国内外改善微循环障碍药物分析

国内外改善微循环障碍药物分析 国家食品药品监督管理局南方医药经济研究所陶剑虹 微循环(microcirculation)这个 名词是1954年在美国召开的第一届国 际微循环会议上正式提出的.指微(细) 动脉和微(细)静脉之间微血管的血液 循环. 微循环是生命的基本特征之一, 是机体与周围环境不断地进行物质,能 量,信息的传递活动.由于血红蛋白呈 红色,镜下可以直接观察到细动脉,毛 而不做 细血管,细静脉内的血液流动, 特殊处理是看不清淋巴液和组织液的流 动的.因此,在临床上常常认为微循环 就是指血液微循环,血液微循环是人们 研究较多,认识较为清楚的领域. 血液循环是人生命存在的动力源 泉,人通过血液将氧气和营养送至身体 各部位,同时将各部位的废物排出至体 外,然后又接受新的氧气和营养,再度 血液从心脏流 由心脏送达身体各部位. 出,通过动脉血管运输至全身各处(微 78I中国处方药~.3.N0.36 血管)再由静脉流回心脏.在这个过程 中,微小的毛细血管处在这个循环的最 末端,在微细血管中完成氧气和营养送 达细胞,并排出细胞中的二氧化碳.这 些重要的毛细血管只有在显微镜才能看 到,因此,我们把发生在毛细血管中的 物质,能量和信息的传递称为微循环. 毛细血管的管壁特别薄,只有一 张普通白纸的1/100.在这里,氧气 和养料可以"透"出来,而二氧化碳等 代谢废物则被组织细胞带走,因此微循 环的畅通是组织细胞进行正常活动的基 本保证,是生命的源泉.如果微循环发 生障碍,新陈代谢就不能正常进行,轻 则造成机体功能退化,严重时就导致疾 病的发生.目前在北京,上海,广州等 城市的许多医院中都建有微循环门诊. 微循环障碍的发现 目前虽然观察人体微循环的部位 但最常用并且能代全身微 有十佘个, 循环状态的主要是甲襞和眼球结膜两个 部位.正常情况下,微循环血流量与人 体组织,器官代谢水平相适应,使人体 内各器官生理功能得以正常进行.若毛 细血管不通畅,就好像一块块秧田的 "水渠"受阻,禾苗得不到水分就会枯 死一样,人体脏器也会因此而衰老和产 生疾病.人体的毛细血管微循环不通 畅,会逐渐引起组织脏器的衰老.而微 循环功能随年龄增长而呈下降趋势,其 中尤以5o,6o岁最为突出,是多病和衰 老的危险年龄. 通常微循环障碍是在不知不觉中 产生,有可能在相当一段时间内无明显 症状而处于潜伏期.微循环内的微血栓 是由血小板,白细胞或纤维蛋白互相粘 集而成,它随血液流向全身,一旦堵住 血管(特别在中老年人群),就会引起相 应疾病.倘若栓子堵在脑部,轻则头昏, 强曹鹾雩 磷 吨静 纛 一 . 强一一 一疆. _. 一 骥瓣L;一.一 獭 头痛,失眠,眩晕,重则半身不遂,语言障碍;堵在眼底 血管则视力减退或失明;堵在内耳血管则耳聋,耳鸣;堵在 心脏血管的分支,则心慌,胸闷或心绞痛甚至心肌梗死; 堵在口舌,皮肤则发麻,发木等等.因为血栓在发病或症 状出现前数月甚至数年前即已存在,故要及时检查,发现 微血栓,就应积极抗栓,疏通微循环,防患于未然. 正常情况下,微循环血流量与人体组织,器官代谢 水平适应,使人体内各器官生理功能得以正常运行.因为 人的毛细血管极细,只有一根头发丝的1/20,但这些进 行着人体生命活动最重要的血管却很长,将它连接起来有 九万六千多公里,而且其中的血液流速极慢,每秒只能流 动0.41毫米.