上升，很难做到24小时有效控制血压。基于我国经济发展现状，还有相当部分患者需要价格低廉的药物，但此时需注意不要长期、大剂量服用短效的钙离子拮抗剂，可以加用β-受体阻滞剂以加强疗效，减少副作用。 第二代钙拮抗剂的药代动力学特性有所改善或血管选择性有所提高。Ⅱa类（非洛地平缓释剂、尼卡地平缓释剂）与第一代钙拮抗剂相比，血管扩张所致的副作用减少减轻，因为它们的血浓度达峰时间延长，起效较慢。它们的半衰期延长，作用持续的时间延长。Ⅱb类（贝尼地平、依拉地平、马尼地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平等）的血管选择性提高，对心脏的负性变力性、负性变时性和负性传导作用减弱，药代动力学也有所改善，但生物利用度仍很低，峰谷血浆浓度波动较大。为了克服第一代钙离子拮抗剂的缺点，开发的第二代药物，包括短效钙离子拮抗剂的缓释和控释剂型，通过给以往不够理想的短效药物包上特殊的外衣，达到作用持续时间延长，副作用减少的目的。但患者的胃肠道功能可能影响药物的疗效，所以此类药不能掰成两半服用。 作为第三代钙拮抗剂的主导药物是氨氯地平，其药物的口服后生物利用度高（64 %），稳态后谷峰血浆浓度波动小，血浆半衰期长达35～50h ，无需缓释剂型。它在钙通道复合结构上，在结合部位有高度特异性的亲和力。这种受体结合的特性使氨氯地平的作用起始缓慢，消失也慢。并且它的疗效不受患者胃肠道功能和食物的影响，也可以和绝大多数药物一起服用，还可以掰成两半服用。另外，由于它的作用持续时间很长，病人偶尔漏服一次不会造成血压升高。 笫四代钙通道阻滞剂以手性拆分药物左旋氨氯地平为代表，与氨氯地平相比，其半衰期更长，降压更长效、平稳，尤其安全性更高，不良反应与氨氯地平相比降低60％，同时还具有长效降压机制，可精确调整剂量，即使偶尔漏服仍能良好控制血压。 与其它抗高血压药物比较，二氢吡啶类钙拮抗剂在降压作用方面有如下独特的优点： 1、降压疗效和降压幅度相对较强，而疗效的个体差异较小，以及只有相对禁忌证，没有绝对禁忌证，这就有助于提高高血压的治疗率和控制率。 2、对老年患者有较好降压疗效，收缩压下降较明显。二氢吡啶类使卒中发生下降37%、心梗发生下降25%。 3、几乎可以与每类抗高血压药联合使用而增强降压疗效。 三、钙拮抗药的药理作用 1．对心肌的作用 （1）负性肌力作用：钙拮抗药使心肌细胞内Ca2+量减少，因而呈现负性肌力作用。它可在不影响兴奋除极的情况下，明显降低心肌收缩性，这就是兴奋-收缩脱偶联。 钙拮抗药还能舒张血管降低血压，继而使整体动物中交感神经活性反射性增高，抵消部分负性肌力作用。硝苯地平的这一作用明显，可能超过其负性肌力作用而表现为轻微的正性肌力作用。收缩性减弱可使心氧耗量相应减少，又由于血管舒张，使心后负荷降低，耗氧量也将进一步减少。 （2）负性频率和负性传导作用：窦房结和房室结等慢反应细胞的0相除极和4相缓慢除极都是Ca2+内流所引起的，所以它们的传导速度和自律性就由Ca2+内流所决定，因此钙拮抗药能减慢房室结的传导速度，延长其有效不应期，可使折返激动消失，用于治疗阵发性室上性心动过速。钙拮抗药对窦房结则能降低自律性，从而减慢心率。这种负性频率作用在整体动物中也可被交感神经活性的反射性增高所部分抵消，所以钙拮抗药治疗窦性心动过速的疗效欠佳，硝苯地平更差。 （3）心肌缺血时的保护作用：缺血时，心细胞的能量代谢出现障碍，渐趋耗竭，使心细胞各项功能衰退。由于钠泵、钙泵抑制及钙的被动转运加强，乃使细胞内钙积储，形成“钙超负荷”，最终引起细胞坏死。