树突状细胞与肠源性感染

树突状细胞与肠源性感染 树突状细胞与肠源性感染 国际消化病杂志2009年6月第29卷3期InlJDi—gDis,June25,200—9,Vot.29,No.3 树突状细胞与肠源性感染 陈劲松冯志松 ? 181? ? 综述? 摘要:树突状细/g(DC)广泛分布于整个肠道,是体内功能较强的抗原呈递细胞,在肠黏膜屏障中扮演 着重要的角色.肠源性感染一般认为是肠黏膜屏障失常后细菌移位所致.因此,DC 可能参与了肠源性感 染的发生,对DC进一步深入研究,有助于发现新的肠源性感染治疗方法. 关键词:树突状细胞;肠道;肠源性感染 肠道不仅是运输,消化,吸收营养物质的重要 器官;而且是一道分隔内,外环境,使机体免受肠内 细菌和毒素侵袭的屏障.目前认为肠源性感染是 由于肠黏膜屏障功能的破坏,肠道细菌及其毒素突 破肠黏膜屏障侵入肠道以外的部位所致.树突状 细胞(DC)作为一类功能较强的抗原呈递细胞,不仅 具有调节机体对病原体的免疫,口服免疫耐受功 能,而且在维持肠黏膜屏障功能和阻止肠源性感染 等方面可能发挥重要的作用.本文结合近年来有 关DC在肠道的分布,亚型,迁移,功能对DC与肠 源性感染的研究进展作一综述. 1DC在肠道内的分布和亚型 DC因最初发现其成熟细胞表面有许多树突状 突起而得名,整个肠道都有DC的分布,在固有层和 基底膜下形成一个网络结构.它们主要位于派氏 集合淋巴结(PP),肠系膜淋巴结(MLN),黏膜固有 层(IP),孤立淋巴滤泡(ILF),滤泡相关肠上皮下穹 隆(SED)及肠上皮散在的免疫效应细胞等中.根据 DC细胞表面的标志物,如CD11C,CD8a,CD11b和 CD4,肠道组织内DC被分成多种亚型.三类主要 的DC亚型为CD8CD11bCD4(CD4 CD11b),CD8aCD11bCD4(CD11b)和CD8 CD11bCD4(CD8),它们都是CD11Cl2.另外, 在PP,LP和MLN中还有其他亚型的DC,如 CD8a—CD11b—CD4(CD8aCD11b')和类浆性树突状 细胞(pDC)_3. 2肠道DC的迁移 DC在体内的迁移过程连续而复杂.在静止 期,DC前体进入PP,LP和ILF,并在这些区域内分 化成为未成熟DC.在此期间,当受到一些无害抗 原刺激时,DC开始持续由LP向MLN迁移,或者 由PP和ILF的SED分别向各自的滤泡间区域迁 移?.DC的迁移主要是因为不同DC表达有不同 作者单位:637000南充.川北医学院附属医院消化内科 趋化因子受体,是趋化因子及其受体相互作用的结 果.MIP一3a在肠上皮和PP滤泡中高表达,PP上 皮下穹窿区内表达CCR6的CD11bDC在局部 MIP一3a浓度梯度下,从血液迁移到肠道固有层[5]. 而CCR6缺失的PP上皮下穹窿区CD11bDC数量 较少,但其始终位于其中.CD11bDC可被趋化因 子CCL9吸引,CCL9受体CCR1在CD11bDC中 高表达,在体外其向CCL9迁移].另有研究表明 肠道上皮细胞分泌的胸腺淋巴蛋白可帮助DC维持 不成熟状态l_7. 3肠道DC的功能 位于肠道黏膜组织中不同亚型的DC有着不同 的功能.首先,不同亚型的DC集中的具体位置不 同,显示了其对T细胞和B细胞作用程度不同, CD8aDC主要与T细胞作用,而CD8aDC(包括 CD4CD11b,CD11b和CD8aCD11bDC)主要 与B细胞作用.其次,不同的DC亚型有不同的功 能,其摄取和呈递抗原的能力不同,如:cD8aDC 诱导细胞的凋亡,而CD8a.DC具有强大的吞噬细胞 能力.作为抗原呈递细胞,肠道DC的主要功能仍 然是摄取抗原,又由于肠道DC处于复杂的外环境 之中,不同亚型的DC其功能有着自己的特点. 3.1肠道DC摄取抗原 肠道免疫系统获取抗原的途径如下:(1)肠道 绒毛状M细胞摄取抗原途径:抗原经PP顶部的M 细胞吸收,然后传递给PP内的DC,直接激活T淋 巴细胞或促使B细胞分泌IgA;(2)DC可以表达一 些紧密连接蛋白,和其紧密连接的部分成分发生作 用,DC伸出突起透过上皮细胞连接间隙直接摄取 抗原,将这些抗原呈递给T和(或)B细胞;(3)DC 通过表达CX3CR1,使树突突入肠腔,摄取抗原; (4)可溶性抗原可直接由肠上皮细胞通过囊泡摄取 或经细胞旁途径进入黏膜固有层]. 3.2肠道DC介导T,B细胞分化和反应 Uematsu等已经证明LPDC的独特功能以 及Toll样受体5(TIR5)在肠道获得性免疫中的重 ?182?国际化病杂志2009年6月第29卷第3期IntJDigDis,June25,2009,Vo1.29,No.3 要性,即当TLR5配位鞭毛蛋白激发TLR5(+)LP DC时,其能够诱导初始B细胞分化成为产生IgA 的浆细胞.另外,依赖于TLR5的刺激,这些LP DC能够促进专职于白细胞介素(IL)一17产生抗原 的辅助性T细胞(Th)和1型辅助性T细胞(Th1) 的分化.Sun等l_11]研究发现小肠黏膜固有层DC能 够高水平促进调节性T细胞的转化,这种作用依赖 于维甲酸,而维甲酸是维生素A的代谢产物,其在 肠相关淋巴样组织(GALT)中高表达.