在这么长的血管中,经常有杂质混浊在血 液中,如胆固醇,酒精,尼古丁,药物残渣,化学残留物 等,它们不但使血管壁变厚,有时经常堵塞血管,造成血 液运行不畅.因此,人体如果不注意保健预防,微循环很 容易发生障碍,产生淤滞,新陈代谢不能正常进行,轻则 造成机体功能退化,严重时就导致疾病的发生.特别是人 处于睡眠状态,血流速度更慢,一些心脑血管疾病患者容 易在睡眠中发生意外就是这个原因.改善微循环,特别是 在睡眠时保持微循环的通畅,不仅对睡眠有益,更是保护 身体健康的必要前提. 微循环障碍导致的疾病 越来越多的研究表明,如果微循环功能保持良好,可 使人精力充沛,机能旺盛,健康长寿.反之,微循环发生 障碍,则可能导致人体器官功能低下,引起一系列疾病. 人体复杂又奇妙,仅靠心脏的收缩力是不可能有效地将 循环系统内的血液输送到各种组织细胞,必须要依靠微 血管自身的节律性运动的配合.微血管的自律运动与心 跳并不同步,有其自己的规律,微血管实际起到了第二 次调节供血的作用,变成了人体的"第二心脏".世界 卫生组织指出:如果消灭肿瘤,人类的寿命可延长3.6 岁;如果消灭心脏血管疾病,人类的寿命可延长7岁;如果 保持微循环畅通,注意保健,人类的寿命可延长1o岁.由 药物评价 此可见,改善微循环至关重要.业已证实,微循环障碍可 以导致多种疾病. 神经系统发生微循环障碍,脑细胞得不到足够的营 养和氧气,同时细胞代谢产物因供血不足不能完全排出体 外,会导致头痛,眩晕,失眠,多梦,记忆力衰退,重者 发生中风,偏瘫,老年性痴呆等. 心血管系统发生微循环障碍,心脏细胞营养不足,心 肌缺氧,导致胸闷,心慌,心绞痛,心率不齐,重者发生 心肌梗死. 呼吸系统发生微循环障碍,会发生胸闷,气短,咳 嗽,哮喘,支气管炎等;消化系统发生微循环障碍,胃肠 吸收功能不好,发生营养障碍,面黄肌瘦,腹泻或便秘, 重者发生胃溃疡,十二指肠球部溃疡和脂肪肝等. 内分泌系统发生微循环障碍时,可导致各种激素分泌 紊乱,引发甲状腺功能亢进,糖尿病,乳腺炎,小叶增生等. 泌尿生殖系统发生微循环障碍,导致肾炎,肾衰,女 性盆腔炎,月经不调,男性前列腺炎,膀胱炎等. 面部微循环的改善,增加营养物质的供给,加速代 谢产物的排出,可以延缓皮肤的衰老,保持肌肤的活力. 总之,长期的临床实践经验已经证明,微循环障碍 会引起多种疾病.其治疗的方法,除了气功,体疗,理 疗外,目前较多使用有效药物和功能型保健食品的治疗. 改善微循环障碍药物分析 应对亚健康这种21世纪的都市病,给微血管循环系 统一种保护至关重要.目前常用的改善微循环障碍药物 有以下几类: 一 ,微循环血管保护药 1.2,5一二羟基苯磺酸钙 该药作为一种微循环改善剂,国内外专家预测,将 带来保健,预防,治疗的全新概念,畅通微循环,从而引 发一场微循环疾病预防与治疗的"革命".该药1997年载 入欧洲药典,1998年载入英国药典.该药对糖尿病血液 EVALU盯ION 流变学上的"三高"现象,即毛细血管的高通 透性,血液的高粘滞性和血小板的高凝聚性有 明显的抑制作用.该药临床上用于预防和治疗 微血管循环障碍引起的多种疾病,如预防和延 缓糖尿病性视网膜病和肾小球硬化症.