钙拮抗药可减少细胞内钙量，避免细胞坏死，起到保护作用。 2．对血管的作用 血管平滑肌细胞的收缩也受细胞内Ca2+量的调控，其细胞内Ca2+量主要来自经钙通道而内流者。细胞内Ca2+量多，将通过钙调蛋白激活肌凝蛋白轻链激酶（MLCK），后者催化肌凝蛋白轻链的磷酸化，继而触发肌纤、肌凝蛋白的相互作用而引起收缩。钙拮抗药阻滞Ca2+的内流，能明显舒张血管，主要舒张动脉，对静脉影响较小。动脉中又以冠状血管较为敏感，能舒张大的输送血管和小的阻力血管，增加冠脉流量及侧枝循环量，治疗心绞痛有效。脑血管也较敏感，尼莫地平和氟桂嗪舒张脑血管作用较强，能增加脑血流量。钙拮抗药也舒张外周血管，解其痉挛，可用于治疗外周血管痉挛性疾病如雷诺病。 3．对其他平滑肌的作用 在其他平滑肌中，钙拮抗药对支气管平滑肌的松弛作用较为明显，较大剂量也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌。钙拮抗药治疗或防止哮喘有效，此时，除松弛支气管平滑肌外，还能减少组胺的释放和白三烯D4的合成，又有减少粘液分泌的作用。 4．改善组织血流的作用 钙拮抗药通过对血小板和红细胞的影响而改善组织血流。 （1）抑制血小板聚集：Ca2+促使血小板第一时相的可逆性聚集和第二时相的不可逆性聚集。因此钙拮抗药能抑制血小板聚集。 （2）增加红细胞变形能力，降低血液滞度：正常时红细胞有良好的变形能力，能缩短其直径而顺利通过毛细血管，保持正常血液粘滞度。当红细胞内Ca2+增多，其变形能力降低，血粘滞度增高，易引起组织血流障碍。钙拮抗药减少红细胞内Ca2+量，即能降低血粘滞度。 5．其他作用 （1）抗动脉粥样硬化作用：钙拮抗药能防止实验性动脉粥样硬化的发生，这一作用与多种效应有关，如减少细胞内Ca2+的超负荷；抑制血小板聚集；减少血管痉挛收缩或舒张血管；抑制血管壁肥厚增殖，特别对血管平滑肌细胞的增殖。 （2）抑制内分泌腺的作用：较大剂量的钙拮抗药能抑制多种内分泌功能，如脑垂体后叶分泌催产素、加压素；垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素、促性腺激素、促甲状腺激素；胰素及醛固酮的分泌。此外，还能抑制交感神经末梢对去甲肾上腺素的释放，表现出微弱的非特异性抗交感作用。 四、钙拮抗剂的临床应用 随着临床医学的发展，钙拮抗剂的应用领域不断扩大，不仅在心脑血管疾病治疗方面应用，而且在消化系统、神经系统、泌尿系统及延缓衰老、治疗老年退行性疾病等方面均有应用。 1、钙拮抗剂在心脑血管疾病中的应用： （1）在高血压中的应用 轻中度高血压是钙拮抗剂（CCB）最常用的适应症。瑞典歌德堡大学和HAS-SLE心血管研究中心的系统研究证明：（1）血管阻力血管肌原性张力是由钙离子内流决定的；（2）高血压病主要标志为血管平滑肌钙离子内流增加，（3）血管选择性高的钙拮抗剂抑制血管肌原性张力，降低外周阻力和血压。目前对应用于高血压的钙拮抗剂在临床药理方面的研究趋势是研究长效钙拮抗剂及将剂型改进为缓释剂型。 （2）动脉粥样硬化中的应用  钙拮抗剂除了应用于原发性高血压的治疗外，还可用于动脉粥样硬化（AS）的防治，促成AS形成的危险因素，如年老、糖尿病、高血压，吸烟等均可增强血管壁对钙的摄取，而多种钙拮抗剂如维拉帕米、硫氮卓酮、硝苯地平及其它二氢吡啶衍生物都有保护血管抗AS形成和组织损伤作用。张宇辉等的研究表明，钙离子拮抗剂可抑制动脉粥样硬化斑块形成，而对已形成的斑块影响较小，可用于预防早期动脉粥样硬化的形成，另有研究表明l，非洛地平在降血压同时有稳定及消退斑块作用，并可减缓动脉硬化。