国产重组人生长激素治疗生长激素缺乏症的临床研究

国产重组人生长激素治疗生长激素缺乏症的临床研究 2010-10-06 余叶蓉 潘惠茹 王德芬 沈永年 王慕逖 王志超 李双庆 倪继红 叶军 方俊敏 陈静 张雯伊 梁荩忠 生长激素为垂体前叶生长激素细胞所分泌的单链多肽，能促进身体的生长发育。用基因工程重组的人生长激素(rhGH)于80年代进入临床应用，用于治疗生长激素缺乏症(GHD)，证明其治疗效果与天然产品无差别，且无明显副作用。但目前我国临床上所使用的进口rhGH价格昂贵，不能满足我国GHD患者的需要。我们于1996年8月,1997年9月用珠海恒通生物工程制药公司研制的rhGH对61例GHD患者进行了为期6月的临床应用，以观察国产rhGH治疗GHD的有效性及安全性。 一、对象与方法 1.对象:GHD患者61例，男49例，女12例。年龄(11?3)岁。身高(112.5?14.1)cm，身高落后同性别、同年龄正常儿童(5.1?0.2)s(1985年中国九市城区及郊区正常儿童体格发育的衡量数字)，年增高速率为(2.6?0.7)cm。骨龄(6.4?2.8)岁，骨龄/年龄为0.55?0.17。所有患儿均处于青春发育期前。经详细询问病史、查体以及实验室检查，可以排除其他引起矮小的病因。经两种以上刺激试验测得生长激素(GH)峰值均小于10μg/L，其中49例,5μg/L，余12例为5,10μg/L。所有患儿过去均未用过GH、性激素或其他可能影响生长发育的药物。 2.治疗方法:所用rhGH由珠海恒通生物工程制药公司研制，每安瓿含rhGH 4 IU，用量为0.1 IU/kg体重，每日一次，于每晚睡前30,60分钟以灭菌注射用水1ml溶解粉剂后，大腿外侧或上臂外侧皮下注射。疗程半年。 3.观察项目及指标:在治疗前及治疗后1周、3月、6月，详细观察患者的一般情况、注射局部反应，准确测量身高、体重、血压、心率、乳房分期/睾丸大小。身高测定用同一标尺，体重测量用同一体重秤。于上午9,11时由两位固定的医师测量及检查，记录至少三次以上数据，取其平均值。 于治疗前及治疗后1周、3月、6月分别取血，留血清-20?保存，测定IGF-I及抗GH抗体。IGF-1用放免法测定，药盒由法国IMMUNOTECH公司提供，抗GH抗体用放免方法测定(二抗、PEG沉淀)。 于治疗前及治疗后3月、6月检查血、尿常规，肝、肾功能，血钙、血磷，血碱性磷酸酶，血FT3、FT4、TSH，空腹血糖(FBG)。 于治疗前及治疗后6月左手腕摄片，由固定的专业放射科医生确定骨龄(TW2法)。 4.统计方法:数据统计分析采用配对自身t检验，显著性界限P,0.05，所有数据以x?s示。 二、结果 61例患者全部完成临床试验，无失访病例及因严重不良反应退出试验者。 多数患用药后食欲有所增强，睡眠状况良好。血压、心率等生命体征在治疗前后稳定正常。男性睾丸体积无明显变化，女性乳房仍维持在B1期。 61例患儿治疗前通过半年的观察，年 身高增长速 率都不足4cm，平均为(2.6?0.7)cm/yr，而在6个月的治疗中身高增长速度达到(15.8?3.5)cm/yr，较治疗前有明显增加 (P,0.01)。用药前患儿平均身高为(112.5?14.1)cm，治疗后6月增至(120.5?13.3)cm，平均增高了(7.9?1.7)cm(5.0,12.0 cm)。身高落后SD值也有明显改善，从(5.1?1.7)SDS减少至(4.4?1.6)SDS，与正常儿童的 身高差距缩 小。治 疗前骨 龄(6.3?2.7)岁，明显落后于实足年龄，骨龄/年龄为0.55?0.17，治疗后6月骨龄(6.7?2.8)岁，骨龄/年龄为0.57?0.16(P,0.05)。本组61例患儿中有12例GH峰值在5,10μg/L，余49例GH峰值均,5μg/L。