该药还 可用于非糖尿病性微血管病,如特发性或长期 使用香豆素类衍生物,细胞抑制剂,口服避孕 药等造成的微血管病变以及与高血压,动脉硬 化和肝硬化相关的微循环障碍.该药还可用于 静脉曲张的综合治疗.临床评价,该药疗效确 切,效果显着.安全性高,副作用小.国内由 西安利君制药生产,商品名为"多贝斯";进口 商品名为"导升明". 2.恩必普 该药为由芹菜和芹菜籽提取的有效物质 —— 芹菜甲素的消旋体,属绿色植物性药品. 该药由中国医学科学院,中国协和医科大学药 物研究所历经24年研制开发而成,是我国在脑 血管领域第—个拥有自主知识产权的国家一类 新药,现由石药集团独家生产.该药可阻断缺 血性脑卒中所致脑损伤的多个病理环节,具有 较强的抗脑缺血作用,明显改善缺血脑区的微 循环和脑血流量,改善脑能量代谢,抑制神经 细胞凋亡.该药临床上已用于轻中度缺血型脑 卒中的治疗. 3.递法明 递法明又称"复方欧洲越桔花青素",其 主要成份为欧洲越桔花青素和少量的p胡萝卜 素.多年来,国内外学者所做的大量研究工作 证实:植物多酚具有不少令人感兴趣的医药新 用途.植物中的多酚主要有黄酮类与黄烷酮类 两个类型.比较重要的多酚物质有芹菜配质, 白藜芦醇,槲皮素,莰菲醇,杨莓酮,藤黄菌 素,柚甙,柚配质,大豆异黄酮,茶多酚和银 杏黄酮等等.花青素与原花青素则为植物中最 重要的抗氧化多酚物质. 近年来,欧洲(blueberry)被证实含有 高浓度的多种花青素.据悉,美国已于2OOO年 将越桔与银杏,颉草等天然药物一起正式收录 于美国药典》中.越橘是石楠科越橘属,多年 生落叶或常绿果树,灌木.越橘约有130种以 上,分布于北半球从北极到热带高山地区.中 国约有2o余种,广泛分布于东北及西南山区. 法国乐康美的澜制药公司生产的递法明 片,是由纯天然越橘(BilberryExtract,一 种北欧高山寒冷地带,常绿低矮灌木植物)提 炼出来的精华,其主要成分有天然视紫质 (Rhodopsin)和类黄酮(Flavonoid). 视紫质是眼睛产生视觉的最基本物质,可 加强适应对黑暗弱光的敏感度.类黄酮具有维 生素P的活性,是保护血管的最好物质.损害 毛细血管的主要原因有二:一是成人病所带来 的动脉硬化是损坏毛细血管的基本因素.如高 血压,糖尿病,高脂血症等均会带来动脉硬化 症,动脉硬化会造成毛细血管的渗透性高及脆 弱,最后破裂损伤视力,甚至失明.二是活性 氧自由基也会损伤血管壁的细胞与毛细血管的 微循环有关的细胞,如内皮细胞和红细胞,这 两种细胞受到氧化损伤后,会丧失伸缩性,变 得很脆弱,有些细胞甚至减缩寿命,早早衰亡. 递法明的作用机理主要是促进胶原的合 成,抑制胶原的降解,从而使结缔组织趋于稳 定以减少毛细血管的渗透性和脆性,大剂量 时还可以抑制血小板的聚集.目前在国外多 用于微循环障碍的治疗.根据美国研究越橘的专家毛 瑞博士和日本三石严教授研究证实,递法明的主要作 用如下: ?抑制血管壁胶原酶对胶原的降解,促进胶原交 联和再生.该药使胶原稳定的特性在国外被称为是毛 细血管保护神.它可增加毛细血管的柔韧性,防止血 管破裂.它能增加血管张力和加速节律.它能强化眼 当然也能改善身体其他器官组织里 睛里的毛细血管, 的毛细血管,故它能预防和治疗微循环毛细血管病变. ?具强抗氧化活性.它能阻止低密度脂蛋白(LDL) 的氧化,降低血管硬化的危险性.