此外，有研究还表明硝苯地平，尼卡地平等尚能降低血浆胆固醇，低密度脂蛋白（LDL），极低密度脂蛋白（VLDL），而又能升高高密度脂蛋白（HDL），这都有利于防止AS的形成。 （3）在心律失常中的应用 由于钙离子对窦房结，房室结细胞的传导性和自律性都有重大影响，而后极化及“触发”活动所引起的一些快速心律失常都有胞内钙离子超负荷现象，故钙拮抗剂治疗阵发性心动过速效果最好，用于房颤和心房扑动也有较好效果。常用药物中以维拉帕米效果最好，地尔硫卓次之，硝苯地平更次。 （4）在心绞痛中的应用 由于钙拮抗剂可使冠状动脉扩张并解除痉挛，增加冠脉血流，故对变异型心绞痛钙拮抗药是首选；对于劳累型心绞痛，钙拮抗药疗效与β-受体阻滞药效果相等，两药合用效果更佳，有研究显示，氨氯地平用于治疗稳定型心绞痛可取得良好效果。不稳定型心绞痛，钙拮抗药也可减少其发作频度。常用药物尚有硝苯地平，维拉帕米，地尔硫卓，苄普地尔等。 （5）在心力衰竭方面的应用 已证明钙拮抗剂可减少细胞浆内Ca2+的浓度，改善心肌的舒张和舒张期充盈，并能减小负荷，减轻心肌肥厚，这些作用针对心脏舒张功能异常的病理生理机制，尽管有一定的负性肌力作用，维拉帕米和地尔硫卓通过减慢心率而改善心肌的舒张功能。临床可用钙离子拮抗剂治疗舒张性心衰。 （6）在脑血管疾病中的应用 尼莫地平、尼卡地平和氟桂利嗪等有选择性扩张脑血管改善脑循环和脑动能，减少和预防脑缺血性细胞损害。曾有人随机盲法交叉对照试验表明：尼莫地平对抢救高血压急症有良好效果。 2、钙拮抗剂在呼吸系统病中应用 钙离子拮抗剂具有预防气道平滑肌收缩、阻止肥大细胞的炎性介质释放，减少支气管内膜的粘液分泌，防止炎性细胞移动及炎性介质释放，减缓胆碱能神经传导，减轻支气管粘膜水肿引起的肺血管扩张等药理作用。临床上用于由变应原诱发的支气管痉挛和运动性哮喘，还可预防由组胺、乙酸甲基胆碱诱发的支气管痉挛。 治疗支气管哮喘的钙离子拮抗剂主要有硝苯吡啶（心痛定）、异博定、硫氮卓酮。其他钙离子拮抗剂加尼莫地平、尼群地平、尼卡地平等尚未应用于治疗。 （1）钙拮抗剂治疗支气管哮喘　口服氨茶碱加服硫氮卓酮，可提高治疗支气管哮喘疗效。 （2）钙拮抗剂抑制Ca2+内流　使缺氧血管收缩减弱降低肺动脉阻力，从而减轻右心室负荷。 （3）对其他肺部疾患的作用　许多钙拮抗剂 在恢复肿瘤细胞对细胞毒剂敏感性有效。异博定对实验性和自发性肿瘤转移抑制作用表明，该药能改变细胞钙环境，可减慢某些抗癌药物的细胞外排，降低抗药性，具有抗癌协同作用。有人用硝苯吡啶交替治疗肺水肿，临床症状改善，氧合作用好。肺泡水肿明显改善。 3、钙拮抗剂在传染病中对细菌感染及病毒性疾病中的应用 细胞内Ca2+集聚是缺血和中毒性细胞坏死的共同途径，对一系列生化过程、细胞代谢产生不利影响。加重缺血缺氧，刺激白细胞合成和释放白三烯，肥大细胞释放组织胺。钙拮抗剂阻止Ca2+的内流，保护生物膜，防止肝细胞坏死，对病毒肝炎有一定的治疗作用。 4、钙拮抗剂在消化系统疾病中的应用 （1）对胃肠疾病　有学者用消心痛治疗胃肠痉挛及急性胃肠炎腹痛效果好。 （2）对胆道疾病　有人用心痛定舌下含化治疗胆源性腹痛。 5、钙拮抗剂在泌尿系统疾病中的应用 （1）用钙拮抗剂治疗急性肾衰（ARF）主要包括异博定和心痛定，收到较好的效果。用硝苯吡啶治疗流行性出血热伴急性肾衰71 例效果观察，结果用药后少尿期明显缩短，血压下降满意。并发症心律失常和高容量综合征明显减少。 （2）钙拮抗剂治疗肾脏疾患　有人用口服氟桂利嗪治疗肾小球肾炎及肾盂肾炎引起末期慢性肾功能衰竭。 