非注射用胰岛素剂型研究进展

非注射用胰岛素剂型研究进展 非注射用胰岛素剂型的研究进展 (05临药 朱梁 051611015) 摘要:胰岛素一直是糖尿病治疗的必备药物。注射恐惧症和每日多次注射的压力，导致了 研究和开发新的给药途径。本文概述了非注射用胰岛素研究的发展及其各种给药途径(包括 口服、鼻、口腔、眼、直肠和肺)，并叙述了各种途径给药的优缺点以及药物的研发进展。 关键词:胰岛素; 非注射剂型; 糖尿病; 给药途径 Progress in the research of Non-injection insulin formulations (Zhu Liang 051611015) ABSTRACT: Insulin treatment for diabetes has been an essential drug. The fear and pressure of daily repeated of injection, making the research and development of new route of administration. This article provides an overview of non-injection insulin research and development and its route of administration (including oral, nose, mouth, eyes, rectum and lung). Also describes the advantages and disadvantages in the various ways, and the drug delivery and pharmaceutical R & D progress. KEY WORDS: insulin; non-injection dosage forms; diabetes; route of administration 尽管胰岛素类似物的发明极大地满足了临床对餐时胰岛素和基础胰岛素的 需求目标，但我们还是需要通过每日多次胰岛素注射和持续皮下胰岛素输注的方 式来最终达成这一目标。尽管目前具有更细小的针头的无痛胰岛素注射笔的使用 已经相当普遍，但是注射用胰岛素引发的一系列问题仍然困扰众多患者，如:焦 虑，不方便等等。近几年来，药学工作者们在前人研究的基础上尝试发展了多种 胰岛素的替代输注方式，如:口服，眼用，滴鼻用，肺部吸入，透皮吸收及直肠 吸收等多种剂，开辟了多种给药途径，有些制剂和给药途径很有希望，可应用于 临床或作临床辅助治疗。本文仅就文献资料所报道的新剂型作一综述。 1. 口服给药制剂 胰岛素 (insulin, INS) 是个大分子多肽，不能口服原因主要是:(1)消化道内蛋 白水解酶分解;(2)胰岛素分子较大，容易聚合，难以吸收;(3)肝脏的首过效应。近 年来的研究及临床证明，通过一定的制剂工艺和高分子材料选择、修饰、改性等， 并应用酶抑制剂，INS促进吸收剂，可以在一定程度上提高INS的生物利用度。纳米粒是一种直径小于1μm的粒子，在用作药物载体时，由于粒径小，很容易通过人体毛细血管(约4μm)，而达到药物缓释或在特定组织或靶位释药的目的。 [1]Cui等用反胶束溶剂蒸发法制备含有胰岛素磷脂复合体的纳米粒，并加入大豆磷酸卵磷醋(SPC)用于提高胰岛素的脂溶性，从而使得药物包埋率达到90%，20 IU/kg的胰岛素纳米粒灌胃给药，8小时内能够将空腹的血糖水平降低到 2小时。尽管纳米粒制剂有着明显的降血糖效果，但也存在药57.4%，并且持续1 效重复性差，个体差异明显的缺陷。 脂质体也常用于实验，脂质体结合INS后称HDVI (hepatocyte directed vesicle [2]with insulin) 具有肝细胞靶向作用，Degim等用包含DPPC(二棕榈酰磷脂酰胆碱)—胆固醇的脂质体并加入MC(甲基纤维素)作为黏膜粘着剂，大鼠动物实验显示血糖水平下降。惰性的高分子材料，胰岛素乳剂，凝胶颗粒也被研究者所青睐。 据报道，莫斯科大学科研人员研制出的胶囊由两种聚合物组成，一种是带正电的精朊聚合物，另一种是带负电的葡聚糖硫酸盐聚合物。