熊去氧胆酸的化学合成方法新进展

熊去氧胆酸的化学合成方法新进展 医生在线网2007-03-05 来源：医生在线 熊去氧胆酸的化学合成方法新进展   中国现代应用药学1999年第16卷第4期 杨世琼　卓超　吴达俊   关键词：熊去氧胆酸 化学合成   熊去氧胆酸(3α，7β-二羟基-5β-胆烷酸，以下简称UDCA)(1)是中药熊胆的主要成分，曾主要用于治疗胆石疾病［1］。近年来，国外报道了UDCA在治疗各种急性、慢性肝病中的应用［2］。新的研究表明，UDCA不仅对于治疗原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、慢性活动性肝炎具有良好疗效，还可用于治疗慢性肝炎和肝移植后排斥反应。   中药熊胆为割取熊的胆囊而制成，来源有限，而且有违于动物保护。我国现在采取人工养殖，活提取UDCA，但步骤多、周期长、收得率低，不能满足医疗，因而人工合成UDCA具有重要意义。1988年，刘直［3］综述了UDCA的化学和生物合成方法，其化学合成方法主要以牛、羊胆酸(2)和7-羰基石胆酸为原料，本文重点概述近年来UDCA的化学合成方法新进展。   1　以动物胆酸类物质为原料   1.1　以牛、羊胆酸(Cholic acid,以下简称CA)(2)为原料   日本专利［4］报道从CA(3α，7α，12α-三羟基-5β-胆烷酸)(2)甲酯化，选择性保护3位羟基得2a，然后用(NH4)2Ce(NO3)3和NaBr氧化7位羟基得2b，再与MeSO2Cl反应得12α-甲磺酰酯(2c),2c在有机胺Me2NPh存在下加热消除甲磺酰基得Δ11-3α-7羰基胆烷酸甲酯(3a),再用金属钠在正丁醇中氢解得Δ11-3α，7β-二羟基胆烷酸甲酯(3b),3b用Pd/C催化氢化得UDCA。 　  　1.2　以鹅去氧胆酸(chenodeoxycholic acid,以下简称CDCA)(4)为原料   熊去氧胆酸可用其7位差向异构体鹅去氧胆酸氧化得5β-3α-羟基-7-羰基胆烷酸(7K-LCA)，再还原来合成。80年代以来，人们着重研究采用温和、安全、有效的氧化、还原试剂。   庄治平［5］报道了用NBS或Jones试剂氧化鹅去氧胆酸甲酯，然后在正丁醇中用金属钠，二氯化镍还原，总收率为42%左右。此外，张国平［6］报道了用NBS于丙酮和水中氧化CDCA，制得7K-LCA，收率高达89%。   欧洲专利［7］报道7K-LCA用金属镍在KOCMe3,Me2CHOH存在下于常压下40℃氢化得UDCA，产率高达95%。   日本专利［8］报道7K-LCA在NaOH,BuOH和Pd/C存在下于高压釜中(7.84×106Pa)加热到100℃氢化5h得88.2% UDCA。   日本专利［9］报道7K-LCA在丙醇中用KOH处理，回流2h,用H2-Raney Ni在80℃,4.9×105Pa下反应3.5h得99.0%的含胆酸的UDCA混和物，还原收率为97.7%,7β选择性为92.5%,此法比前法压力低，操作方便，只是产物不纯，需分离。   日本专利［10］报道7K-LCA在低级醇中用电化学还原可以完全转化为UDCA，电极为Pb和Hg。   1.3　以猪胆酸(Hyocholic acid,以下简称HA)(5a)为原料   王钟麒［11］等报道以猪胆汁胆酸的次要成分猪胆酸(3α,6α,7α-三羟基-5β-胆烷酸)为原料，主要针对6α-羟基磺酰化后还原来合成。HA经甲酯化得5b,常温下乙酰化得5c,再选择性水解得3α,7a-双羟基-6α-乙酰氧基-5β-胆烷酸甲酯(5d),5d经Jones氧化后得6a,再用碳酸氢钠水解得6α羟基-3,7-双酮基-5β-胆烷酸甲酯(6b),6b在三乙胺存在下和甲磺酰氯反应得6c,6c用碘化钠-锌粉还原即得3，7-双酮-5β-胆烷酸甲酯(6b)，最后用锂一液氨还原得UDCA。从猪胆酸甲酯(5b)到熊去氧胆酸前体6d的总收率为38%。 　  　1.4　以猪去氧胆酸(Hyodeoxycholic acid,以下简称HDCA)(7a)为原料   1.4.1　周维善［12］等报道以我国易得的猪去氧胆酸(3α,6α-二羟基-5β-胆烷酸)为原料，利用1，2酮基移位反应使6位羟基转化为7位羟基。HDCA经甲酯化，6位羟基选择性氧化得6-酮(7b),然后在LDA作用下与二甲基硅烷反应区域选择性地生成烯醇硅醚，立即与间氯过苯甲酸反应或在含吡啶的二氯甲烷中臭氧化得3α,7α-二羟基-6-羰基-5β-胆烷酸甲酯(8a),再与苯磺酰肼反应得8b,8b立即用NaBH4在酸性条件下还原得鹅去氧胆酸甲酯(8c),最后经Jones氧化，锂-液氨还原得UDCA(1),总收率为15%左右。 　  　1.4.2　王钟麒［13］等报道了以HDCA为原料，甲酯化后与对氯苯磺酸反应生成Δ5-3β-羟基胆烷酸甲酯(9a),9a经Oppenauer氧化后用四氯苯醌进行脱氢得Δ4,6-3-酮胆烷酸甲酯(9b),用间氯过苯甲酸对6,7位双键进行环氧化得6α,7α-环氧-Δ4-3-酮胆烷酸甲酯(9c),再用Pd/C催化氢化得3-羰基-7α-羟基-5β-胆烷酸甲酯(9d),最后经Jones氧化，锂-液氨还原得UDCA(1),总收率约为26%，比前法高出一倍左右。本法关键在于利用Δ4-3-羰基催化氢化构成了AB环顺式结构。   这两种方法优点在于原料易得，但反应路线较长，收率低且仍采用了剧烈的、不易控制的碱金属还原。   