[小学]B一肾上腺素受体兴奋剂的作用机制及药学特性的研究进展

[小学]B一肾上腺素受体兴奋剂的作用机制及药学特性的研究进展 B一肾上腺素受体兴奋剂的作用机制及药学特性的研究进展 摘 要: 目前认定的日IAR亚型有三种(分别是日(、日 、日 ，它们在不同细胞中的分布不同。日一兴奋剂可以促进脂肪分解和机体肌肉量的增加，还可调节血流、调节檄素释放等。本文还综述了常见 一兴奋剂的药学属性(化学特性、药代特性、生物转化途径和在动物体内的残留)。 关键词: 一兴奋剂;B一^R;残留 B一肾上腺素受体兴奋剂(简称B一兴奋剂)与B一肾上腺素受体(AR)结合后会产生 许多生理反应。正常生理上的B一兴奋剂是去甲肾上腺素和肾上腺素，而现在常提及的 B一兴奋剂是苯乙醇胺类的化合物，是人工合成的能与B—AR结合的有机分子。口服一 些合成的B一兴奋剂可增加动物的肌肉量(同时促进脂肪分解，减少体脂肪量;此外还 具有刺激支气管平滑肌、减轻哮喘、调节血压和心收缩力等功能。虽然B一兴奋剂在动 物生产中的实际应用还存一些问题，但由于它能为动物生产带来不小的效益(所以关于 B一兴奋剂的研究一直是动物营养领域中的一个熟点。本文从其作用机制和药学属性这 两个方面综述了关于B一兴奋剂的研究进展。 1 B一兴奋剂的作用机制 1(1 8一肾上腺素受体 B—AR广布于哺乳动物的几乎每种细胞表面。这些受体由400多个氮基酸组成，包 括7个疏水的穿膜结构域，并由此固定于细胞膜上。与配体结合的位点在7个穿膜结构 的中心。 B—AR最初被分为B 和B 两种亚型。70年代中期，人们在研究脂肪组织时发现其 内的B—AR不同于B — AR和B:一AR，所以称其为B r—AR?。B~-AR的一个有趣的特 点就是B--AR和B z—AR的几种拮抗剂对其而言有一定的兴奋作用。这三种B—AR受体 在同种动物体内其氨基酸同源性接近50, 。不同种类动物之间，同一种受体的周源性可 迭75,或更高。 B—AR亚型数量受细胞分化阶段和体内激素水平的影响。3T3一F442A细胞未分化时，其细胞表面90,的是B(一AR和少量的B 一AR， 没有B。一AR: 分化成脂肪细胞后( 其表面近90,的是B —AR，一些e 一AR和极少量的e:一AR。如果分化时介质中有地塞 米松时， 分化后B — AR所占比例将大于80, ’。 不同细胞表面上各种B—AR的分布比例不同，这不同细胞对不同B一兴奋剂的 应答能力不同。用配体饱和实验证实，牛的骨骼肌细胞和脂肪细胞上以e 一AR为主。 没有实验证实牛脂肪细胞表面存在e s—AR的分布。Casteilla et a1( (1994)报道牛脂 肪细胞中也存在B 3-AR的转录，但转录存在于白色脂肪组织中分散存在的棕色脂肪细 胞内。猪的脂肪细胞中也存在三种受体亚型的转录 ’，但所得数据只是定性的，不能说 明每一种亚型表达的比例。 1(2 B一兴奋剂的作用机制 现在一般认为B一兴奋剂的生理作用是通过与受体结合后激活Gs蛋白，进而由Gs 蛋白的n亚单位激活腺苷酸环化酶， 促使产生大量的cAMP。cAMP又与蛋白激酶A结合， 使其释放催化亚单位去催化细胞内其它蛋白质的磷酸化， 例如: 对激素敏感的脂肪酶， 它是脂肪细胞三酰基甘油降解的限速酶 ，但也可能存在其他作用机制。其复杂的作用 机制与各种e—AR亚型在各种细胞表面的表达量及B一兴奋剂在各组织的分配率有关 lJ 2(1骨骼肌 口服B一兴奋剂可增加牛、猪、羊的肌肉重量， 这可能是通过增加肌肉中蛋白质的 合成或降低分解(或二者兼而有之)来促进肌肉量的增加 但蛋白质降解很难直接测定， 一般用蛋白酶的活性来说明。给予B一兴奋剂后(动物体内几种蛋白酶的活性通常下降( 或蛋白酶抑制因子浓度上升?。用B一兴奋剂处理后， 可促进几种骨骼肌蛋白的转录增 加， 如; 肌球蛋白、n一肌动蛋白， 同时Calpain蛋白酶抑制因子Calpastatin的mRNA 韵水平提高了 1(2(2脂肪组织 e一兴奋剂可 明显促进脂肪细胞内三脂酰甘油的分解， 抑制脂肪酸和三脂酰甘油 的合成。然而有的兴奋剂对某些动物的脂肪细胞可能会有相反的影响。几种B一兴奋剂 可迅速升高猪和牛血浆内的脂肪酸的浓度，这说明其脂肪细胞的脂解系统被激活。但是 长期小剂量的给予B一兴奋剂(牛和羊的这种反应就不明显了。B一兴奋剂对脂肪组织 的作用不如对骨骼肌那么持久。然而(Dunshea et a1( (1993)报道指出ractopamine 使胴体脂肪量下降很小，每日脂肪沉积速率并不下降。这一现象很难解释。