按照正极接负极的原则依次连接，在胰岛素外形成多层保护膜组成的胶囊(胶囊中胰岛素微粒的含量达到总量的85%)。这样的聚合物胶囊在酸性介质中很稳定，但在中性介质中却能渐渐释放出胰岛素，这种特性能保护胰岛素不在胃中被破坏，而可以在肠中吸收。有关专家指出，该科研成果将有可能在今后的实践中获得广泛运用。而采用新口腔输送系统的Apollo公司的口服胰岛素也取得初步成果，已进入?期临床，但未见有关研究报道，期待它的成功。 2. 眼用剂型 [3] 吕敏等以1% EDTA为促吸剂配制胰岛素滴眼剂(pH7. 4磷酸盐缓冲液)。给正常家兔滴入0.5%和1. 0%滴眼剂50μl(分别含胰岛素5. 25 U和12. 5 U)后，15 min开始降糖，60 min时降低血糖50%,维持低糖状态达5h以上，在糖尿病模型的家兔上亦产生明显降糖效果，并具浓度依赖性。 但是，眼内给药时药物损失量大，且作用时间短，生物利用度低。近年来，人们致力于研究能延长INS作用时间的眼内制剂。有研究显示选用明胶海绵作骨架制成INS眼内给药装置，内含5mgINS和20μg的Brij-78吸收促进剂，动物实验结果显示，用药2小时后血糖下降50%~60%，维持时间为4~6小时。 3. 鼻腔给药系统 鼻粘膜仅由一层纤毛柱状上皮细胞构成，上皮细胞下毛细血管丰富;药物经鼻腔毛细血管直接进人体循环，可避开肝脏首过效应。所以认为鼻腔给药途径对 [4]于多肽和蛋白类药物的吸收具有独特的优势。与皮下注射相比，鼻腔给药能更 [5]好地模拟用餐期间胰岛素的“搏动式”分泌，从而更好地控制餐后高血糖。然而 2其致命缺陷在于鼻腔黏膜的表面积很小(只有约150 cm)。因此除非吸入的胰岛素能被迅速吸收，否则这些胰岛素就会被鼻腔黏液纤毛系统清除到鼻咽部，然后 [6]被咽下。故如何延长滞留时间短和消除鼻粘膜对亲水性蛋白大分子的生物屏障作用为主要限制因素。和口服制剂类似开发中采用的剂型主要涉及凝胶、微球/微粒、纳米粒及脂质体等。 Wang等利用离子胶凝法制备了壳聚糖-N-乙酰-L-半胱氨酸纳米粒作为胰岛素的载体，其粒径为140~210 nm,ζ电位为+19. 5~31.7 mV，载药量为13%~42 %， [7]相比于未修饰的壳聚糖纳米粒和对照溶液，胰岛素经鼻吸收量显著增加。此外，该组研究人员利用相同方法制得粒径为150~300 nm的PEG接枝壳聚糖(PEG-g-chitosan)纳米粒，ζ心电位为+16~30 mV，胰岛素载药量为20%,39%， [8]经鼻吸收量相比PEG-g-chitosan混悬液和对照溶液显著增加。 [9]冷光等以可溶性淀粉为原料，利用聚乙二醇法制备淀粉微球后吸附胰岛素制得粒径为30~40 μm的胰岛素淀粉微球，按2 IU/kg剂量经健康家兔鼻腔给药后血糖浓度下降35.2%，表明该胰岛素微球经鼻腔给药可明显降低血糖水平，且药物作用呈现缓释特征。 4. 肺部吸收给药 [6] 早在1925年，研究人员就开始致力于研究经肺吸入的方式输注胰岛素。 2由于肺泡面积很大(75~100 m)，而且具有很高的通透性(肺泡壁厚0.1μm)。吸入的胰岛素能很快地进入到肺泡小血管，而且吸入时被黏膜纤毛清除的胰岛素也很少。以上特性使得经肺吸入成为一种有效而且高效的给药方式。但是有效地使胰岛素到达肺泡，还要有合适大小的气溶胶颗粒，吸气流速以及气溶胶速度[10] 。目前经肺吸入的胰岛素输注系统包括干粉式胰岛素吸入系统以及水性的胰岛素气溶胶装置。 干粉式胰岛素吸入系统带有一个用以捕获胰岛素气雾的控制室，而且允许患 者以深慢呼吸的方式吸入，与皮下注射常规胰岛素的对比证明，其起效和达锋时 [11]间更短。在73名?型糖尿病患者中进行的一项开放标记的循证医学研究表明:餐前经肺吸入胰岛素联合睡前超长效胰岛素治疗组与MDI胰岛素治疗组在HbA 水平、空腹及餐后血糖水平以及3个月后低血糖发生率方面均无明显差别1c [12]。近来，经过漫长的等待，2006年1月26日美国食品与药物管理局(FDA)日前终于批准可吸入式胰岛素在美上市。这一新药 “Exubera”吸入式胰岛素，以干粉末形式贮存在独立包装内，将包装放入喷雾器内并经启动后，胰岛素就会在压缩空气的推动下形成喷雾，供使用者吸服。