【2017年整理】隐丹参酮抗神经元凋亡作用的机制

【2017年整理】隐丹参酮抗神经元凋亡作用的机制 隐丹参酮抗神经元凋亡的作用及其机制 临床12班 09393170 陈璐 [前言]:隐丹参酮为唇形科植物丹参的提取物，为二萜醌类衍生物。隐丹参酮作为活血化瘀药丹参脂溶性成分中的代表性成分，其独特的化学结构和药动学特性使其逐渐成为人们关注的对象，近年来研究证实其在心血管疾病、抗肿瘤、抗菌消炎、代谢紊乱性疾病及神经退行性疾病等方面显示出很好的前景。对神经细胞的保护作用是近年来对隐丹参酮研究的新热点，有研究显示隐丹参酮能显著改善慢性神经退行性疾病中神经元的凋亡情况。本文将对隐丹参酮抗凋亡作用及其可能的机制作一综述。 [正文]:临床前和临床研究显示隐丹参酮拥有神经保护作用，并且对中风，阿尔茨海默症等神经变性病症有明确的疗效。隐丹参酮可以通过抑制神经元凋亡从而发挥它对神经元的保护作用。目前国内外的有一些研究探讨了关于隐丹参酮抗神经元凋亡的机制，主要有如下几点: 1.通过激活PIK3/Akt通路及上调Bcl-2/BAK的比值抗凋亡 在最近的一项研究中发现隐丹参酮对谷氨酸诱导的神经细胞损伤有保护作用。隐丹参酮通过逆转谷氨酸引起的乳酸脱氢酶的释放和Bax/Bcl-2 比值的上升从而起到抗凋亡的作用。隐丹参酮能呈浓度依赖性的逆转谷氨酸所引起的表型改变，这些都显示了隐丹参酮具有保护谷氨酸神经毒性作用下的神经细胞。 最近证实有一些信号转导通路与神经保护作用有关。在这其中，PIK3/Akt通路是最重要的。谷氨酸通过减弱Akt的激活从而诱导神经细胞的凋亡。锂能逆转谷氨酸的这种作用从而提高细胞的存活率。现在有研究表明PIK3的特异性抑制物LY294002和渥曼青霉素Wortmannin能够阻断隐丹参酮对谷氨酸引起的细胞凋亡的保护作用，提示隐丹参酮的抗凋亡的神经元保护作用与其介导的PIK3/Akt通路的激活有关。这些假说建立在以下的实验现象上:(1)谷氨酸剂量依赖性地诱导细胞凋亡。(2)隐丹参酮浓度依赖性地抵抗谷氨酸所引起的细胞凋亡。(3)一定浓度的PIK3的抑制物LY294002和wortmannin能阻断隐丹参酮对Akt的激活，消除隐丹参酮在人工培养的皮质神经元中对谷氨酸诱导的细胞毒性的保护作用。而且MAPK的抑制物PD89059没有阻断隐丹参酮作用的效果，并且隐丹参酮还能在皮质神经元中以PIK3依赖的方式激活Akt。 Bcl-2 ，caspase-9 , GSK3β和FOXO转录因子是PIK3/Akt通路下游的耙分子，PIK3通路的激活可能通过磷酸化Bcl-2家族的蛋白来促进神经元的存活。该家族成员中，Bcl-2起抗凋亡的作用，Bak起促进凋亡的作用，最终的结果取决于平衡时两者的比值。Bcl-2/Bax比率的降低使线粒体外膜形成离子通道，促进细胞色素C释放，细胞色素C能活化Caspase-3 引起级联反应 ，从而引起细胞凋亡。当前的研究显示，隐丹参酮所引起Bcl-2的上调和Bax的下调能被LY294002和wortmannin阻断，从而支持隐丹参酮通过上调Bcl-2/Bak 的比值从而抗凋亡这一假说。 隐丹参酮通过PIK3/Akt通路调控调往相关蛋白可能是其抗凋亡作用的重要发生机制。 PIK3/Akt通路同样可以被BDNF，EGF等生长因子快速激活。隐丹参酮可能与BDNF或EGF共用一条信号通路以激活PIK3/Akt 通路。BDNF的许多效应是由TRK和转录通路中的传导激活信号介导的。目前的研究还未能明确表明这些通路是否与PIK3/Akt通路的激活有关，并且PIK3/Akt 上游的有关通路还不明确，这部分内容还有待进一步研究。 