【doc】饲用抗生素的未来

【doc】饲用抗生素的未来 饲用抗生素的未来 ? 40.普药与饲料添加剂,E品删y删RMA位U7yDI&舳 ADDIT1VES2002年第7卷 饲用抗生素是指连续添加在饲料中,用来预防疾 病,促进生长,提高饲料转化率和降低环境污染的抗 生素(包括发酵提取,半合成,化学合成的抗微生物药 物).自从1946年Moore等发现抗生素在肉鸡饲料中 添加具有促生长作用以后.抗生素就开始作为饲料添 加剂,广泛应用于猪,鸡,鸭,水产动物等饲料中.半个 世纪以来,为满足 人类对安全,有效 的动物性食品需 求的持续增长,起 了很大作用. 从动物营养 的角度来研究其 促进生长的作用 机理,是从发现金 霉素的促生长效 应开始,人们提出 剂;在1999年禁用除黄霉素,阿维拉霉素,奠能菌素 和盐霉素之外的所有抗菌性和抗球虫药饲料添加剂. 欧盟动物营养科学委员会前主席M?迈培拉在 《欧盟对动物促长剂禁用措施的科学依据及对中国 畜牧业的影响》一文中明确指出”大多数禁令是政治 性的”.其实,欧盟国家特别是北欧的丹麦,瑞典不但 了使肠壁变薄,促进营养物质吸收利用,降低肠道 氨,降低病原菌的致病作用等理论.其实,从兽医学的 角度(所有的疾病,不论是临床的,还是亚临床的,都 会表现不同程度的生长抑制作用),可以很好的理解 其促生长效应:抗生素一方面作用于激发机体免疫系 统活性的免疫原(病原微生物,条件性病原微生物及 常在微生物),使之量降低,去其抑制生长作用而促进 生长;另一方面,直接作用于机体,表现出不同程度的 毒性反应,使生长表现不同程度的抑制作用(氯霉素 等个别药物表现,一般极其小);二者平衡的结果,就 是该抗生素的促生长作用. 在对其有效性获得一致肯定的同时,也就是从一 开始使用起,反对其使用的呼声就一直没有间断,而 且越来越强烈.对饲用抗生素的安全性顾虑以前主要 基于其在动物性食品的残留和抗药性的质粒传递,即 目前美国FDA所要求的”微生物安全”(microbiologi- calsty)(抗药性的质粒传递问).另外,近年来, FDA的兽药中心对于饲料药物添加剂还要求提供 “环境安全”(enviromentalsafety)(饲料药物添加剂的 生态毒理学等)方面的资料.从上述资料可以看到对 于饲料药物添加剂安全性的考虑已越来越多,从以前 的”靶动物安全”到”人类食品安全”,到”微生物安 全”和”环境安全”.相反,对其有效性的要求已退其 次. 最保守的做法出现在欧盟,其早在I974年就根 据I969年发表的Swaan,决定禁用所有对肠道 细菌和其他微生物有选择压力而产生抗药性的抗菌 对于饲用抗生素 禁用,早在1988 年,丹麦就禁用所 有农药!这在我国 不堪设想!我想大 家应该知道一些 背景资料:丹麦的 猪50%左右出口, 其交易额占全球 猪肉贸易额的 50%左右!丹麦的 畜牧业在国民经济中的比重很大.禁用饲用抗生素, 基本上是为了其出口猪肉的寻找卖点l有资料显示丹 麦,瑞典在禁用饲用抗生素后采用大剂量的氧化锌, 其对环境的污染更严重:金属,N,P排泄量增加;其饲 用抗生素停用后,治疗用的抗生素在可对比的效价基 础上更多,与此同时,生长减慢及较低的饲料转化率 方面的损失是巨大的;更有学者指出此种治疗用药与 促生长用药的选择压力是相同的!有人指出欧盟的禁 令是在全球贸易自由化的背景下为了保护本地区农 民利益而树起的非关税贸易壁垒. 相对与欧盟的态度,FDA的态度要科学得多,只 是对每一种批准的药物的使用对象,添加量,添加时 间,配伍使用等都有明确.与此同时,对于饲用抗 生素经常进行反复,回顾性评价,如对于硝基呋哺类 的禁用.F1)A在近几年特别加强了微生物安全及环 境安全方面的要求,且要求在2003年底之前完成对 饲用抗生素的重新评价.但目前,其批准使用的品种 有增无减f 我国农业部在1987年发布我国第一个饲料药物 添加剂使用品种,1994年,1997年,2001年发布第 二,三,四版.品种有增有减,其中大多数是进口品种. 最近的第四版(指农牧发[~O1]2O号《饲料药物添加 剂使用》)更是将连续添加的饲料药物添加剂与 短期添加的品种严格区分开来.在经过更广泛,深入 的安全性评价之后,我国的饲用抗生素品种会有一个 较大的变化. 有人把我国畜产品的出口受阻归结为畜产品的 第1期彭险峰.饲用抗生紊的未来 兽药残留,并认为饲料药物添加剂的残留是其主要原 因.