该药的生产公司称，人体临床试验表明，吸人式胰岛素与注射针剂控制人体血糖水平的功效相同，而吸人式胰岛素可以使患者更便捷地摄人胰岛素。 水性的胰岛素气溶胶装置是靠呼吸来启动的，在吸入气流的流速和流量均理想的情况下，胰岛素气溶胶就会释放出来，已有数项研究证实其具有与皮下注射常规胰岛素一样的起效时间和明确的量效曲线。 以上两种胰岛素吸入装置生物利用度相对低一些，但也有早期研究表明，通 [13]过加增效剂的方式可以改善。经肺吸入胰岛素不仅具有和传统胰岛素治疗相当的疗效，并且具有起效快的特点，接近生理性胰岛素分泌模式，它可储存于室温，不需冷藏，为非侵入性给药，很容易被病人接受。但其安全性及有效性的评估都需有更大样本量及更长时间的系统性临床研究。 改良的胰岛素气溶胶以及输送技术、操作简便、患者满意度高等优点是的经肺吸入胰岛素的方式成为当今最具希望的胰岛素输注替代方式。 5. 经直肠的给药 INS直肠给药的生物利用度与鼻腔相似，但由于感官可接受性低、生物利用度差、移动吸收、药物吸收量的重现性低等原因，显示其并不是一种切实可行的胰岛素给药方式。 6. 经口腔的给药 口腔给药是通过舌下和颊部等毛细血管、静脉经颈静脉和上腔静脉直接流入心脏进入全身性血液循环，和眼、鼻腔、直肠等一样，不受胃肠道消化液和肝首过作用。但其也有明显缺点:受外界影响的较大。由于口腔中含有较多水解酶，可使胰岛素降解，生物活性降低。不过也有研究表明，与皮下注射胰岛素组相比， 糖尿病患者餐前15min经口腔粘膜给予胰岛素组的血糖、胰岛素、C肽变化的差异无显著性。因此，随着现代技术的不断进步，各种困难的克服都是可以期待的。 [14]国内也已成功研制出胰岛素口腔喷雾剂，赵维纲等研究表明其对口腔粘膜无刺激和损伤。加拿大Generex公司研发的口腔喷雾剂Oralin，给药后30 min达血药峰值，120 min达稳态血药浓度，240 min降至最低浓度。临床试验表明，标准餐后使用Oralin(30, 40和50 U)可产生与皮下注射10U胰岛素相当的降糖效果[15]。 7. 胰岛素的透皮吸收 经皮给药:其优点在于作用平缓，有效浓度维持时间长，作用程度和维持时间可用贴敷时间进行调节，药物通过皮肤的渗透量可以通过多种手段进行控制。但其主要的局限性在于胰岛素经皮时易在皮肤中滞留，其促渗方法的安全性和耐受性还有待考察。目前研究的途径主要有:?突破角质层对胰岛素的屏蔽作用，如超声波导入、激光冲击和微针法等;?强化胰岛素被动扩散，如电致孔、表面活性剂等;?利用胰岛素透皮载体，如脂质体等。 近年来，有学者研究了一种新型经皮给药载体—传递体(以渗透压为驱动力， [14]通过自身高度变形，穿过比其小数倍的皮肤孔道的类脂聚集体)。卞生杰等用大豆磷脂加乙醇制成溶液，同去氧胆酸钠混合，然后进行超声处理、冷冻、解冻、用微孔滤膜(0. 45μm)过滤后作为传递体将INS经皮导入糖尿病小鼠体内，结果剂量为0.5-0.1 IU时血糖即明显下降。此种给药方法INS不必水化，也不需渗透促进剂和离子导人，与INS腹腔注射效果相近，且给药5小时后血糖仍有下降趋 [17]势。但Schreier报道并未在血液中测到完整的传递体存在，因此其透皮机理需进一步探讨。 综上所述，随着近年来新技术、新方法的不断发展，非注射用胰岛素新剂型将不断进入临床，给药系统将日臻完善，使胰岛素治疗更加精细、安全，更加符合生理胰岛素分泌模式。非注射型胰岛素制剂以其独特的给药特点，简洁的使用方法及良好的治疗效果，其研究开发有广阔的前景，从目前的研究进展来看，有已上市的，也有很多进入临床研究阶段的，糖尿病人每天注射之苦可告结束。 参考文献 [1] Hou ZQ et al. J Control Release, 2004, 97(3): 467-475. [2] Degim IT et al. J Nanosci Nanotechnol, 2006, 6(9-10): 2945-2949. [3] 吕敏,王峰,李颖等.胰岛素经眼吸收后对正常和四氧嘧啶致糖尿病模型家兔的降血糖作用. 中国药学杂志1995,30(1):13. [4] 郑广才. 多肽,蛋白质药物鼻腔给药系统的研究进展[J]. 