近几年证实ERBB和Ras两种激酶为PIK3/Akt 通路上游的信号分子，为了更好的认识 隐丹参酮的抗神经元凋亡的药理作用，需要进一步研究隐丹参酮对PIK3/Akt 通路，ERBB，Ras和其他可能的与之有关的因子的作用。 这些研究表明隐丹参酮的抗神经元凋亡的保护作用是由PIK3/Akt通路介导的而不是MPAK/ERK通路，同时提示Bcl-2表达的上调是该通路下游关键的效应点。 2.通过钙拮抗和自由基清除抗凋亡 早期的研究就发现隐丹参酮对自由基有较好的清除作用 。实验中分别给予 AD 模型小鼠不同剂量的隐丹参酮，结果显示:不同剂量的隐丹参酮对 AD 模型小鼠学习能力和记忆功能都有一定的保护，同时能有效地清除体内脂质过氧化的代谢产物 MDA，增强 SOD 和 GSH-Px 的活性，提高了机体的抗氧化能力。因此，有理由推断隐丹参酮是通过清除自由基起到康神经元凋亡的保护作用。 体外研究显示，谷氨酸诱发的细胞兴奋毒性是由Glu与NMDA等受体结合，导致钙超载，从而引发一系列酶激活和基因表达的改变，造成神经元凋亡和坏死，非兴奋性神经毒则是由氧化应激引起。 谷氨酸的兴奋毒性引起细胞内钙超载，使得PLC和PLA大量激活，生成大量花生四烯酸，并进一步生成大量氧自由基。花生四烯酸和氧自由基又可促使神经细胞释放Glu 形成恶性循环 ,引起细胞损伤。在Glu 诱发的氧化应激中，由于Glu可与胱氨酸竞争同一氨基酰转运蛋白，致使神经细胞内谷胱甘肽(GSH) 耗竭 ，增加了神经细胞对氧化应激损伤的敏感性，并有实验证实抗氧剂可阻断 Glu诱发的氧化应激通路。最近有研究表明神经细胞经Glu损伤后，细胞存活率和SOD活性显著降低，MDA 生成明显增多，提示Glu诱发了神经细胞氧化应激损伤的产生。而应用各浓度的隐丹参酮后能显著降低Glu引起的神经元损伤凋亡及MDA的生成，提高SOD的活性。 高浓度的胞浆钙被认为是凋亡的始动因素。细胞内过多的钙离子可激活核酸内切酶，降解染色质DNA，并可激活蛋白激酶C(PKC) ，引起的原癌基因的表达，激活caspase 3，最终导致caspase依赖性凋亡的发生。 各浓度隐丹参酮还可显著抑制Glu 引起的细胞内游离钙累积，并降低激活型caspase 3的表达，抑制Glu 诱导的神经细胞凋亡，提示隐丹参酮对 Glu所致神经细胞损伤的保护作用还可能与其钙拮抗作用有关具体机制有待进一步研究。 3. 降低APP,PSl转基因鼠脑内Aβ斑块的沉积 已经证实在AD病人的大脑皮层、海马、前部、顶部和颞部皮层中有大量神经元丢失。越来越多的研究说明在AD中许多神经元通过凋亡的形式死亡。Aβ沉积是AD发病的关键环节。Aβ具有较强的聚集能力，其相互聚集形成的纤维具有毒性，能够促发炎症级联反应、氧化应激、轴突损伤、突触丢失和细胞凋亡等病理改变，是导致神经元变性损伤学习和记忆能力乃至形成痴呆的重要因素。许多体内和体外的研究显示了Aβ的多种神经毒性，包括细胞死亡和轴突转运缺陷。Aβ使线粒体功能失调，导致氧化应激反应及Caspase的激活，诱导神经元凋。 现在有研究发现隐丹参酮能降低APP,PSl转基因鼠脑内Aβ斑块的沉积，推测隐丹参酮抑制Aβ聚集的分子机制有(1)清除氧自由基作用;(2)与游离的Aβ单体结合从而抑制Aβ多聚化的形成;(3)与纤维状Aβ特异性结合，破坏己形成的β折叠构象。但具体的机制仍需进一步探讨。 隐丹参酮还能够增加α-分泌酶活性，α-分泌酶主要通过ADAM10介导对APP的处理作用，在小鼠大脑皮层神经细胞中加速APP向非淀粉基因产物的代谢。