这两组患儿治 疗前的年增 高速率相近，分别为(2.76?0.67)cm/年和(2.49?0.49)cm/年。用rhGH治疗半年后，前者增高(6.4?1.0)cm，增 高速率为 (12.9?2.0)cm/yr，后者增高(8.3?1.6)cm，增高速率达(16.7?3.2)cm/yr，差别有显著性。 本组患儿治疗后体重略有增加，从(21.9?6.9)kg增至(23.5?6.7)kg，但尚无统计学意义。 61例患者治疗前血IGF-I水平较低，为(61.0?15.7)μg/L。用rhGH治疗一周后，IGF-1迅速上升，达到(105.0?39.4)μg/L(P,0.01)，治疗3月、6月时IGF-1仍维持在较高水平，分别为(121.5?48.3)μg/L和(131.9?55.8)μg/L，较 治疗前显 著升高(P,0.01)。 所有患者治疗前后血常规、尿常规、肝 肾功能均正 常，血 糖及血 钙/磷无明显变化〔FBG:(4.49?0.60)mmol/L vs (4.50?0.81)mmol/L，血钙:(2.36?0.23)mmol/L vs (2.40 ?0.28)mmol/L，血磷:(1.37?0.27)mmol/L vs (1.64?0.32)mmol/L〕，血碱性磷酸酶较治疗前升高〔(187.9?82.7)U/L vs (289.2?121.5)U/L〕。 治疗后共有12例患者血中出现低滴度的抗GH抗体，其滴度为4:1,2:1，这12 例患儿的生长速率为 (14.9?3.4)cm/yr，另49例GH抗体阴性的患儿生长速率为(16.1?3.5)cm/yr，两组差别无显著性。 61例患者中有21例(34%)治疗3月时出现FT4降低，但无甲低临床表现，经补充甲状腺素后多数恢复正常。治疗6月时又有11例血FT4低于正常。 61例中共有16例出现不良反应，其总发生率为26%。其中12例(20%)患者在治疗最初一周注射局部出现轻度皮肤发红，上述反应于一周内消失，以后再未出现类似反应。另有3例(5%)患者用药后2,3天出现面部浮肿，未予处理，其中2例1周内浮肿自行消退，1例2,3月后减轻。此外，用药后发生全身瘙痒(无皮疹)1例，较轻微，不需处理。 三、讨论 生长激素缺乏所致的垂体性侏儒症是儿童矮小的原因之一。自1979年开始应用重组DNA技术生产GH，1982年应用于临床以来，rhGH对GHD患儿的促生长作用疗效已得到公认〔1-3〕，且安全性好，无明显副作用。我国从1986年起开始用进口的rhGH治疗GHD，但由于价格昂贵，多数GHD患儿仍得不到及时治疗。我们于1996年8月起用国产恒通rhGH治疗61例GHD患儿，疗程半年。结果发现，用药后患儿血IGF-I迅速升高，且在整个治疗期间均维持在较高水平。年增高速率从治疗前的(2.6?0.7)cm增加至(15.8?3.5)cm，身高落 后 SD值从5.1?1.7 减少至 4.4?1.6。国外Milner〔1〕和Tokano〔2〕等分别报告43例和37例，用rhGH治疗后增高速率为(9.0?2.7)cm/yr和(8.2?1.7)cm/yr，国内史轶蘩〔4〕、王德芬〔5〕、鲍秀兰〔6〕等分别报告了10例、9例和20例，用瑞典Kabivitrum AB公司生产的rhGH治疗6月,12月，治 疗后年增高速率分别 达(10.4?2.8)cm、(10.7?0.5)cm、(13.3?1.8)cm。我们认为，国产恒通rhGH治疗GHD的疗效确切，有明显促身高增长作用，患儿用药后身高增长速度显著加快，与进口产品的疗效一致。此外，本研究还发现，GH峰值,5μg/L与GH峰值5,10μg/L的两组患者中，用药后前者生长速率高于后者，提示GH完全缺乏的患儿比部分缺乏者对rhGH更为敏感，疗效更好。