中国药事,2007,21(7): 521. [5] Hinchcliffe M, Illum L. Intranasal insulin delivery and therapy [J]. Adv Drug Deliv Rev, 1999, 35:199. [6] Laube BL. Treating diabetes with aerosolized insulin. Chest 2001; 120; 99S-106S. [7] Wang X, Zheng C, Wu Z, et al. Chitosan-NAC nanoparticles as avehicle for nasal absorption enhancement of insulin[J]. J BiomedMater Res B Appl Biomater, 2008, [Epub ahead of print]. [8] Zhang X, Zhang H, Wu Z, et al. Nasal absorption enhancement of insulin using PEG-grafted chitosan nanoparticles [J] . Eur J Pharm Biopharm, 2008, 68(3):526. [9] 冷光,孔宪珠.胰岛素鼻腔给药微球制剂的制备及药效学研究[J],中国药2003,14(5):277. [10] Cefalu WT. Novel routes of insulin delivery for patients with type 1 or type 2 diabetes. Ann Med 2001; 33:579-586. [11] Heinemann L, Traut T, Heise T. Time-action profile of inhaled insulin. Diabet Med 1997, 14:63-72. [12] Skyler JS, Ceafalu WT, Kourides IA, et al. Efficacy of inhaled human insulin in type 1 diabetes mellitus: a randomized proof-of-concept study. Lancet 2001; 357:331-533. [13] Steiner S, Pfutzner A, Wilson BR, et al. Technosphere/Insulin-proof of concept study with a new insulin formation for pulmonary delivery. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2002; 110:17-21. [14] 赵维纲，王桓，李玉秀，等.胰岛素口腔喷雾剂治疗糖尿病有效性和安全性的初步临床 观察.中华内分泌代谢杂志，2003,19:354-357. [15] Guevara-Aguirre J, Guevara M, Saavedra J，et al. Oral spray insulin in treatment of type 2 diabetes; a comparison of efficacy of the oral spray insulin (Oralin) with subcutaneous (SC) insulin injection, a proof of concept study. Diabetes Metab Res Rev. 2004, 20:472-478. [16] 卞生杰.胰岛素传递体经小鼠和家兔活体透皮吸收的初步评价.沈阳药科大学学报, 2000, 17(5):324-326. [17] Schreier H, Bonwstra J. Liposomes and mosome as topical drug carriers; dermal and transdermal drug delivery. J Cont Rel, 1999; 34 (1):1~5.