PIK3的抑制物LY294002能够阻断这一过程，表明隐丹参酮激活α-分泌酶的作用是依赖于PIK3通路的。 [小结]目前研究发现隐丹参酮可逆转由谷氨酸诱导的神经毒性，增加乳酸脱氢酶的释放 和神经DNA的聚集。其能阻断PI3K的抑制剂LY294002使PI3K/Akt通路激活而保护大脑 皮层神经。通过激活PIK3/Akt通路，并且改变Bcl-2家族蛋白的表达，如上调Bcl-2/BAK 的比值而起抗神经元凋亡的神经保护作用。除了上述作用，隐丹参酮还有自由基清除剂的作 用，通过抑制氧化应激的发生从而起到抗神经元凋亡的作用。同时隐丹参酮可以减少 APP/PS1转基因小鼠脑内淀粉样物质沉积，在Morris水迷宫实验中，隐丹参酮大大加强了 APP/PS1小鼠的空间学习和记忆能力，增加α-分泌酶活性，并在小鼠大脑皮层神经细胞中 加速APP向非淀粉基因产物的代谢。隐丹参酮通过上述作用发挥了对神经元的保护作用， 其发挥抗凋亡的保护作用的机制的中心环节是PIK3/Akt通路，但有关抗凋亡更为具体的机 制还有待进一步研究。 [参考文献] [1] Yu XY, Lin SG, Chen X, Zhou ZW, Liang J, Duan W, Chowbay B, Wen JY, Chan E, Cao J, Li CG, Zhou SF. 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Chin J Vet Drug ,1999, 33(2): 15-18 总黄酮 生物总黄酮是指黄酮类化合物，是一大类天然产物，广泛存在于植物界，是许多中草药的有效成分。在自然界中最常见的是黄酮和黄酮醇，其它包括双氢黄(醇)、异黄酮、双黄酮、黄烷醇、查尔酮、橙酮、花色苷及新黄酮类等。 简介 近年来，由于自由基生命科学的进展，使具有很强的抗氧化和消除自由基作用的类黄酮受到空前的重视。类黄酮参与了磷酸与花生四烯酸的代谢、蛋白质的磷酸化、钙离子的转移、自由基的清除、抗氧化活力的增强、氧化还原作用、螯合作用和基因的表达。它们对健康的好处有:( 1 ) 抗炎症 ( 2 ) 抗过敏 ( 3 ) 抑制细菌 ( 4 ) 抑制寄生虫 ( 5 ) 抑制病毒 ( 6 ) 防治肝病 ( 7 ) 防治血管疾病 ( 8 ) 防治血管栓塞 ( 9 ) 防治心与脑血管疾病 ( 10 ) 抗肿瘤 ( 11 ) 抗化学毒物 等。天然来源的生物黄酮分子量小，能被人体迅速吸收，能通过血脑屏障，能时入脂肪组织，进而体现出如下功能:消除疲劳、保护血管、防动脉硬化、扩张毛细血管、疏通微循环、活化大脑及其他脏器细胞的功能、抗脂肪氧化、抗衰老。 近年来国内外对茶多酚、银杏类黄酮等的药理和营养性的广泛深入的研究和临床试验，证实类黄酮既是药理因子，又是重要的营养因子为一种新发现的营养素，对人体具有重要的生理保健功效。目前，很多著名的抗氧化剂和自由基清除剂都是类黄酮。例如，茶叶提取物和银杏提取物。葛根总黄酮在国内外研究和应用也已有多年，其防治动脉硬化、治偏瘫、防止大脑萎缩、降血脂、降血压、防治糖尿病、突发性耳聋乃至醒酒等不乏数例较多的临床。从法国松树皮和葡萄籽中提取的总黄酮 " 碧萝藏 "-- (英文称 PYCNOGENOL )在欧洲以不同的商品名实际行销应用 25 年之久，并被美国 FDA 认可为食用黄酮类营养保健品，所报告的保健作用相当广泛，内用称之为 " 类维生素 " 或抗自由基营养素，外用称之为 " 皮肤维生素 " 。