低密度脂蛋白(LDL) 的氧化被认为是动脉粥样硬化形成中的—个重要过程. 研究表明,递法明对低密度脂蛋白具强有力的保护作 用,能消除使血管硬化的自由基,防治血管硬化,因此 被称为"循环系统里的毛细血管的修理工".当自由基 侵害了细胞里的DNA时,便是癌症的开始.该药是一种 抗氧化剂,是自由基的克星,是血管的清道夫. ?该药广泛用于血管微循环障碍如动脉硬化,小 中风等;防治肾小球毛细血管破裂引起的血尿,尿道 炎及膀胱炎;强化静脉血管,预防静脉曲张,防治溃 疡.另外它可保护视力,防止青光眼,白内障引起的 失明,改善近视和黄斑退化,以及糖尿病性视网膜病, 视网膜出血和色素性视网膜炎及夜盲症等. 类似的越桔提取物产品还有移II海王的眼之宝和四 川剑南春生物制品有限公司生产的视明宝等. 二,抗凝血药 临床常用的有肝素,低分子肝素钙(速碧林),口 服抗凝药(华法林).利用这些抗凝药物防治微循环障 碍,在临床和实验中都已证实其疗效.其理论根据是 防治凝血因子的消耗,及时中止凝血过程的发动,阻 止阻塞微循环血流的微血栓继续形成.由于肝素不能 药物评价 溶解已形成的血栓,但可防止新血栓的继续出现.凝 血过程有放大作用,所以肝素宜尽早应用.肝素容易 引起出血,因此治疗时应加强临床观察,并作必要的 凝血功能监测. 低分子肝素钙和低分子肝素钠与肝素比较,安全 性增加,临床上有逐步替代肝素的趋势,.尤以杭州赛 诺菲生产的"速碧林"为主,在医院用药排位较前,销 售额在逐步上升. 三,溶栓去纤药 严重的微循环障碍时,微血管中有微血栓形成, 使微血管血流阻塞.因此只有溶解这些微血栓才能使 血流再通. 近年来第一代溶栓剂链激酶(sK)和尿激酶(uK)已 广泛应用于临床.第二代溶栓剂组织型纤溶酶原激活 物(t—PA)正在应用,第三代溶栓剂以单链尿激酶型纤 溶酶原激活剂(Scu-PA)和乙酰化纤溶酶原—链激酶激 活剂复合物(APSAC)为代表.三代药物比较而言,第一 代药物作用特点为血液中循环溶栓;第二代药物有较强 的血栓选择性,全身纤溶作用小:第三代药物则对血栓 中的纤维蛋白亲和力强,半衰期长,可一次给药.链激 酶因副作用较大,临床应用量在逐年减少.尿激酶近 年发展趋势为稳中有升,约占溶栓药30%的市场份额, 生产厂家多达4O家左右,竞争相当激烈.德国勃林格 殷格翰的t-PA(爱通立)主要销量在上海,心内科用 量远远大于神经内科用量.国外于1997年获FDA批准 用于治疗急性脑梗死,因价格颇高临床使用受限. 所谓去纤维蛋白疗法是用药物分解纤维蛋白原, 以降低其含量,达到降低血液粘度改善血流的目的. 临床上主要是应用腹蛇抗栓酶,东菱精纯克栓酶和纤 溶酶等.抗栓酶的主要有效成分是精氨酸酯酶,它可 使纤维蛋白原变成不稳定的纤维蛋白从血液中清除, EVALU盯loll 以降低血粘度. 四,抗血小板药 血小板粘附性和聚集性增强不仅 使血液粘度增高,而且也可使血液凝 固性增高,是冠心病,糖尿病以及缺血 性脑病患者血液流变性障碍的重要成 因.抗血小板药具有抑制血小板的粘 附,聚集和释放功能,从而防止血栓形 成,延长已活化的血小板生存期,并且 在治疗剂量范围内,不导致出血等不 良反应.常用的抗血小板聚集药物如阿 司匹林,双嘧达莫(潘生丁),噻氯匹 啶等,因价格便宜,目前已广泛应用于 冠心病病人,以防心肌梗死或脑梗死 的发生. 