2　以非胆酸类甾体为原料 以雄甾烯二酮(雄甾-4-烯-3,17-二酮,androstenedione)(10a)为原料   Peter M.Workwlich［14］等报道了以商业有售的雄甾烯二酮为原料，经7位微生物羟基化得(10b),Δ4-Pd/C催化加氢得(11a),3位羰基选择性还原所得的3α,7α-二羟基-5β-雄甾酮(11b)先与乙烯基三苯基膦反应得(17Z)雄甾烯二醇(11c),保护羟基后与过量的丙烯酸甲酯和二氯乙基铝反应得11d,再用Pd/C对Δ16-催化加氢，水解得CDCA(2),而从CDCA到UDCA只需两步［5］。   此法以非胆酸类甾体为原料，属非动物胆酸来源，但雄甾烯二酮价格较贵，而且合成方法中加侧链采用的Wittig反应要求苛刻的无水、无氧条件，故仍处于实验室研究阶段。3　鹅去氧胆酸的全合成   Tetsuji Kametani［15］等报道以(8aS)-1,1-(NULL,2-乙基二氧代)-1,2,3,4,6,7,8a-八氢-8a-甲基-6-羰基萘(12)为原料经四十余步反应合成CDCA，CDCA可按已知法［5］合成UDCA。 　   　综上所述，目前的熊去氧胆酸的化学合成方法多以动物胆酸为原料，但这些方法中都存在着原料来源有限，步骤多，分离困难，收率低的问题，今后应着重探索以非胆酸类甾体为原料，立体选择性高、经济有效的合成方法。 作者单位：上海 200237 华东理工大学制药学院   参考文献   ［1］杨继凡，王亦兵.熊脱氧胆酸的药理作用和临床应用.新药与临床，1985，4(3)∶23.   ［2］Saksena,Sushma,Tandon,Rakesh K.Ursodeoxycholic acid in the treatment of liver diseases.Postgrad Med J,1997,73(850)∶75.   ［3］刘直.熊去氧胆酸制备方法的进展.药学通报，1988，23(10)∶583.   ［4］Kubota,Naohiro.Preparation of ursodeoxycholic acid from 3-hydroxy-protected cholic acid esters.Japan.Kokai 01,61,496,Mar 1989(CA 1989,111∶134645h).   ［5］庄治平，陈英，周维善.5β，3α-二羟基-7-羰基-胆烷酸的还原反应.有机化学，1986，(4)∶281.   ［6］张国平，余晓岗，严崇萍.NBS氧化制备熊去氧胆酸中间体7-氧代石胆酸.中国医药工业杂志，1996，27(5)∶234.   ［7］Magni ,Ambrogio;Picol Oreste;Ascheri,Antonio.Preparation of 7β-hydroxy-substituted bile acids by stereoseletive hydrogenation of the 7-Keto group in bile acids using nickel catalysts.EP 230,085,Jul 1987(CA 1988,108∶221466c).   ［8］Kubota,Naohiro;Mashit,Nobuya.Preparation of ursodeoxycholic acid.Japan.Kakai 02,282,393,Nov 1990(CA 1991,114∶143798z).   ［9］Hatsutori,Masahiko;Mikami,Kazutorhi;Sekine,Tomio.Selective reduction of 7-keto bile acids.Japan.Kokai 6532,692,Feb 1993(CA 1993,119∶28427u).   ［10］Katsutori Masahiko;Mikami Kazuhiro;Hirakata,Kaoru.Manufacture of Ursodeoxycholic acid.Japan Kokai 06,02,184,Jan 1994(CA 1994,120∶229874g).   ［11］王钟麒，姜立中，周维善.熊去氧胆酸的合成.化学学报，1990，48∶99.   ［12］周维善，王钟麒，姜标.从猪脱氧胆酸转变为鹅脱氧胆酸和熊脱氧胆酸.化学学报，1988，46(11)∶1150.   ［13］王钟麒，姜立中，龚逸民，等.从猪去氧胆酸立体选择性合成熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸的新法.中国科学(B辑)，1991，(7)∶680.   ［14］Peter M.Workwlich;Andrew D.Batcho and Milan R.Uskokovic.Stereoselective introduction of steroid side Chains.Synthesis of chenodeoxycholic acid.Helvetica Chimica Acta,1984,67(2)∶612.   ［15］Tetsuji Kametani;Koji Suzuki,Hideo Nometo.Asymmetric total synthesis of (+)-chenodeoxycholic acid.J Org Chem,1982,47(2)∶2331. 收稿日期：1998-10-19