进一步的研究发现碧萝藏的抗氧化作用比 VE 强 50 倍，比 VC 强 20 倍，而且能通过血脑屏障到达脑部，防治中枢神经系统的疾病，尤其对皮肤的保健、年轻化及血管的健康抗炎作用特别显著。在欧洲碧萝藏已作为保健药物，在美国作为膳食补充品(相当于我国的保健食品)，风行一时。随着对生物总黄酮与人类营养关系研究的深入，不远的将来可能证明黄酮类化合物是人类必需的微营养素或者是必需的食物因子。性状:片剂。 功能主治与用法用量 功能主治:本品具有增加脑血流量及冠脉血流量的作用，可用于缓解高血压症状(颈项强痛)、治疗心绞痛及突发性耳聋，有一定疗效。 用法及用量:口服:每片含总黄酮,,,,，每次,片，,日,次。 不良反应与注意 不良反应和注意:目前,暂没有发现任何不良反应. 洛伐他丁 【中文名称】: 洛伐他丁 【英文名称】: Lovastatin 【化学名称】:(S)-2-甲基丁酸-(1S,3S,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-六氢-3,7-二甲基 -8-[2-(2R,4R)-4-羟基-6氧代-2-四氢吡喃基]-乙基]-1-萘酯 【化学结构式】: 洛伐他丁结构式 【作用与用途】洛伐他丁胃肠吸收后，很快水解成开环羟酸，为催化胆固醇合成的早期限速酶(HMG,coA还原酶)的竞争性抑制剂。可降低血浆总胆固醇、低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白的胆固醇含量。亦可中度增加高密度脂蛋白胆固醇和降低血浆甘油三酯。可有效降低无并发症及良好控制的糖尿病人的高胆固醇血症，包括了胰岛素依赖性及非胰岛素依赖性糖尿病。 【 用法用量】口服:一般始服剂量为每日 20mg，晚餐时1次顿服，轻度至中度高胆固醇血症的病人，可以从10mg开始服用。最大量可至每日80mg。 【注意事项】?病人既往有肝脏病史者应慎用本药，活动性肝脏病者禁用。?副反应多为短暂性的:胃肠胀气、腹泻、便秘、恶心、消化不良、头痛、肌肉疼痛、皮疹、失眠等。?洛伐他丁与香豆素抗凝剂同时使用时，部分病人凝血酶原时间延长。使用抗凝剂的病人，洛伐他丁治疗前后均应检查凝血酶原时间，并按使用香豆素抗凝剂时推荐的间期监测。 他汀类药物 他汀类药物(statins)是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。 他汀类药物分为天然化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、pitavastatin)是最为经典和有效的降脂药物，广泛应用于高脂血症的治疗。 他汀类药物除具有调节血脂作用外，在急性冠状动脉综合征患者中早期应用能够抑制血管内皮的炎症反应，稳定粥样斑块，改善血管内皮功能。延缓动脉粥样硬化(AS)程度、抗炎、保护神经和抗血栓等作用。 结构比较 辛伐他汀(Simvastatin)是洛伐他汀(Lovastatin)的甲基化衍化物。 美伐他汀(Mevastatin，又称康百汀，Compactin)药效弱而不良反应多，未用于临床。目前主要用于制备它的羟基化衍化物普伐他汀(Pravastatin)。 体内过程 洛伐他汀和辛伐他汀口服后要在肝脏内将结构中的其内酯环打开才能转化成活性物质。 相对于洛伐他汀和辛伐他汀，普伐他汀本身为开环羟酸结构，在人体内无需转化即可直接发挥药理作用，且该结构具有亲水性，不易弥散至其他组织细胞，极少影响其他外周细胞内的胆固醇合成。 除氟伐他汀外，本类药物吸收不完全。 