不同的DC 在介导辅助性T细胞反应上的能力不同,抗原刺激 后CD8a诱导Thl型反应,依赖于IL-12;而CD8诱 导2型辅助性T细胞(Th2)反应,依赖自分泌IL-IO 的水平]. 4DC与肠源性感染 4.1DC与肠源性细茵和内毒素移位 肠道是人体最大的细菌和内毒素贮存场所,正 常肠黏膜屏障及其黏膜分泌功能可有效防止细菌 和内毒素移位,肠道细菌和内毒素不会进入体循环 造成肠源性感染,只有在某些病理情况下,由于肠 黏膜屏障功能减弱,才会造成细菌和内毒素移位. LPDC可以表达紧密连接蛋白,通过紧密连接蛋白 与附近的上皮细胞在结构上建立紧密的连接,此紧 密连接可以阻止细菌和内毒素移位.TIR5主要在 肠道CD1lCLPDC中表达,依赖于TLR5的 CD11cLPDC可以识别致病细菌并分泌致炎因 子,有效阻止致病菌从肠道到肠系膜淋巴结,而 CD11CLPDC在接触共生菌时不分泌致炎因 子.另外,在肠道感染时,LPDC能够打开邻近 上皮细胞间紧密连接,直接穿越黏膜上皮捕获细 菌.固有层DC还能够识别致病菌和非致病菌,且 当肠道感染致病菌时,大量DC被诱导从黏膜迁移 至肠系膜淋巴结].Uhlig等提出DC能摄取经 正常上皮问生理性裂隙转位至固有层的细菌,也可 清除由于侵袭和/或经组织损伤到达固有层的病原 菌.Bell~提出DC可以通过延伸其树突进入肠腔 直接摄取细菌,DC无数个延伸的突触形成网状系 统.并且这种抗原摄取方式受到上皮细胞产生的 趋化因子CX3CL1的调节. 4.2DC与肠黏膜屏障 Niess等研究表明,肠道DC具有调节免疫, 口服耐受和肠道抗感染的功能,在维持肠黏膜屏障 中发挥着重要的作用.正常肠道内有大量的免疫 球蛋白A(IgA),其主要来源于GALT中的B细 DC能将分泌IgA的相关抗原呈递给B 胞,GALT— 细胞,并通过IL一6或IL一5的作用诱导IgA的分泌. 因此,GAIT—DC可以通过B细胞的迁移和效应活 动来加强肠黏膜免疫功能[1.Kadaoui等用实 验显示在PP和NLN中的DC能够使SIgA和抗体 (Ab)发生相互作用,使其选择性的黏附于肠道PP 内的M细胞,之后被M细胞摄取进入DC,使之激 活,产生免疫保护作用.另外,肠黏膜DC参与分泌 型免疫球蛋白A(SIgA)的生成过程,SIgA能够中 和病毒,毒素和酶等生物活性抗原,具有广泛的保 护作用.但其主要的保护作用是阻止细菌对肠上 皮细胞表面的吸附.细菌对肠上皮的吸附是其对 机体损伤较为关键的一步,一旦细菌吸附到肠上皮 表面,就可以避免其本身被肠蠕动的定向运动清 除.而且细菌分泌的有毒产物可以直接作用于靶 细胞,有效地发挥其毒性作用.由于SIgA具有类 似凝集素的功能.通过与细菌结合,阻止细菌对肠 上皮的吸附,这一功能在与肠道黏液蛋白结合后还 会有所加强,SIgA对革兰氏阴性杆菌具有特殊的亲 和力,而革兰氏阴性杆菌是肠源性感染及肠菌移位 的主要细菌,因此肠道DC通过促进SIgA的分泌起 ,DC可以分泌多 着保护肠黏膜屏障的功能.另外 种细胞因子参与肠黏膜功能的调节,如:分泌I1, IL一6,IL一8,IL一12,GM—CSF,肿瘤坏死因子(TNF)一a 和干扰素(IFN)一a等.这些细胞因子的主要作用是 对肠上皮细胞的网络性反馈调节,如:GM—CSF和 TNF—a可促进肠上皮细胞生长;TNF—a能松解上皮 间紧密连接;TNF—a和IFN—a能上调肠上皮细胞基 底膜的IgA受体mRNA的表达和其数量,从而增 加IgA的肠道分泌;IL一1和IL一6已经在整体实验中 证实确有增加黏膜防御,减少细菌移位的作用;IL,6 能促进肠上皮细胞合成和释放急性相反应蛋白,后 者对保护肠黏膜屏障有积极作用.总之,这些细胞 因子在维持肠上皮细胞应激反应中起着重要的作 用,能直接影响黏膜屏障的功能状态. 5总结和展望 DC在肠源性感染中起着特殊而又重要的作 用,其作用机制复杂.因此,深入研究DC在肠源性 细菌和内毒素移位及肠黏膜屏障关系的功能状态, 应用对DC起作用的抗体和药物,创造适宜条件使 DC向有利于诱导保护性抗病原体方向分化,增强 其功能,将是防治肠源性感染的有效手段. 参考文献 1RescignoM.UrbanoM,ValzasinaB,eta1.Dendriticcellsex— presstightjunctionproteinsandpenetrategutepithelialmono— layerstOsamplebacteria.Natlmmunol,2001,2:361—367. 2MariaRescigno.Dendriticeellinteractionswithbacteria.Cam— bridge:CambridgeUniversityPress,2006. 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