这里面有使用违禁药物,滥用药物的原因.但是应 该看到两点:一,我国畜产品的出口受阻的原因除了 药残另一原因是传染病的控制不力,药物残留相对容 易控制些,而传染病方面的原因不可能很快解决;二. 我国人口基数大,增加多.可耕作土地少,粮食压力 大,这是一个基本国情,同时也就决定了我国的畜产 品绝大部分是以内销为主.所以应在保证安全的前提 情况下,以科学的态度与方法去分析,没有必要纯粹 的向那些禁用的国家学习,放弃效率,求得所谓的安 全而蒙受更大的经济损失. 目前开发出来的许多的所谓饲用抗生素替代品 有益生素,寡糖,有机酸,酶制剂及中草药提取物(许 多商业宣传所强调的)等,但是它们的效果较差浒多 学术研究所证实的),无法完全替代饲用抗生素.这一 点,从逻辑上讲也是个必然的结果,一方面.这些物质 试图依靠物理性的占位,排斥效应,物理性的结合, pH值的调整.混合酚类物质的表面活性等非特异性 的,物理的作用来替代饲用抗生素的特异性的生物化 学作用,结果可想而知;另一方面,目前作用于动物机 体,而非作用于微生物的一些饲用抗生素替代品的研 究还处于起步阶段,无成熟产品上市;最后,抗生素一 般是经过lO年左右时间的大规模筛选及花费2亿左 右美元研究开发(包括前期研究,开发及作为饲用抗 生素开发)出来特异性针对病原微生物的经过系统, 全面,大规模评价的安全,有效的化学物质. 对于中草药及提取物用于饲料添加剂来替代饲 用抗生素的安全性是应受质疑的,其所含的化学物质 及相互作用是什么,它在食品动物的安全性(包括长 期安全性)从来就没有全面,系统,严格地评价过,所 以不能凭想象地认为天然中草药是无(低)毒,无(低) 残留的.这些产品应与其它物质一样作为饲料添加剂 时需要经过严格,,系统的安全性评价. “天然的”在许多人看来就是”安全的”,而使用 饲用抗生素等人造化学药品的食品就等同于”污染 的”,”不安全的”.这种看法是错误的,着名毒理学 家BruceAmes(Ames试验发明人,诺贝尔生理医学奖 得主)指出:”在我们的食品中天然存在的杀虫剂的量 是人工合成杀虫剂的10000倍!更具讽刺性的是当植 物遭受害虫攻击时,由于其防御机制而产生的天然毒 素比人工施加的合成的保护性杀虫剂更具危险性!” 那么,家畜,家禽在遭受病原攻击时的情况有会是怎 样的呢?其不加以保护(受亚临床间疾病威胁)而产生 的动物性食品是否就是安全的呢?可见动物的健康 是安全性动物性食品的基本要求.上述直觉的,粗浅 地把”天然的”,”有机的”当”安全的”,把所有”人 工制造的化学物质”当”有害的”及”不安全的”显 然是错误观点.当然,这里产生一个更具挑战性,更广 泛的问题:除了对由外源性物质引入而产生的食品安 全评价之外.对于以前认为’-正常的”食品成份(内源 性物质).包括动物性食品内源性物质的安全性评价 可能需要详细,深入,科学地加以研究与揭示(目前 的转基因食物的安全性评价也在此范畴内). 更好的饲养和卫生条件会有利于降低对饲用抗 生素的需求,但还是无法完全替代.另外,从人口,粮 食,土地,经济上考虑就会行不通,实际生产中无法应 用.既然没有有效,经济的替代物及措施,那么如果这 类物质(饲用抗生素)是安全的,就可以使用.看来,评 价是否继续使用的标准是其安全性:一,靶动物安全. 这是最基础的要求,一般都可达要求;二,人类食品安 全,主要是残留问题,只要选择合适品种,进行深入的 残留毒理学评价及监控,制订严格的休药期与最大残 留限量是完全可以保证,也是容易傲到动物性食品安 全的;三,微生物安全,这一点是目前争论的焦点,学 术界希望得到抗药性质粒传递的直接证据,这样的报 道在学术期刊中也偶尔有见到.当然这是禁用某些目 前在用的饲用抗生素的依据之一,但我认为恰好是通 过这个问题的研究,加上抗生素之间交叉耐药性的资 料,就可以揭示哪些抗生素品种与人用抗生素之间无 交叉耐药性存在,完全可以在饲料中连续使用,因为 人类目前研究,分离出的抗生素品种达10000种以 上,从中筛选出10-20种与人用抗生素无交叉耐药性 的品种作为饲用抗生素(专用)是完全可能的,也是可 行的;四,环境安全,主要是其环境毒理学效应.这方 面的研究,国内才刚刚开始.通过对饲用抗生素的微 生物安全,环境毒理学研究及已有资料的整理,目前 批准使用的品种肯定会有一些变化,如有机砷制剂可 能就会被禁用. 