除普伐他汀外，大多与血浆蛋白结合率较高。 用药注意 大多数患者可能需要终身服用他汀类药物，关于长期使用该类药物的安全性及有效性的临床研究已经超过10年。他汀类药物的副作用并不多，主要是肝酶增高，其中部分为一过性，并不引起持续肝损伤和肌瘤。定期检查肝功能是必要的，尤其是在使用的前3个月，如果病人的肝脏酶血检查值高出正常上线的3倍以上，应该综合分析病人的情况，排除其他可能引起肝功能变化的可能，如果确实是他汀引起的，有必要考虑是否停药;如果出现肌痛，除了体格检查外，应该做血浆肌酸肌酸酶的，但是横纹肌溶解的副作用罕见。另外，它还可能引起消化道的不适，绝大多数病人可以忍受而能够继续用药。 红曲米 天然降压降脂食品——红曲米 红曲 红曲米又称红曲、红米，主要以籼稻、粳稻、糯米等稻米为原料，用红曲霉菌发酵而成，为 棕红色或紫红色米粒。 红曲米是中国独特的传统食品，其味甘性温，入肝、脾、大肠经。早在明代，药学家李时珍所著《本草纲目》中就记载了红曲的功效:营养丰富、无毒无害，具有健脾消食、活血化淤的功效。上世纪七十年代，日本远藤章教授从红曲霉菌的次生级代谢产物中 发 现 了 能 够 降 低 人 体 血 清 胆 固 醇 的 物 质 莫 纳 可 林 K( Monacolin-k ) 或 称 洛 伐 他 汀 ， (Lovastatin) ，引起医学界对红曲米的关注。1985 年，美国科学家 Goldstein 和 Brown 进一 步找出了 Monacolin-k 抑制胆固醇合成的作用机理，并因此获得诺贝尔奖，红曲也由此名声大噪。 红曲米的医疗保健功效如下: 1.降压降脂:研究表明，红曲米中所含的 Monacolin-K 能有效地抑制肝脏羟甲基戊二酰辅酶 还原酶的作用，降低人体胆固醇合成，减少细胞内胆固醇贮存;加强低密度脂蛋白胆固醇的 摄取与代谢，降低血中低密度脂蛋白胆固醇的浓度，从而有效地预防动脉粥样硬化;抑制肝 脏内脂肪酸及甘油三酯的合成，促进脂质的排泄，从而降低血中甘油三酯的水平;升高对人 体有益的高密度脂蛋白胆固醇的水平， 从而达到预防动脉粥样硬化， 甚至能逆转动脉粥样硬 化的作用。 2.降血糖:远藤章教授等人曾直接以红曲菌的培养物做饲料进行动物试验，除确定含有红曲 物的饲料可以有效地使兔子的血清胆固醇降低 18%~25%以上外，又发现所有试验兔子在食 入饲料之后的 0.5 小时内血糖降低 23%~33%，而在 1 小时之后的血糖量比对照组下降了 19%~29%。说明红曲降糖功能显著。 3.防癌功效:红曲橙色素具有活泼的羟基，很容易与氨基起作用，因此不但可以治疗胺血症 且是优良的防癌物质。 4.保护肝脏的作用:红曲中的天然抗氧化剂黄酮酚等具有保护肝脏的作用。 压乐胶囊 压乐胶囊成分 压乐胶囊”唯一成分“红曲酵素”大纪事 1970:红曲米提取6种他汀，制成降脂药世界第一红曲，是寄生在红曲米上，发酵提取 压乐胶囊 的活性生物菌。70年代日本科学家远藤根据《本草纲目》上记载红曲的“活血”功效的启示，从红曲营养液中分离出优良的6种含胆固醇抑制剂和甘油三酯分解剂的红曲菌，被命名为“莫纳可林”即“他汀类”，此后30多年来，红曲米提取的“他汀”被世界医学界公认为最好的降脂药，在临床上大量使用。 2002: 降压史上历史性突破----6种他丁+2种红曲降压素=“红曲酵素” 2002年，震惊世界的生物领域重大发明，红曲中的降糖、降压、抗癌成分(GABA-GLUCOSAMINE)通过发酵提取，在原来6种他丁的基础上合成“红曲酵素(Monacolin-R)，经大量的临床试验，这种复合酵素不仅保留了生物他丁的降脂功效，而且它的降血压效果堪比任何药物，《药日新闻》撰文品论，红曲酵素的出现，将开辟降压药新时代。 