6、抗衰老作用 （1）延缓衰老：脑老化是伴随着神经细胞内钙稳态的失调和细胞外钙调节能力降低而发生。钙拮抗剂可阻断细胞外钙内流，促进细胞内钙库摄钙，维持细胞内钙平衡，并可改善脑细胞结构，增加脑血流量，保证细胞的营养供给。动物实验表明尼莫地平可改善老龄兔记忆能力。 （2）老年性退行性疾病：老年性痴呆的原因之一是由于人体内钙平衡受到干扰。钙拮抗剂可以阻滞细胞外Ca2+内流，抑制线粒Na+- Ca2+交换系统，促进细胞内钙调节蛋白的表达，从而保证细胞内钙稳定；改善脑部微结构，微血管系统的分布，改善脑血流量；改善由衰老及神经退行性变引起的细胞骨架改变，保证神经元的正常结构和功能。 五、钙拮抗剂的不良反应 钙拮抗剂（CCB）常见不良反应有外周水肿、便秘、头晕、面部潮红、头痛、皮疹及心悸等。不良反应的概述： 1、体位性低血压  并非很常见，主要在与其它降血压药物合用时发生，多发生于老年患者。嘱患者用药后变换体位时速度应慢可以减少这种不良反应的发生，必要时降低药物剂量。 2、心动过速  常见于二氢吡啶类钙拮抗剂，系血管扩张所致的反射性心搏加速的临床表现。临床应用较大剂量时易于发生。与β- 受体阻滞剂合用能控制该类不良反应。但是，大量应用钙拮抗剂，尤其经静脉途径给药时，其固有的负性频率作用，负性传导作用及负性肌力作用可引起心率减慢、房室传导延缓此时应避免与β- 受体阻滞剂合用。血管外周阻力的过度降低还可导致低血压反应。 3、头痛、颜面潮红、多尿  为药物的扩血管作用所致，随用药时间的延长症状可以减轻或消失，如症状明显或患者不能耐受，可以换用另一类的降血压药物。 4、便秘  常见于苯烷胺类钙拮抗剂如维拉帕米、甲氧维拉帕米，亦可见于硫氮卓酮。其发生程度与所用剂量成正相关，剂量越大，发生程度亦重。在连续长期使用过程中可逐渐减轻。为药物影响肠道平滑肌钙离子的转运所致，为钙拮抗剂比较常见的副作用，可以同时使用中药缓泻药物以减轻症状，必要时换用其它药物。 5、外周水肿　见于各类钙拮抗剂，以二氢吡啶类发生率最高，常见于踝部，但亦可发生于手部。常静坐工作的病人容易发生外周水肿，晚间尤为明显。外周水肿与钙拮抗剂扩张血管作用有关。血管扩张致使组织毛细血管压力增高，从而加速血管内液体滤出、组织间液增加，导致外周水肿。 6、心动过缓或传导阻滞  多见于非二氢吡啶类钙拮抗剂。常在与β受体阻滞剂合用、或存在基础的窦房结、房室结功能障碍时发生，一旦出现应停药或减少用药剂量。对存在窦房结、房室结病变的患者，禁止使用非二氢吡啶类钙拮抗剂。 7、抑制心肌收缩力  多见于非二氢吡啶类钙拮抗剂。由于钙拮抗剂用于治疗心力衰竭的疗效不肯定，故目前普遍认为对心力衰竭患者，不推荐使用任何钙拮抗剂，除非患者存在难以控制的高血压。 8、皮疹和过敏反应  发生率很低，出现后应停药。 钙拮抗剂尤其是长效钙拮抗剂在高血压治疗中具有其他类降压药无法比拟的临床优势，而且副作用小、安全性高，成为目前循证依据最多、应用最为广泛的降压药。近二十多年来，循证医学和荟萃分析步入世界医药研究领域。大量的循证医学结果确立了钙拮抗剂在治疗高血压、冠心病、动脉硬化等心脑血管疾病中的基础地位。结果表明：与安慰剂相比，钙拮抗剂对心血管病或高血压病患者长期降压治疗的有益作用是肯定的；与利尿剂和β受体阻滞剂相比，钙拮抗剂在降低脑卒中发生率、冠心病发生率及总死亡率等方面占优。同时，作为第四代钙拮抗剂代表的左旋氨氯地平的荟萃分析结果表明，其在降压疗效和安全性方面均优于第三代钙拮抗剂，具有显著性差异，而且新的钙拮抗剂不断涌现，适应症不断拓宽，钙拮抗剂呈现广阔的发展前景。