实验的 细节， 如:动物的遗传背景，可能是导致某些实验结果出乎意料的原因 不同种动物对 e一兴奋剂的应答也存在差异 因为有些动物由于人为选育后，其生长潜力己接近最大， 所以进一步提高的余地就很小，如:broiler鸡，而羊的生长潜能还有很大的挖掘潜力。 另外，兴奋剂与受体的亲合力、兴奋剂的递送、兴奋剂一受体复和物与细胞内信号传导 系统间的作用等也影响e一兴奋剂的应用效果。 1(2(3其它 e一兴奋剂还有许多其它作用。它能增加骨髂肌的血流，从而加快蛋白质合成原料 的运送，使肌肉蛋白质合成增加: 同时在脂肪组织内加速带走脂肪酸，促进脂肪分解。 B一兴奋剂可促进牛、猪、羊的后肢血流。 B一兴奋剂还可以调节内分泌。能使牛血浆内胰岛素水平急剧增加，但小剂量长 期 给予就没有这种变化。 B一兴奋剂作用的机制很复杂( 因为不同的B, 兴奋剂有不同的结构和药理特性 (代谢、分布、残留)，。并且在不同组织中B—AR亚型的表达又不相同，所以要准确的搞 清楚B一兴奋剂的作用机制还存在一定的困难。 二(B一兴奋剂的生物转化途径 B一兴奋剂的生物转化通常是通过与葡萄糖醛酸和硫酸盐结合或二者兼而有之。这 是除吸收外另一个影响B一兴奋剂利用率的因素。UDP-葡萄糖醛酸转移酶可以以芳香环 上的一0H和B-OH为底物。对其它转化途径，如: 芳香环上-OH的氧化代谢等的了解还很B一兴奋剂的体内残留 猪日粮中有3O mg kg 。的ractopamine， 经过48 h休药期后在其脂肪组织就测不 出残留。而在肝和肾中仍可测出有残留。牛摄入clenbuterol 3 mg(kg Bw 48 h后， 脂肪组织中的残留浓度为1(1 mg(kg。。，肝和肾中的残留浓度可为前者的十几倍之多 。 Clenbuterol在牛肝脏中的残留在用药15 d后达到最大。Clenbuterol、fenoterl、 terbutabline在大鼠、小鼠、兔的脂肪组织中并不积累。大鼠一次给予3 mg(kg BW clenbuterol，其残留量在肺中最多，其次是肝和肾 。，在骨髂肌中的残留量大约等于脂 肪组织中的残留量，但也只有肝脏中的1,5或更少。Clenbuterol在肝和肾中的积累是 与时间和剂量相关的 。Clenbuterol原药经肾和肝清除的速度很快，但休药期超过48 h 后清除的速度就明显下降。 考虑到毒副作用，在欧美等许多国家都禁止在动物生产中使用B一兴奋剂，但是由 于B一兴奋剂的可观的应用前景，一直吸引着许多人对此进行研究。随着科研工作的逐 步深入，人们必能开发出一种安全并且有效的产品来用于动物生产。 参考文献: [1] D(J(Smith(The PharmacokinetiCS， metabolism， and tiSsue residues of 目一adrenergic — agonistS in 1ivestock[J](^nlm Sci，1998，76:l73, 194( [2]Harry J(Mersmann(Overview of the effects of B—adrenergic receptor agoniSt on animal growth including mechanism of action [J](Anim(Sci，1998，76=160, 1 72( C3]McNee1(Mersmann(8一adrenergiC receptor subtype transcripts in porine adipose tiSsue [Jj(Anim(Scf(1995，73:1962~1971( 4] Sainz( EffectS of ractopamine in pig mucte: Hi stology， catpains and目一adrenergiC receptors[J](Rust(AgriC(Res，1997，44:1441~ 1448( 5]Smith，Paulson(Distribution，e1imination，residueS of(C )C1enbuterol BCI in hool stein calves[J](Anim(Sci，1997，75:454~46I( 6] Adeola， Balt， L(G( Young( Porcine skeletal muscle myofibri1lar protein synthesi S is stimulated by ractopamine[J](Nutr，1992(122:488~495( [7] Yamamoto( Phaxmacokinetics of Plasma and urine C1 enbuteroI in man，rat，rabbit[J]( Pharmacobi0一Dyn，I985(8: 385, 391(