2008: 6年临床证实“红曲酵素”降血压、治心脑、防猝死、能停药 随后的6年，5万名高血压患者临床运用证实:“红曲酵素”对调理器官微血循环、帮助血液进行重新分配，迅速降压，修复受损心脑肝肾作用显著。而且“红曲酵素”降压同时、养心、护脑、清肝、活肾的功效，达到了降压药的顶峰～“红曲酵素”也被世界医学界誉为“可以媲美青霉素的旷世发现～” “红曲酵素”摘取美国医学界最高荣誉“拉斯克奖” “红曲酵素”的发现者日本Biopharm研究所所长远藤章(74岁)，因此项发明被授予美国医学界最高荣誉“拉斯克奖”，纽约市长布隆博格将颁奖理由归结于“数千万人因此得以延长生命～” 通 知 各地消费者: 为了打击假冒伪劣产品，保护消费者利益，公司从2011年4月起， 正式委托国家GMP认证企业 吉林市隆泰参茸制品有限责任公司 生产我公司产品《压乐牌鑫康延平胶囊》(以下简称压乐)。 按照国家规定，《压乐》产品盒子和说明书做以下相应调整: 1.委托生产企业由原来的“山西天特鑫保健食品有限公司”， 改为“吉林市隆泰参茸制品有限责任公司”。 2.生产地址由原来的“山西省大同县马连庄”，改为“吉林 省桦甸市经济开发区”。 3. 产品企业标准由“Q140200TTX009-2010”改为“Q/HDLTS. 09-2011”. 4.卫生许可证由“晋卫食证字(2007)140000-110039号”， 改为吉卫食证字(2008)第220282-SC4348号。 5.增加了食品流通许可证号SP1101051010090481(1-1)。 6.盒子上增加了“数码钞票花纹防伪”技术，包装上的花纹 清晰，仔细观看，花纹中间有“压乐”字样。 北京鑫康胜生物技术开发有限公司 2011年4月6日 本店郑重声明:不卖假货! 每天解释防伪码的问真的很累～请顾客买之前先看完。厂家因为不让在网上出售，所以我们的防伪码都要刮掉，那个防伪码对于顾客来讲是查询真伪用的，但是对于代理来讲是厂家用来查串货用的，所以我们网上出售一定要撕掉，希望您理解～如果您不能接受的话，请不要拍，免得没有必要的麻烦～以后凡是因为防伪码被撕申请退货的顾客，本店一律不支持～请您考虑好了再拍～~ 我们盒子上的防伪挖掉了一部分，是查不了的，因为厂家严查网上低价串货，厂家可以从防伪数字查出货源，不能接受的请不要拍～绝对正品，收到可以试用几天满意在确认，不满意可以全额退款! 谁能详细给我介绍一下药品串货。谢谢～ 浏览次数:697次悬赏分:0 | 解决时间:2010-9-12 16:15 | 提问者:yanyecc 最佳 药品串货是一种违规操作。一般来说药品的经营，在地方都是有代理商，代理商是负责独家供货，而药品的生产厂家也会给予市场保护，每个地区不能出现同样品种的经营代理商。串货是指通过厂家发货到其他的地方，再把药品流通到有生产厂家代理商的地方市场去销售，形成了市场冲撞～ 分享给你的朋友吧: 新浪微博 回答时间:2010-9-2 22:29 药品串货对药厂有什么害处 浏览次数:607次悬赏分:0 | 解决时间:2010-10-22 11:52 | 提问者:匿名 最佳答案 首先明确什么是串货。 串货的种类有以下3种: 1.良性串货:厂商在市场开发的初期，有意或者无意地选中了市场中流通性强的经销商，使其产品迅速流向市场空白区域和非重要区域。 2.恶性串货 :经销商为了获得非正常利润，蓄意向自己辖区外的市场倾销商品。 