胸腺肽肠溶缓释片的研制及释放度的考察

胸腺肽肠溶缓释片的研制及释放度的考察 第3卷第2期 中国药剂学杂志 Vol. 3 No.2 2005年3月 Chinese Journal of Pharmaceutics Mar. 2005 p.41 收稿日期2004–11– 06 作者简介梅丽娜1968– 女汉族 辽宁沈阳人 在职硕士 主要从事缓控释制剂研究 陈大为1959–男汉族 辽宁海城人 教授 博士生导师 主要从事现代给药系统研究 Tel: 024 23843711–3687 E-mail: cdw2002ydsina.com。 文章编号200502–0041–05 胸腺肽肠溶缓释片的研制及释放度的考察 梅丽娜1陈大为1董楷一2李淑斌1 1. 沈阳药科大学 药学院辽宁 沈阳 1100162. 辽宁省医疗器械产品质量监督管理局辽宁 沈阳 110026 摘要目的 研制凝胶骨架型胸腺肽肠溶缓释片考察其体外释药特性。方法 以羟丙基甲基纤维素 HPMC K15M、Eudragit S100 为骨架材料采用湿法制粒制备了胸腺肽肠溶缓释片。以欧巴代 OY—P—7171 包肠溶衣体外释放度试验研究了缓释片的释药机理及影响因素。结果 其释药速度受 HPMC 及 Eudragit S100 的用量、HPMC 型号及制片压力的影响。结论 胸腺肽肠溶缓释片可以在体外模拟肠液连续 12 h 释药。 关键词 药剂学缓释片释放度胸腺肽 中图分类号 R944 文献标识码 A 胸腺肽thymololypeptide是由 Goldstein A 等于 20 世纪 60 年代首次自新生牛胸腺中发现的具有生物活性的多肽。它能诱导T细胞的分化、成熟及调控免疫平衡在治疗免疫缺陷病、自身免疫病、癌症和抗衰老等方面有较为理想的疗效。由于多肽类物质分子量较大口服易被胃肠道中的酸和酶分解破坏所以多肽类药物大多静脉给药。若长期静脉给药会给患者造成极大不便。为方便患者用药作者参考了国内外多肽非注射途径给药的研究情况13以 HPMC K15M、Eudragit S100 为骨架材料研制了胸腺肽肠溶缓释片并对其释放特性进行了考察。 1 仪器与试药 UV—2100 紫外可见分光光度计北京瑞利分析仪器公司ZRD6—B 型药物溶出度仪上海黄海药检仪器厂 TDP 单冲式压片机上海第一制药机械厂78X—2 型片剂四用测定仪上海黄海药检仪器厂。 胸腺肽中国人民解放军第202医院制剂室羟丙基甲基纤维素商品规格为 HPMC K4M、 HPMC K15M 、HPMC K100M 英国卡乐康公司欧巴代 OY—P—7171英国卡乐康公司Eudragit S100德国 Rohm 公司微晶纤维素上海化学试剂站分装厂Serva 进口分装聚乙烯吡咯烷酮 K30北京益利精细化学品有限公司滑石粉沈阳化学试剂厂无水乙醇天津市康科德科技有限公司辅料均为药用级其他试剂均为国产分析纯。 2 方法 2. 1 胸腺肽肠溶缓释片的制备 将胸腺肽粉末研磨过 80 目筛HPMC K15M、Eudragit S100 等辅料过 80 目筛按处方量混匀后加入黏合剂 5w PVP K30 φ 80 乙醇溶解适量制软材24 目尼龙筛网制粒42 中国药剂学杂志 第3卷 40 ?干燥 1 h整粒加入滑石粉混匀用直径 9 mm 浅凹冲单冲压片机压片片质量 380420 mg每片含胸腺肽 150 mg。经释放度试验筛出理想处方制成的骨架片用欧巴代 OY—P—7171包肠溶衣。 2. 2 含量测定的方法福林酚法 取本品 20 片除去外包衣层精密称定研细精密称取适量约相当于胸腺肽 15 mg置 100 mL 容量瓶中加水至刻度摇匀过滤取续滤液 0.5 mL 置试管中加入碱性铜试液 2.5 mL摇匀在室温下放置 510 min加入福林酚试液 0.25 mL混匀2030 min 后在 750 nm 波长处测定吸收度根据曲线计算供试品溶液的浓度并乘以稀释倍数。 2. 3 释放度的测定 按《中华人民共和国药典》2000年版规定的溶出度浆法测定释药介质为 pH 6.8 的磷酸盐缓冲液 100 mL转速为 100 r?min-1。分别于 1、2、4、6、8、12 h 取 5 mL以 0.8 μm 微孔滤膜过滤取续滤液 3 mL并补充同温同体积的新鲜介质依照福林酚法在 750 nm 处测定吸收度 A 分别计算出每片在不同时间里的释药百分比。 片剂中辅料在 750 nm 处均无吸收不干扰释放度的测定。 包肠溶衣的骨架片其释放度测定除第1 小时用 0.1 mol?L-1 HCl 100 mL 为释放介质外其余均同前。 2.4 影响药物释放因素 的考察 HPMC K15M 用量的影响 按处方其他辅料用量不变分别加入处方量 20 w、30 w、40 w HPMC K15M 用微晶纤维素调整片质量不变。分别压成片剂测定释 放度结果见图 1。 02040608010002468101214 t/hRelease/ —K 15M–20w —K 15M–30w —K 15M–40w Fig.1 Effect of HPMC content on the thymololypeptide sustained - release tablets n3 HPMC 黏度的影响 按处方其他辅料用量不变分别采用 HPMC K4M、 K15M、K100M 压片测定释放度结果见图 2。 第2期 梅丽娜等胸腺 肽肠溶缓释片的研制及释放度的考察 43 02040608010002468101214t/hRelease/ —K 4M —K 15M — K 100M Fig.2 Effect of type of HPMC on the thymololypeptide sustained - release tablets n3 Eudragit S100 用量的影响 按处方其他辅料用量不变分 别加入 20w、30w、40w Eudragit S100用微晶纤维素调整片质量不变分别压成片剂 测定释放度结果见图3。 02040608010002468101214t /hRelease/ —S100-20w — S100-30w —S100-40w Fig.3 Effect of S100 on the thymololypeptide sustained – release tablets n3 硬度对释放度的影响 按处方量称取各辅料制备硬度分别为2、46、 710 kgcm–2 的片剂。分别测定其硬度及释放度结果见图 4。 