随着对饲用抗生素的安全性,有效性进行全面, 深入的评价,各国批准使用的品种也会发生变化.被 批准品种的整体趋势是动物专用,高效,无毒,无残 留,无交叉耐药性,不污染环境,廉价. 要解决饲用抗生素的安全性,有效性问题,还必 须重视饲用抗生素实际使用的产品性状.一般均需将 饲用抗生素制成饲料药物预混剂应用.我国对于预混 剂这一特殊剂型的研究还很缺乏,很多人认识不足, 似乎把药品原料与载体(或稀释剂)混合均匀就成为 预混剂.其实,除应考察有效成分含量外还应考察其 兽药与饲料舔加剂 VETERINARYPHARMACEUTICALS&FEEDADDITIVES2002 年第7卷 稳定性,分散性(包括荷电性),溶出度,生物利用度 与生物等效性等制剂基本参数.这些参数不仅影响饲 用抗生紊的使用效果和加工(添加)性能,还严重影 响抗生素使用的安全性.最着名的一个例子,美国猪 肉的磺胺二甲嘧啶的残留超标准,研究了近四十年, FDA最后的结论是:不能使用该药物的普通粉末状 预混剂,而要使用该药物的微粒化制剂.在使用该药 的微粒化制剂后,即从20世纪80年代以后,美国猪 肉磺胺二甲残留超标极少发生.另外一个例子就是抗 球虫药氢溴酸常山酮,其抗鸡的7种主要球虫的效果 很好,但是,南方的饲料企业一般不敢使用,就是因为 即使以3ppm这样低的剂量使用,饲料加工机组在加 工鸡料后的壁挂残留,就可使其在加工鸭料时污染 它,被残留污染的鸭料就能导致鸭子中毒,但其微粒 化的制剂可以避免交叉污染而导致的残留及中毒. 普通粉末状药物添加剂一般由有效成分和载体 常规混合而成,由于常用载体颗粒不规则,粒度不均 匀,载体与有效成分结合松散,极易分离.因此,往往 使成品药物掭加剂的不同粒度组分中古药量不同,很 容易导致在混合过程中,混合不均匀,即实际上没有 起到预混的作用,另外,通过粉尘损失的药物部分也 大. 制剂的稳定性是贯穿整个产品的研究,开发,生 产,使用过程的必须注意的问题.在此过程中使用哪 种盐或碱,使用哪种晶型以及剂型的选择都会影响其 稳定性及有效性. 生物利用度也是一个重要的与饲用抗生素性能 密切相关的产品性状参数.不同产品对于生物利用度 有不同要求,在使用饲料抗生素的预防呼吸道疾病, 促生长的剂量时,这是选择使用品种主要考虑的一个 性状.也是研究,开发与生产此类预混剂时必须考虑 的一点. 生物等效性,又一被严重忽视的与饲用抗生索性 能密切相关的产品性状参数.我们应该清楚地知道: 化学等价性不等于生物等效性,即化学原料的含量相 等,并不能保证其生物学效应相等.这个问题在饲料 添加剂中更严重的存在,这也是造成市面上产品质 量,使用效果参差不齐的主要原因之一. 概述: I几十年来,抗生紊用做饲料添加剂已被公认 为增加体重收益,提高饲料转化率和降低环境污染的 有效手段. ?许多的替代品从总结的资料来看,无法完全 替代,这也是实践的,逻辑的结果. ?虽然在保证丰富安全的食品供应方面,饲养 管理可有效地降低畜牧业对抗生紊的依赖,但经济代 价太大,以至于在实际生产中无法操作. ?对于饲用抗生紊的安全性评价内容在不断 深入,扩大.要同时保证靶动物安全,人类食品安全, 微生物安全及环境安全.. V从人类研究,分离出的1004)0多种抗生紊中 根据其安全性,有效性筛选出10~20种作为动物专用 的饲用抗生紊完全是可能的,可行的. ?各国批准使用的饲用抗生紊品种会随各国 的政治,经济条件,国际贸易等以及安全性评价内容 的改变而变化. ?被批准使用品种的标准是动物专用,无交叉 耐药性,无毒,无残留,无环境污染,高效,廉价. 啊在使用品种确定以后,对饲用抗生紊预混剂 的剂型需要认真考虑,包括其稳定性,流散性,荷电 性,生物利用度及生物等效性等严重影响实际使用效 果的性状都需要认真研究. 作者篱舟:彭睦峰:1973一,男,华南农业太学兽医学院在读博士研究 生研究方向:兽医药理学与毒理学.广州天河.五山{51O642). 公生口 广乐溢多利生物科技股份有限公司已于2001年12月30日经广东省工商局核准登记.原珠海 经济特区溢多利有限公司的债权债务由广东溢多利生物科技股份有限公司承继,原珠海经济特区溢 多利有限公司签订的合同由广东溢多利生物科技股份有限公司继续履行. 从公告之日起,原珠海经济特区溢多利有限公司的印鉴停止使用,同时正式启用广东溢多利生 物科技股份有限公司印鉴. 特此公告. 广东溢多利生物科技股份有限公司 2002年】月9日