五,血管扩张药 血管扩张药有改善微循环作用. 主要用于微循环障碍性疾病,如糖尿病 引起的肾病,周围神经病,视网膜病, 眼底病及缺血性脑血管病,也可用于高 血压病的辅助治疗.临床常用的有己酮 可可碱等.近年来上市的新药马来酸桂 哌齐特(克林澳)在扩张血管药市场中 占5%份额,销售增速较快.该药具有独 特的内源性组织保护作用和温和的钙拮 抗作用,能改善血液流变学指标.适应 证广泛,可治疗脑卒中,脑外伤,冠心 病,糖尿病并发症以及外周血管疾病 等.目前市场上有三个品牌,临床使用 的较多的是北京四环制药和浙江海力生 尤以前者份额主导.另外, 集团的产品, 法国进口产品的商品名为"心脑通",临 82l中国处方药2oo5.3.N0 床也有使用. 胰激肽原酶又称血管舒缓素或胰 激肽释放酶,商品名为"怡开",属于丝 氨酸蛋白酶类,在生物体内以酶原形式 存在.该药能使激肽原降解成激肽,激 肽作用于血管的平滑肌,使小血管和毛 细血管扩张,增加毛细血管血流量.它 还能激活纤溶酶,降低血粘度,预防血 栓形成. 该药由常州生化千红制药有限公 司引进日本技术,在国内首创研制生 产.临床上以其疗效确切,安全可靠, 越来越多得到专家的认可.本品属于 微循环改善剂主要用于微循环障碍性 疾病,如糖尿病引起的肾病,周围神经 病,视网膜病,眼底病及脑动脉硬化, 缺血性脑血管病,也可用于高血压病 的辅助治疗. 另外,市场上还有深圳九华生物 工程开发有限公司生产的胰激肽原酶肠 溶片(凯妮可)供应.丽珠集团丽宝生 化制药和河南灵佑药业等企业均有同类 产品生产,供应市场. 六,降低血粘度药物 I.稀释血液的药物 血液稀释后,红细胞比 研究表明, 容只需轻度降低,血液粘度就可显着下 降,血液稀释使血浆纤维蛋白原浓度下 降,降低了红细胞的聚集性,这种变化 对血流状态的改善,血流量的增加,尤 其是微循环障碍恢复是十分有利的. 本类药物常用的有低分子右旋糖 酐,生理盐水,706代血浆,葡萄糖液等. 2,降血脂药 降血脂药如他汀类降脂药,可改 善脂类代谢,降低血脂,减少或避免血 管脂肪栓塞.他汀类药物多为甲基羟戊 二酰辅酶A(HMCr~oA)还原酶抑制剂, 是一类新颖的有希望的降血脂药.现有 制剂如洛伐他汀,辛伐他汀(舒降之), 普伐他汀,氟伐他汀(来适可),阿托伐 他汀(阿乐)主要用于高胆固醇血症和 混合型高脂血症. 七,中药制剂 中药对于循环系统的治疗作用也 是不可抹煞的.据了解,目前国内心脑 血管类药物市场的规模为158亿元,总 的市场格局是中西药各占一半,在中药 产品中,除了地奥心血康,步长脑心通 和复方丹参滴丸三大品种外,石家庄以 岭药业集团的通心络,山西中远威药业 集团的溶栓胶囊,速效救心丸和天保宁 银杏叶等新老品种也在市场上占有举足 轻重的地位.中药的作用主要是活血化 淤,改善微循环.如川芎嗪可抑制血小 板释放,减轻血管炎性反应,解除血管 平滑肌痉挛,降低全血和血浆粘度减少 血浆纤维蛋白原的产生.其他如丹参, 脉络宁和葛根素注射液等都有良好的疗 效.临床常用的血栓通输液为三七提取 物制成的灭菌水溶液.具有活血祛瘀, 扩张血管,改善血液循环作用.用于视 网膜中央静脉阻塞,脑血管病后遗症, 内眼病,眼前房出血等症.另外云南白 药集团大理药业生产的益脉康(灯盏细 辛)片也具有类似疗效.?