恶意串货形成的5个大的原因: 1.市场饱和; 2.厂商给予的优惠政策不同; 3.通路发展的不平衡; 4.品牌拉力过大而通路建设没跟上; 5.运输成本不同导致经销商投机取巧。 对厂家来说:——害处 可追溯性差，出了事搞不清状况。 价格体系混乱长远看影响品牌发展。 消费者得不到应有保证，经销商受到打击，不利于渠道建设。 当然也有好处。所以窜货屡禁不止 这里学问不小，可以慢慢交流。 新浪微博 回答时间:2010-10-22 10:20 | 我来评论 压乐胶囊”唯一成分“红曲酵素”大纪事 1970:红曲米提取6种他汀，制成降脂药世界第一 红曲，是寄生在红曲米上，发酵提取的活性生物菌。70年代日本科学家远藤根据《本草纲目》上记载红曲的“活血”功效的启示，从红曲营养液中分离出优良的6种含胆固醇抑制剂和甘油三酯分解剂的红曲菌，被命名为“莫纳可林”即“他汀类”，此后30多年来，红曲米提取的“他汀”被世界医学界公认为最好的降脂药，在临床上大量使用。 2002:降压史上历史性突破----6种他丁+2种红曲降压素=“红曲酵素” 2002年，震惊世界的生物领域重大发明，红曲中的降糖、降压、抗癌成分(GABA-GLUCOSAMINE)通过发酵提取，在原来6种他丁的基础上合成“红曲酵素(Monacolin-R)，经大量的临床试验，这种复合酵素不仅保留了生物他丁的降脂功效，而且它的降血压效果堪比任何药物，《药日新闻》撰文品论，红曲酵素的出现，将开辟降压药新时代。 2008:6年临床证实“红曲酵素”降血压、治心脑、防猝死、能停药 随后的6年，5万名高血压患者临床运用证实:“红曲酵素”对调理器官微血循环、帮助血液进行重新分配，迅速降压，修复受损心脑肝肾作用显著。而且“红曲酵素”降压同时、养心、护脑、清肝、活肾的功效，达到了降压药的顶峰～“红曲酵素”也被世界医学界誉为“可以媲美青霉素的旷世发现～” •“红曲酵素”摘取美国医学界最高荣誉“拉斯克奖” 岁)，因此项发明被授予美国医学界最高荣誉“拉“红曲酵素”的发现者日本Biopharm研究所所长远藤章(74 斯克奖”，纽约市长布隆博格将颁奖理由归结于“数千万人因此得以延长生命～” “压乐胶囊”1粒见效，当天停服所有西药 6个月血压彻底稳定，并发症消失，实现终身停药。 “压乐胶囊”是目前世界上第一个纯生物制剂降压新品，独含的“红曲酵素”成分能调理心脑肝肾器官微循环，帮助血液进行重新分配，减少心脏压力，清除血液垃圾，软化血管，达到不让血压升起来的目的，修复受损心脑肝肾，达到源头治疗高血压的目的。 1粒见效，当天可停服降压西药，3—7天平稳血压 头痛，头晕，耳鸣，胸闷，乏力等症状逐渐改善，7天后，睡的香了，眩晕症状消失，脑供血不足，心肌缺血等症状明显好转，可减少服用量。 1个月内，逐渐减少“压乐胶囊”的服用量， 3天服一粒 血液流动越来越通畅，血压平稳，血脂，血粘度降低。高血压各项指标逐渐恢复正常，腿脚有力，精神好，脑中风、冠心病、心肌梗塞等危险解除。 6个月内，60%高血压患者可停掉“压乐胶囊” 随着患者心、脑、肝、肾器官得到全面修复，心脑肝肾功能恢复年轻态，血液分布完全正常，血液干净，血管有弹性，血压持续平稳，6个月内1期高血压患者达到临床治愈，即可停药。2期高血压患者只需5-10天服用1粒，即可保持血压持续平稳，冠心病、心绞痛等临床症状消失。3期高血压患者冠心病、心梗、中风后遗症得到良好治疗，2-3天服用1粒，不再担心血压高、心梗、中风反复发作，并发症恶化。 根源阻击高血压，不让血压升起来 全面逆转并发症，拯救心脑肝肾