02040608010002468101214t/hRelease/ —2kg?cm-2 — 4 6kg?cm-2 — 7 10kg?cm-2 release tablets n3 Fig.4 Effect of compressed force on the thymololypeptide sustained - 44 中国药剂学杂志 第3卷 3 结果与讨论 a. 在本制剂的处方中HPMC 的用量是 影响药物释放的最主要因素。从图1可以看出随着片剂中 HPMC 含量的增高药物的 释放速度变慢。这是由于片剂中 HPMC 含量增加面单位面积的 HPMC 含量增 大片剂水化速度快可迅速形成凝胶层使药物释放速度趋于缓慢。但 HPMC 用量对 释放度的影响有一定限度4当 HPMC 用量超过这个限度时增加 HPMC 含量不会 明显降低药物的释放速度。 b. HPMC 黏度不同对释药速率的影响也有差异胸腺肽 缓释片的释药速率随黏度增加而下降。结果表明 HPMC 黏度对药物释放的影响可 能表现在两方面高黏度的 HPMC 比低黏度的 HPMC 的吸水能力强水化速度快这 样高黏度 HPMC 骨架片对片芯的保护作用就强些。关于 HPMC 的黏度与水化速 度的关系目前尚无明确报道。此外高黏度的 HPMC 比低黏度的凝胶层黏度大凝胶 自身溶蚀也慢可见无论是药物通过凝胶向介质扩散释放还是通过凝胶的溶蚀释放均 与 HPMC 的黏度有关。 c. Eudragit S100 对缓释片释放度的影响当 Eudragit S100 的用量增大时缓释片的释药速度降低缓释片在介质中的释药特性与 HPMC 及 Eudragit S100 的总量密切相关。 d. 以不同的压力制备了不同硬度的缓释片。从图 3 可以看出在中等硬度和较低硬度时硬度对释放影响不明显这与文献结果一致56。当 硬度较大时缓释的密度增加孔隙率减小片子表面水化速度减慢导致对片芯的保护能 力下降结果药物的释放速率随压力增加而减小。 参考文献 1 Borchard RT Mazer NARytting JH et al . The delivery of peptides J. J Pharm Sci 1989 78 11:883–890. 2 Zhou XH Li Wan Po A . Peptide and protein drug:Non-parenteral routes of deliveryJ.Int J Pharm 1991 75: 117–125. 3 李惠雄. 胸腺口服剂型和临床实验 J.中国药学杂志 1991264: 198–200. 4 Ford TamesRubinstein MHHogan JE.Formulation of sustained release promethazine hydrochloride tablets using hydroxypropylmethylcellulose matrices J. Int Pharm 1985 24 : 327–338. 5 Ventouras K Buri et P. Liberation in vitro du sulfate de lithium in corpore a des matrices hydrophiles J. Pharm Acta Helv 1976 51 7/8: 212–218. 6 Baun D C Walker G C . The prolonged release of caramiphen hydrochloride and atropine sulfate compressed tablets containing carbopol J . Pharm Acta Helv 1971 46 2 : 94–113. Preparation of thymololypeptide sustained release tablets MEI Li-na1 CHEN Da-wei1 DONG Kai-yi2 LI Shu-bin1 1.School of Pharmacy Shenyang Pharmaceutical University Shenyang 110016 China 2. Medical Device Quality Supervision and Test of Liaoning Province Administration Shenyang 110026 China Abstract: Objective To prepare hydroxypropylmethylcellulose HPMC hydrophilic gel sustained-release 第2期 梅丽娜等胸腺肽肠溶缓释片的研制及释放度的考察 45 tablets containing thymololypeptide and evaluate the drug release characteristics. Methods The HPMC matrix tablets of thymololypeptides were prepared by the wet granulation method using HPMC and Eudragit S100 as the matrix materials opadry entric white OY-P-7171 as coating materials. The drug release characteristics was studied by the dissolution test. Results The thymololypeptides release profile from the tablets followed the Higuchi equation. The release constant might be adjusted by changing the HPMC content type of HPMC and compression force. Conclusion The sustained-release tablets can slowly release thymololypeptides for 12 h in vitro. Key words: pharmaceutics sustained-release tablet release rate thymololypeptide 本篇责任编辑曹 霞